Clinical Trial Results:
A Phase III Open-Label, Multi-Centre, Randomised Study Comparing NUC-1031 plus Cisplatin to Gemcitabine plus Cisplatin in Patients with Previously Untreated Locally Advanced or Metastatic Biliary Tract Cancer
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Summary
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EudraCT number |
2019-001025-28 |
Trial protocol |
GB FR HU ES DE IT |
Global end of trial date |
05 Apr 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
19 Mar 2023
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First version publication date |
19 Mar 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
NuTide:121
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04163900 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
NuCana plc
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Sponsor organisation address |
3 Lochside Way, Edinburgh, United Kingdom, EH12 9DT
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Public contact |
NuCana Clinical Study Information, NuCana plc, +44 1313571111, info@nucana.com
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Scientific contact |
NuCana Clinical Study Information, NuCana plc, +44 1313571111, info@nucana.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
05 Apr 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
05 Apr 2022
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 Apr 2022
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare NUC-1031 + cisplatin (Arm A) to the gemcitabine + cisplatin standard of care (Arm B) and to detect a clinically meaningful improvement in Overall Survival (OS) and Objective Response Rate (ORR).
At Interim Analysis 1, the IDMC concluded that NUC-1031 + cisplatin was unlikely to achieve the first primary objective of obtaining statistical significance for OS compared to gemcitabine + cisplatin. The study was stopped for futility on 02 Mar 2022.
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Protection of trial subjects |
The Chief Investigator (CI) ensured that the study was conducted in full conformity with the principles of the 1964 Declaration of Helsinki and any subsequent revisions and in accordance with the guidelines laid down by the International Conference on Harmonisation for Good Clinical Practice (ICH GCP E6 guidelines). Precautions were taken to ensure that patient confidentiality was preserved at all times. The Informed Consent Form identified those individuals who required access to patient data and identifiable details and obtained appropriate permission from the consenting patient. The Independent Data Monitoring Committee provided overall supervision of the study and ensured that it was being conducted in accordance with the principles of GCP and the relevant regulations. It provided advice on all aspects of the study as and when necessary.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
Although not approved for the treatment of BTC, the combination of gemcitabine and cisplatin is empirically accepted on the basis of clinical studies as the preferred regimen for first-line treatment of patients with BTC. The Phase III ABC-02 study established the combination as the standard of care in this disease (Valle et al, 2016). Furthermore, the combination of gemcitabine and cisplatin is recognised by the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) as a Category 1 recommendation for the first-line treatment of patients with BTC (NCCN, 2019). There have been three randomised studies evaluating clinical activity of the combination of gemcitabine and cisplatin in the first-line setting, with dosing on Days 1 and 8, every 21 days (Valle et al, 2010; Okusaka et al, 2010; Valle et al, 2015). The reported ORR (based on unconfirmed responses) from these studies ranged from 18.5 to 26.1%. The median OS across the three studies was remarkably consistent, ranging from 11.2 to 11.9 months. | ||
Actual start date of recruitment |
23 Dec 2019
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 85
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 51
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 63
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 88
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 76
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 72
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 127
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Worldwide total number of subjects |
773
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EEA total number of subjects |
232
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
371
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From 65 to 84 years |
396
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85 years and over |
6
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 1031 patients were screened, of whom 773 patients were randomised and 761 received at least one dose of study treatment. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Patients with histologically- or cytologically-proven biliary adenocarcinoma, including cholangiocarcinoma (intra- and extra hepatic biliary ducts), gallbladder or ampullary cancer, that was not amenable to surgical resection and who had no prior systemic chemotherapy for treatment of locally advanced or metastatic disease were eligible. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
This study was not blinded. However, primary analyses of objective response data used BICR assessment of radiologic evaluation using blinded double reads with adjudication.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm A | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
NUC-1031 + cisplatin | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
fosgemcitabine palabenamide
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Investigational medicinal product code |
NUC-1031
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
NUC-1031 725 mg/m2 on Days 1 and 8 of 21-day cycles
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Investigational medicinal product name |
Cisplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Cisplatin 25 mg/m2 on Days 1 and 8 of 21-day cycles
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Arm title
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Arm B | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Gemcitabine + cisplatin | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Gemcitabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Gemcitabine 1000 mg/m2 on Days 1 and 8 of 21-day cycles
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Investigational medicinal product name |
Cisplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Cisplatin 25 mg/m2 on Days 1 and 8 of 21-day cycles
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm A
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Reporting group description |
NUC-1031 + cisplatin | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B
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Reporting group description |
Gemcitabine + cisplatin | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm A
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Reporting group description |
NUC-1031 + cisplatin | ||
Reporting group title |
Arm B
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Reporting group description |
Gemcitabine + cisplatin | ||
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End point title |
Overall Survival [1] | ||||||||||||
End point description |
The median time, in months, from the date of randomization to the date of death from any cause
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Evaluated on an ongoing basis from randomization, then every 12 weeks from the date of treatment discontinuation until the date of death from any cause, up to a maximum of 18 months after the last patient starts treatment
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The study was stopped early for futility; therefore, the analyses performed should only be viewed descriptively. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Objective Response Rate [2] | |||||||||
End point description |
Percentage of patients achieving a confirmed complete or partial response to treatment as assessed by blinded independent central review according to RECIST v1.1 criteria in patients with measurable disease at baseline. Patients were to receive a confirmatory scan 28-42 days after response is first observed.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Evaluated every 9 weeks from start of treatment or, where treatment is stopped with no evidence of progression, every 12 weeks until disease progression or death from any cause, up to a maximum of 18 months after the last patient starts treatment.
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| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The study was stopped early for futility; therefore, the analyses performed should only be viewed descriptively. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Date of consent until 30 days after the last dose of study treatment, up to end of the study (approximately 2 years, 3 months)
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Arm A
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Reporting group description |
NUC-1031 + cisplatin | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm B
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Reporting group description |
Gemcitabine + cisplatin | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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10 Oct 2019 |
• Renal function eligibility criterion updated to allow for a population PK analysis of the effect of renal impairment on the PK of NUC-1031.
• Exclusion criterion added to ensure that patients with serious immunodeficiency were not enrolled.
• Frequency of pregnancy testing increased to comply with Clinical Trials Facilitation Group guidelines.
• Wording updated to reflect that cisplatin should be administered in accordance with local practice.
• Criteria for continuation of treatment and dose adjustments revised to comply with an updated Summary of Product Characteristics for gemcitabine.
• Description of the PFS analyses updated.
• Description of futility boundary updated. |
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18 Dec 2020 |
• Inclusion criterion 8 updated to loosen the required baseline level of haemoglobin from 10 g/dL to 9 g/dL to ensure that otherwise eligible patients were not needlessly excluded.
• Exclusion criterion 3 updated to ensure that patients with risk of hypersensitivity to any of the excipients were excluded.
• Exclusion criterion 5 updated to allow inclusion of patients with surgically excised or potentially curatively treated ductal carcinoma in situ of the breast, as well as patients who have undergone prior prostatectomy. In addition, this criterion has been amended to allow patients with previous invasive cancers if treatment was completed more than 3 years prior to initiating the current study treatment, and the patient has had no evidence or recurrence since then.
• Wording updated to allow patients who initially do not meet certain inclusion/exclusion criteria to be reassessed as needed during the 21-day screening period.
• Clarification of the guidelines for patients meeting Hy’s law criteria in accordance with FDA guidance.
• Clarification to ensure that SAEs were reported from the date of consent through 30 days after the last dose of study drug.
• Update to statistical methodology for the secondary and supportive analyses for OS to introduce a censoring-not-at-random approach to assess the robustness of the inference of superiority of the study treatment.
• New section added to provide details of additional sensitivity analyses that were to be performed to assess any impact of the COVID-19 pandemic on OS.
• Wording added to inform that monitoring may be performed remotely during the COVID 19 pandemic.
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| At IA1, the futility boundary for OS was crossed and the study was closed. Analyses performed on the final database were those scheduled to occur at IA2. However, p-values or CIs are only viewed as descriptive as the study was stopped for futility. | |||
