| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic uveal melanoma |
| Melanoma uveal metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ocular melanoma with metastasis |
| Melanoma ocular con metástasis |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10081431 |
| E.1.2 | Term | Uveal melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of the combination of Cediranib and Durvalumab in patients with mUM with biopsiable disease at first line of after failure to first line systemic or liver directed therapy in terms of objective response rate. |
| Evaluar la eficacia de la combinación de cediranib y durvalumab en pacientes con MUm con enfermedad biopsiable en primera línea o después del fracaso del tratamiento sistémico o dirigido al hígado de primera línea en términos de tasa de respuesta objetiva. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Progressio Free Suvvival according to RECIST 1.1 criteria.
- Overall Survival rate and Estimated Survival rate at 1, and 2-years.
- Increase in effector CD8 T-cell response in the tumor induced by cediranib combined with durvalumab. |
- Supervivencia libre de progresión según los criterios RECIST 1.1.
- Tasa de supervivencia global y tasa de supervivencia estimada a 1 y 2 años.
- Aumento de la respuesta efectora de células T CD8 en el tumor inducida por cediranib combinado con durvalumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Traslational study |
| Estudio traslacional |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients must have histologically confirmed metastatic uveal melanoma with measurable disease not eligible for curative therapy.
2. Participants must have measurable disease, defined as at least one lesion that can be accurately measured in at least one dimension (longest diameter to be recorded for non-nodal lesions and short axis for nodal lesions) as >=20 mm with conventional techniques or as >=10 mm with spiral CT scan, MRI, or calipers by clinical exam. Patients must have at least 1 biopsiable liver metastasis.
3. Patients can have received one prior therapy for metastatic disease, excepting for treatments listed in exclusion criteria.
4. Patients must be 18 years of age or older at time of study entry.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1.
6. Capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol. Written informed consent and any locally required authorization obtained from the patient/legal representative prior to performing any protocol-related procedures, including screening evaluations not performed according to normal practice. Patient must consent for liver metastasis biopsies donation at day 0 and day +42 since treatment initiation.
7. Adequate normal organ and marrow function as defined below: Haemoglobin >=9.0 g/dL, Absolute neutrophil count (ANC) >1.5 x 10 x9/L (> 1500 per mm3), Platelet count ≥ 100 x 10 x9/L (>75,000 per mm3), Serum bilirubin <=1.5 x institutional upper limit of normal (ULN). This will not apply to patients with confirmed Gilbert’s syndrome (persistent or recurrent hyperbilirubinemia that is predominantly unconjugated in the absence of hemolysis or hepatic pathology), who will be allowed only in consultation with Coordinating Investigator, Aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT) <=2.5 x ULN in the absence of liver metastases. If liver metastases are present, both AST and ALT must be no more than 5 x ULN. Creatinine clearance >30 ml/min calculated by Cockcroft-Gault or another validated method. Urine protein:creatinine ratio (UPC) <=1 or <=2+ proteinuria on 2 consecutive dipsticks taken no less than 1 week apart. Subjects with 2+ proteinuria on dipstick must also have UPC < 0.5 on 2 consecutive samples.
8. Postmenopausal or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential as confirmed by a negative urine or serum pregnancy test within 7 days prior to inclusion. Women will be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months without an alternative medical cause. The following age-specific requirements apply: Amenorrheic for ≥1 year in the absence of chemotherapy and/or hormonal treatments; Luteinizing hormone (LH) and/or follicle stimulating hormone and/or estradiol levels in the post-menopausal range; Radiation induced oophorectomy with last menses >1 year ago; Chemotherapy induced menopause with >1 year interval since last menses; Surgical sterilization (bilateral oophorectomy or hysterectomy); Women <50 years of age would be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of exogenous hormonal treatments and if they have luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone levels in the post-menopausal range for the institution or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy or hysterectomy); Women >=50 years of age would be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of all exogenous hormonal treatments, had radiation-induced menopause with last menses >1 year ago, had chemotherapy-induced menopause with last menses >1 year ago, or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy or hysterectomy).
9. Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations including follow up.
10. Must have a life expectancy of at least 12 weeks.
11. Subjects must be able to swallow and retain oral medications and be without clinically significant gastrointestinal illnesses that would preclude absorption of cediranib.
12. Adequately controlled BP: Systolic BP <=140 mmHg and diastolic BP <=90 mmHg in the presence or absence of a stable regimen of antihypertensive therapy. |
1. Melanoma uveal metastásico confirmado histológicamente con enfermedad medible no elegible para terapia curativa.
2. Enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo se registrará para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibradores mediante examen clínico. Los pacientes deben tener al menos 1 metástasis hepática biopsiable.
3. Los pacientes pueden haber recibido una terapia previa para la enfermedad metastásica, a excepción de los tratamientos enumerados en los criterios de exclusión.
4. Los pacientes deben tener 18 años o más en el momento de su inclusión en el estudio.
5. Estado funcional de 0-1 según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).
6. Capacidad para dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección no realizadas de acuerdo con la práctica clínica normal. El paciente debe dar su consentimiento para la donación de biopsias de metástasis hepáticas el día 0 y el día +42 desde el inicio del tratamiento.
7. Función orgánica y medular normal, tal como se define a continuación: Hemoglobina >= 9,0 g/dl; Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10x9/l (>= 1500 por mm3); Recuento de plaquetas >= 100 x 10x9/l (>= 75 000 por mm3); Bilirrubina sérica <= 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) del centro. Esto no es aplicable a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que está predominantemente sin conjugar en ausencia de signos de hemólisis o patología hepática), a quienes se permitirá participar solo después de consultarlo con el investigador coordinador; Aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) <= 2,5 x ULN en ausencia de metástasis hepáticas. Si hay metástasis hepáticas, tanto AST como ALT no deben superar 5 x ULN; Aclaramiento de creatinina > 30 ml/min calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault u otro método validado; Proteína en orina: cociente de creatinina (PCO) y proteinuria <= 1 o <= 2+ en 2 tiras reactivas consecutivas tomadas con no menos de 1 semana de diferencia; Los sujetos con proteinuria 2+ en la tira reactiva también deben tener un valor de PCO < 0,5 en 2 muestras consecutivas.
8. Posmenopausia o evidencia de estado no reproductivo para mujeres en edad fértil según lo confirmado por una prueba de embarazo negativa en orina o suero en los 7 días previos a la inclusión. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han presentado amenorrea durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de la edad: Amenorrea durante >= 1 año en ausencia de quimioterapia y/o tratamientos hormonales; Hormona luteinizante (LH) y/u hormona estimuladora del folículo y/o niveles de estradiol en el intervalo posmenopáusico; Ovariectomía inducida por radiación, con la última menstruación > 1 año antes; Menopausia inducida por quimioterapia, con la última menstruación > 1 año antes; Haberse sometido a esterilización quirúrgica (ovariectomía bilateral o histerectomía); Las mujeres < 50 años se considerarían posmenopáusicas si han presentado amenorrea durante 12 meses o más tras la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos, y si los niveles de hormona luteinizante y foliculoestimulante se encuentran en el intervalo posmenopáusico del centro o si se sometieron a esterilización quirúrgica (ovariectomía bilateral o histerectomía); Las mujeres >= 50 años se considerarán posmenopáusicas si han presentado amenorrea durante 12 meses o más tras la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, si presentan una menopausia inducida por radiación o quimioterapia sin menstruación durante > 1 año, o si se sometieron a esterilización quirúrgica (ovariectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
9. Pacientes dispuestos y capaces de cumplir el protocolo durante toda la duración del estudio: el tratamiento, las visitas programadas y las exploraciones, incluido el seguimiento.
10. Los sujetos deben tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
11. Los sujetos deben poder tragar y retener medicamentos orales y no presentar enfermedades gastrointestinales clínicamente significativas que impidan la absorción de cediranib.
12. Presión arterial adecuadamente controlada: sistólica <= 140 mmHg diastólica <= 90 mmHg en presencia o ausencia de una pauta estable de tratamiento antihipertensivo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Concomitant malignancy other than non-melanoma skin cancer, or superficial bladder cancer controlled with local treatment (tx).
2. Previous anti-angiogenic agents and MEK, BRAF, ERK inhibitors.
3. Previous anti-PD1/PDL1 (including durvalumab).
4. Presence of brain or leptomeningeal involvement unless previously tx, off steroids at least 2 weeks, and considered stable. Patients with untreated central nervous system metastases and/or carcinomatous meningitis either at baseline/during screening period or prior to signing the ICF. Patients with previously treated brain metastases (BM) should show radiographic stability, with any unresolved or unstable neurologic BM-related symptoms without steroids tx, or with stable dose of <=10mg/day of prednisone (or equivalent) and anticonvulsants, for >=14 days prior to the start of study tx. The BM will not be recorded as target lesions at baseline.
5. Patients < 30kg.
6. Participation in another clinical study (CS) with an investigational product during the last 4 weeks.
7. Concurrent enrolment in another interventional CS or on follow-up for interventional.
8. Last dose of anticancer tx within <=28 days prior to the first dose of study tx.
9. Any unresolved toxicity NCI CTCAE G >=2 from previous anticancer tx except for alopecia, vitiligo, and lab values defined in the inclusion criteria.
10. Any concurrent chemotx, IMP, biologic, or hormonal cancer tx different to cediranib and/or durvalumab.
11. Radiotherapy to >30% of the bone marrow or with a wide field of radiation, within 4 weeks of the first dose of study tx.
12. Major surgery within a minimum of 2 weeks prior to inclusion; patients must have recovered from any effects of any major surgery prior to inclusion.
13. History of allogeneic organ transplantation.
14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders.
15. Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, compromise cediranib absorption, substantially increase risk of incurring AEs or compromise the ability of the patient to give written informed consent.
16. History of another primary malignancy except for malignancy treated with curative intent and with no known active disease >=5 years before the first dose of IMP and of low potential risk for recurrence; non-melanoma skin cancer, lentigo maligna or carcinoma in situ, all adequately treated and without evidence of disease.
17. Active primary immunodeficiency.
18. Active infection including tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C, or human immunodeficiency virus.
19. Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of durvalumab.
20. Receipt of live attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of IMP.
21. Pregnant or breastfeeding female, or male/female with reproductive potential not willing to use effective birth control from screening to 90 days after the last dose of the study tx.
22. History of severe allergic reaction attributed to cediranib or a similar VEGFR inhibitor or known hypersensitivity to any component of cediranib dose composition.
23. Known allergy or hypersensitivity to durvalumab or any of the durvalumab excipients.
24. History of gastrointestinal perforation.
25. History of intra-abdominal abscess within 3 months prior to inclusion.
26. Clinically significant signs and/or symptoms of bowel obstruction within 3 months prior to inclusion.
27. Resting ECG with clinically significant abnormal findings. i.e. Mean QT interval corrected for heart rate using Fridericia's formula (QTcF) >=470 ms calculated from 3 ECGs (within 15 minutes at 5 minutes apart).
28. Subjects with relevant cardiac disease.
29. Left ventricular ejection fraction < lower limit of normal per institutional guidelines, or <55%, if threshold for normal is not otherwise specified by institutional guidelines, for patients with prior or planned tx with anthracyclines, prior trastuzumab, prior central thoracic radiation therapy (RT), including exposure of heart to therapeutic doses of ionizing RT. Myocardial infarction within 6 to 12 months prior to inclusion, Prior history of other significant impaired cardiac function.
30. History of stroke or transient ischemic attack within 6 months prior to inclusion.
31. Any other disease, physical examination or laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that puts the subject at high risk for treatment-related complication
32. Prior enrollment or treatment in a previous durvalumab and/or cediranib clinical study regardless of tx arm assignment. |
1. Neoplasia maligna concomitante excepto cáncer de piel no melanomatoso o de vejiga superficial controlado con tratamiento (tx) local.
2. Tx previo con antiangiogénicos e inhibidores de MEK, BRAF o ERK.
3. Tx previo con anti-PD1/PDL1 (incluido durvalumab).
4. Afectación cerebral o leptomeníngea excepto si tratada previamente, sin esteroides >=2 semanas y estable. Pacientes con metástasis (mets) del sistema nervioso central sin tx y/o meningitis carcinomatosa identificadas por imagen basal/periodo de selección o previo a la firma del consentimiento. Pacientes con mets cerebrales tratadas, estabilidad radiográfica, no síntomas neurológicos asociados, resueltos o estables, sin esteroides o dosis estable <= 10 mg/día de prednisona o equivalente, y anticonvulsivantes, durante >=14 días previos a inicio de tx de estudio. Las mets cerebrales no se registrarán como lesiones diana basales.
5. Peso < 30 kg.
6. Participación en otro estudio clínico (EC) con un producto en investigación durante el último mes.
7. Inclusión simultánea en otro EC, excepto observacional (no intervencional) o durante el periodo de seguimiento de un EC intervencional.
8. Última dosis de tx anticancerígeno <= 28 días antes de la 1a dosis del tx del estudio.
9. Toxicidad no resuelta de grado >= 2 según los CTCAE del NCI, derivada del tx antineoplásico previo, excepto alopecia, vitiligo y analíticas definidas en criterios de inclusión.
10. Tx concomitante de quimio-, inmunoterapia, tratamiento biológico u hormonal para el cáncer, diferente al cediranib y/o durvalumab.
11. Radioterapia >30 % de médula ósea o amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la 1a dosis del tx en estudio.
12. Cirugía mayor dentro de un mínimo de 2 semanas previo a la inclusión.
13. Trasplante previo, alogénico de órganos.
14. Enfermedades autoinmune o inflamatorias confirmadas activas o previas.
15. Enfermedad concomitante no controlada: infección activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión arterial, angina de pecho inestable, arritmias, enfermedad pulmonar intersticial, gastrointestinales crónicas graves asociadas a diarrea o enfermedad psiquiátrica/situación social que limiten el cumplimiento de requisitos del estudio, la absorción de cediranib, aumente el riesgo de acontecimientos adversos, o comprometa la capacidad de otorgar el consentimiento informado por escrito.
16. Otra neoplasia maligna primaria excepto si tx con intención curativa, bajo riesgo de recidiva y sin enfermedad activa conocida >= 5 años antes de la 1a dosis del tx en estudio, excepto por cáncer de piel no melanoma, lentigo maligno o carcinoma in situ tratados adecuadamente y sin signos de enfermedad.
17. Inmunodeficiencia primaria activa.
18. Infección activa, incluidas tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana.
19. Tx inmunosupresor en los 14 días previos a la primera dosis de durvalumab.
20. Recepción de vacuna viva atenuada en los 30 días previos a la primera dosis del tx en estudio.
21. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o pacientes de ambos sexos en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde la selección hasta 90 días después de la última dosis del tx en estudio.
22. Antecedentes de reacción alérgica grave a cediranib o un inhibidor de VEGFR similar o hipersensibilidad conocida a cualquier componente.
23. Alergia o hipersensibilidad conocidas a durvalumab o cualquiera de sus excipientes.
24. Antecedentes de perforación gastrointestinal.
25. Antecedentes de absceso intraabdominal en los 3 meses previos a la inclusión.
26. Signos y/o síntomas clínicamente significativos de obstrucción intestinal en los 3 meses previos a la inclusión.
27. ECG en reposo con hallazgos anómalos clínicamente significativos: intervalo QT medio corregido >= 470 ms calculado a partir de 3 ECG (en 15 minutos con 5 minutos de diferencia).
28. Enfermedad cardíaca relevante.
29. Fracción de eyección ventricular izquierda < límite inferior de la normalidad según las pautas del centro, o < 55 % si el umbral de normalidad no especificado, en pacientes con: tx previo o planificado con antraciclinas, tx previo con trastuzumab, Radioterapia torácica central (RT) previa, incluida exposición cardíaca a dosis terapéuticas de RT ionizante, antecedentes de infarto de miocardio 6-12 meses previos, otra alteración de la función cardíaca significativa.
30. Antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio en los 6 meses previos a la inclusión.
31.- Pruebas de cualquier otra enfermedad, hallazgo de exploración física o de laboratorio que provoque una sospecha razonable de una enfermedad o afección que suponga un gran riesgo para el paciente de sufrir complicaciones relacionadas con el tratamiento.
32. Inscripción previa o tratamiento en un estudio clínico previo con durvalumab y/o cediranib, independientemente de la asignación del grupo de tratamiento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - Objective response rate associated with cediranib and durvalumab |
| - Tasa de respuesta objetiva con cediranib y durvalumab |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall study period |
| Durante todo el período de estudio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression-free survival
- Overall survival
- Estimated survival rate at 1-year
- Estimated survival rate at 2-years
- Increase in effector CD8 T-cell response in the tumor
- Safety |
- Supervivencia libre de progresión
- Supervivencia global
- Tasa estimada de supervivencia al año
- Tasa estimada de supervivencia a los dos años
- Aumento en la actividad de la respuesta tumoral basada en células T-CD8
- Seguridad |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All endpoints will be assessed considering findings reported overall study period. Survival (rate) will be also evaluated after 1 and 2 years since the first dose of the study treatment. |
| Todos los objetivos se valorarán en base a los resultados reportados durante todo el período de estudio. La tasa de supervivencia ser valorará además tras 1 y 2 años desde la primera dosis del tratamiento en estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Traslational study |
| Estudio traslacional |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit, last patient |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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