| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Very High Risk Neuroblastoma |
| Neuroblastoma de alto riesgo |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Neuroblastoma |
| Neuroblastoma |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029260 |
| E.1.2 | Term | Neuroblastoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029261 |
| E.1.2 | Term | Neuroblastoma NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
R-I:
Comparison of the EFS rate of 2 induction regimens, GPOH and RAPID COJEC, in patients with high-risk neuroblastoma.
R-HDC:
Comparison of the EFS rate of single HDC with busulphan and melphalan (Bu-Mel) versus tandem HDC with Thiotepa followed by Bu-Mel in patients with high-risk neuroblastoma.
R-RTx:
Comparison of the EFS rate of 21.6 Gy radiotherapy to the preoperative tumor bed versus 21.6 Gy radiotherapy and a sequential boost up to 36 Gy to the residual tumor in patients with macroscopic residual disease after HDC and surgery. |
R-I:
Comparación de la tasa de EFS de dos regímenes de
quimioterapia de inducción, GPOH y RAPID COJEC, en
pacientes con neuroblastoma de alto riesgo.
R-HDC:
Comparación de la tasa de EFS de la HDC simple con
Busulfan y Melfalan (Bu-Mel) versus HDC en tándem con
Tiotepa seguido de Bu-Mel, en pacientes con neuroblastoma
de alto riesgo.
R-RTx:
Comparación de la tasa de EFS de la radioterapia estándar
de 21.6 Gy versus un refuerzo hasta 36 Gy en pacientes con
enfermedad residual macroscópica después de la HDC y la
cirugía. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To describe the EFS and overall survival (OS) from date of randomization of the whole cohort,To describe the effect of RAPID COJEC and GPOH induction regimens on metastatic disease during and after the end of induction,To assess the correlation of the response of metastatic disease during and after induction with survival (EFS and OS),To describe the effect of HDC with Bu-Mel versus Thiotepa + Bu-Mel on progression-free survival (PFS) and OS,To describe and compare the toxicity associated with RAPID COJEC and GPOH induction therapy,To describe and compare the acute and long term toxicities of both HDC arms,To describe the long term toxicities of dinutuximab beta,To investigate the relationship between the quality of surgical resection of the primary tumor, local control and survival,To investigate the impact of the radiotherapy dose on local relapse rate etc. |
| 1)EFS y OS desde la fecha de aleatorización de la cohorte.2)Efecto sobre la enfermedad metastásica de los dos regímenes de quimioterapia de inducción, durante y tras finalizar de la quimioterapia de inducción.3)Correlación de la respuesta de la enfermedad metastásica, durante y después de la inducción, con la supervivencia.4)Efecto sobre PFS y OS de HDC con Bu-Mel versus Tiotepa+Bu-Mel.5) Describir y comparar toxicidad asociada a regímenes de inducción RAPID COJEC y GPOH.6)Describir y comparar toxicidades agudas y a largo plazo de los dos brazos de tratamiento de HDC.7)Toxicidades a largo plazo del Dinutuximab-b.8)Investigar relación entre calidad de cirugía de extirpación de tumor primario, control local y supervivencia.9)Investigar impacto de dosis de RT en tasa de recaída local.10)Recopilar datos de biomarcadores específicos y características biológicas y genómicas para determinar y comparar su efecto en respuesta al tratamiento, la EFS, la incidencia de recaída/progresión y la OS. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
R-I eligibility criteria:
1) Established diagnosis of neuroblastoma according to the SIOPEN-modified International Neuroblastoma Risk Group (INRG) criteria,
High-risk neuroblastoma defined as:
Stage M neuroblastoma above 365 days of age at diagnosis (no upper age limit) and Ms neuroblastoma 12-18 months old, any MYCN status*
or
L2, M or Ms neuroblastoma with MYCN amplification, any age
* In Germany, patients aged less than 18 months with stage M and without MYCN amplification will not be enrolled in HR-NBL2 trial.
2) No previous chemotherapy (except one cycle of Etoposide-Carboplatin or, in Germany and Nertherlands, one course of the current protocol for low/intermediate risk neuroblastoma)
3) Females of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 7 days prior to initiation of treatment. Sexually active patients must agree to use acceptable and appropriate contraception while on study drug and for one year after stopping the study drug. Acceptable contraception is defined in CTFG Guidelines “Recommendations related to contraception and pregnancy testing in clinical trials” (Appendix 11). Female patients who are lactating must agree to stop breast-feeding.
4) Written informed consent to enter the R-I randomization from patient or parents/legal representative, patient, and age-appropriate assent.
5) Patient affiliated to a social security regimen or beneficiary of the same according to local requrements.
6) Patients should be able and willing to comply with study visits and procedures as per protocol.
R-HDC eligibility criteria:
1) - Stage M neuroblastoma above 365 days of age at diagnosis, any MYCN status, EXCEPT patients with stage M or Ms 12-18 months old with numerical chromosomal alterations only, and in complete metastatic response at the end of induction: in this case, patients will have surgery but will not be eligible for R-HDC and will not be able to pursue the trial.
OR
- L2, M or Ms neuroblastoma with MYCN amplification
2) Age < 21 years
3) Complete response (CR) or partial response (PR) at metastatic sites:
Bone disease: MIBG uptake (or FDG-PET uptake for MIBG-nonavid tumors) completely resolved or SIOPEN score ≤ 3 and at least 50% reduction in mIBG score (or ≤ 3 bone lesions and at least 50% reduction in number of FDG-PET-avid bone lesions for MIBG-nonavid tumors).
Bone marrow disease: CR and/or minimal disease (MD) according to International Neuroblastoma Response Criteria [Park JR, JCO 2017; Burchill S, Cancer 2017].
Other metastatic sites: complete response after induction chemotherapy +/- surgery.
4) Acceptable organ function and performance status
Performance status ≥ 50%.
Hematological status: ANC>0.5x109/L, platelets > 20x 109/L
Cardiac function: Shortening fraction ≥ 28% or ejection fraction ≥ 55% by echocardiogram, no clinical congestive heart failure. Normal pulmonary artery pressure.
Normal chest X-ray and oxygen saturation.
Absence of any toxicity ≥ grade 3.
5) Sufficient collected stem cells available; minimum required: 6 x 106 CD34+ cells/kg body weight stored in 3 separate fractions.
6) Written informed consent, including agreement of patient or parents/legal guardian for minors, to enter the R-HDC randomization.
7) Patient affiliated to a social security regimen or beneficiary of the same according to local requirements.
8) Patients should be able and willing to comply with study visits and procedures as per protocol.
R-RTx if the following criteria are met:
1) No evidence of disease progression after HDC/ASCR.
2) Interval between the last ASCR and radiotherapy start between 60 and 90 days.
3) Performance status greater or equal 50%.
4) Hematological status: ANC >0.5x109/L, platelets > 20x109/L.
5) Written informed consent, including agreement of patient or parents/legal guardian for minors, to enter the R-RTx randomization.
6) Patient affiliated to a social security regimen or beneficiary of the same according to local requirements.
7) Patients should be able and willing to comply with study visits and procedures as per protocol. |
Criterios de selección R-I:
1) Diagnóstico de neuroblastoma establecido de acuerdo con
los criterios de clasificación del International Neuroblastoma
Risk Group (INRG), modificados por SIOPEN.
El neuroblastoma de alto riesgo se define como:
Neuroblastoma de estadio M, en pacientes con 365
días o más de edad al momento del diagnóstico (sin
límite superior de edad) y neuroblastoma de estadio Ms,
en pacientes de 12 a 18 meses de edad, cualquier
estado de MYCN*.
o
Neuroblastoma de estadio L2, Ms o M con amplificación
de MYCN, cualquier edad.
*En Alemania, los pacientes menores de 18 meses con
estadio M y sin amplificación de MYCN no se inscribirán en el
ensayo HR-NBL2.
2) Sin quimioterapia previa (excepto un ciclo de Etopósido-
Carboplatino o, en Alemania y Países Bajos, un curso del
protocolo actual para neuroblastoma de riesgo
bajo/intermedio).
3) Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de
embarazo, en suero u orina, negativa dentro de los 7 días
anteriores al inicio del tratamiento. Los pacientes
sexualmente activos deben aceptar usar métodos
anticonceptivos apropiados mientras toman el fármaco del
estudio y durante un año después de suspender el fármaco.
La anticoncepción aceptable se define en las Directrices
CTFG “Recomendaciones relacionadas con la
anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos
clínicos” (Apéndice 11). Las pacientes mujeres que están
amamantando deben estar de acuerdo en dejar de
amamantar.
Consentimiento informado por escrito, del paciente o de los
padres/representantes legales, para participar en la
aleatorización R-I.
5) Paciente afiliado a un régimen de seguridad social o
beneficiario del mismo según los requisitos locales.
6) Los pacientes deben estar dispuestos y deben poder cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según
el protocolo.
Criterios de selección R-HDC:
1) Neuroblastoma de estadio M, en pacientes con 365
días o más de edad al momento del diagnóstico, cualquier
estado de MYCN,
EXCEPTO pacientes con estadio M o Ms de 12 a 18
meses de edad con alteraciones cromosómicas
numéricas solamente, y respuesta metastásica
incompleta al final de la inducción: en este caso, los
pacientes se someterán a cirugía pero no serán
elegibles para la aleatorización R-HDC y no podrán
continuar en el ensayo.
o
Neuroblastoma de estadio L2, Ms o M con amplificación de
MYCN.
2) Menores de 21 años
3) Respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) de las
metástasis.
Enfermedad ósea: captación de mIBG (o captación
de FDG-PET para tumores no ávidos de mIBG)
completamente resuelta o puntuación SIOPEN ≤ 3
y al menos 50% de reducción en la puntuación de
mIBG (o ≤ 3 lesiones óseas y al menos 50% de
reducción en el número de lesiones óseas ávidas
de FDG-PET para tumores no ávidos de mIBG).
Enfermedad de la médula ósea: CR y/o enfermedad mínima (MD) según los Criterios
Internacionales de Respuesta al Neuroblastoma
(INCR).
Otras metástasis: respuesta completa después de la quimioterapia de inducción +/- cirugía.
4) Función orgánica aceptable y estado funcional
Estado de funcionalidad del 50% o más.
Estado hematológico: ANC > 0.5x109/L, plaquetas > 20x109/L.
Función cardíaca: fracción de acortamiento ≥ 28 % o fracción de eyección ≥ 55% por ecocardiograma, sin insuficiencia cardíaca congestiva clínica. Presión arterial pulmonar normal.
Radiografía de tórax y saturación de oxígeno normales
Ausencia de cualquier toxicidad ≥ grado 3.
5) Disponibilidad de suficientes células madre recolectadas; mínimo requerido: 6x106 células CD34+/kg de peso corporal, almacenadas en tres fracciones separadas.
6) Consentimiento informado por escrito del paciente o de los padres/representantes legales, para participar en la aleatorización R-HDC.
7) Paciente afiliado a un régimen de seguridad social o beneficiario del mismo según los requisitos locales.
8) Los pacientes deben estar dispuestos y deben poder
cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según el protocolo.
- En caso de no presentar enfermedad macroscópica
local, todos los pacientes recibirán radioterapia de 21.6 Gy en la localización del tumor primario.
- En caso de presentar enfermedad residual macroscópica local, los pacientes serán elegibles para R-RTx si se cumplen los siguientes criterios:
1) No evidencia de progresión de la enfermedad después de la HDC/ASCR.
2) Intervalo de tiempo de 60 a 90 días entre el último ASCR y el inicio de la radioterapia.
3) Estado funcional de 50% o más.
4) Estado hematológico: ANC > 0.5x109/L, plaquetas > 20x109/L.
5) Consentimiento informado por escrito del paciente o de los padres/representantes legales, para participar en la aleatorización R-RTx.
6) Paciente afiliado a un régimen de seguridad social o beneficiario del mismo según los requisitos locales.
7) Los pacientes deben estar dispuestos y deben poder cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según el protocolo. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Non-inclusion criteria specific to the R-I randomization (RAPID COJEC/GPOH) :
1) Urinary outflow obstruction
2) severe arrhythmia, heart failure, previous cardiac infarct, acute inflammatory heart disease
3) severe peripheral neuropathy
4) demyelinating form of Charcot-Marie-Tooth syndrome
5) hearing impairment
6) Concurrent prophylactic use of phenytoin
7) cardiorespiratory disease that contraindicates hyperhydration
Non-inclusion criteria common to all randomizations (R-I, R-HDC and R-RTx) :
1) Any negative answer concerning the inclusion criteria of R-I or R-HDC or R-RTx will render the patient ineligible for the corresponding therapy phase randomization. However, these patients may remain on study and be considered to receive standard treatment of the respective therapy phase, and may be potentially eligible for subsequent randomizations.
2) Liver function: Alanine aminotransferase (ALT) > 3.0 x ULN and blood bilirubin > 1.5 x ULN (toxicity ≥ grade 2). In case of toxicity ≥ grade 2, call national principal investigator study coordinator to discuss the feasibility.
3) Renal function: Creatinine clearance and/or GFR < 60 ml/min/1.73m² (toxicity ≥ grade 2). If GFR < 60ml/min/1.73m², call national principal investigator to discuss.the feasibility.
4) Dyspnea at rest and/or pulse oximetry <95% in air.
5) Any uncontrolled intercurrent illness or infection that in the investigator opinion would impair study participation.
6) Patient under guardianship or deprived of his liberty by a judicial or administrative decision or incapable of giving his consent.
7) Participating in another clinical study with an IMP while on study treatment.
8) Concomittant use with yellow fever vaccine and with live virus or bacterial vaccines.
9) Patient allergic to peanut or soya.
10) Chronic inflammatory bowel disease and/or bowel obstruction.
11) Pregnant or breastfeeding women.
12) Known hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients of study drugs known
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13) Concomitant use with St John’s Wort (Hypericum Perforatum). |
Criterios de exclusión específicos para la aleatorización R-I
(RAPID COJEC/GPOH):
1) Obstrucción urinaria.
2) Arritmia severa, insuficiencia cardíaca, infarto cardíaco
previo, enfermedad inflamatoria aguda cardíaca.
3) Neuropatía periférica severa.
4) Forma desmielinizante del síndrome de Charcot-
Marie-Tooth.
5) Discapacidad auditiva.
6) Uso profiláctico frecuente de fenitoína.
7) Enfermedad cardiorrespiratoria que contraindique la
hiperhidratación.
Criterios de exclusión comunes para todas las
aleatorizaciones (R-I, R-HDC, R-RTx):
1) Cualquier respuesta negativa con respecto a los
criterios de inclusión de R-I, R-HDC o R-RTx hará que
el paciente no sea elegible para la aleatorización de la
fase correspondiente. Sin embargo, estos pacientes
pueden permanecer en el estudio y recibir el tratamiento
estándar de la fase respectiva, y pueden ser
potencialmente elegibles para aleatorizaciones
posteriores.
2) Función hepática: Alanina aminotransferasa (ALT) >
3.0xULN y bilirrubina en sangre > 1.5xULN (toxicidad ≥
grado 2). En caso de toxicidad ≥ grado 2, llame al
investigador coordinador nacional del estudio para
analizar la viabilidad.
3) Función renal: aclaramiento de creatinina y/o GFR <
60 ml/min/1.73 m² (toxicidad ≥ grado 2). Si la GFR < 60
ml/min/1.73 m², llamar al investigador principal nacional
para analizar la viabilidad.
4) Disnea en reposo y/o oximetría de pulso <95% en
aire.
5) Cualquier enfermedad intercurrente no controlada o
infección que, en opinión del investigador, podría afectar
la participación en el estudio.
6) Paciente bajo tutela o privado de su libertad por
decisión judicial o administrativa o incapaz de dar su
consentimiento.
7) Participar en otro estudio clínico con un IMP durante
el tratamiento del estudio.
8) Uso concomitante con la vacuna contra la fiebre
amarilla y con vacunas vivas de virus o bacterias.
9) Paciente alérgico al cacahuete o la soja.
10) Enfermedad inflamatoria intestinal crónica y/u
obstrucción intestinal.
11) Mujeres embarazadas o lactantes.
12) Hipersensibilidad conocida al principio activo o a
alguno de los excipientes de los fármacos del estudio.
13) Uso concomitante con Hierba de San Juan
(Hypericum perforatum). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
R-I: 3-year EFS from date of R-I randomization
R-HDC: 3-year EFS from date of R-HDC randomization
R-RTx: 3-year EFS from date of RTx randomization |
R-I: EFS de 3 años a partir de la fecha de
aleatorización.
R-HDC: EFS de 3 años a partir de la fecha de
aleatorización.
R-RTx: EFS de 3 años a partir de la fecha de
aleatorización. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
For the whole population of high-risk neuroblastoma:
3- and 5-year EFS, PFS and OS calculated from date of randomization
For each treatment phase:
5-year EFS, 3- and 5-year PFS and OS calculated from date of randomization
Cumulative incidence of relapse/progression
Cumulative incidence of treatment related mortality and of disease related mortality
Overall response as per the new INRG response criteria [Park JR, JCO 2017] (including primary tumor after induction), skeletal response on MIBG, bone marrow response, local control
Therapy-related toxicity |
Para toda la población de neuroblastoma de alto riesgo:
La EFS, PFS y OS a 3 y 5 años, calculadas a
partir de la fecha de aleatorización.
Para cada fase de tratamiento:
La EFS a 5 años y la PFS y OS a 3 y 5 años,
calculados a partir de la fecha de aleatorización.
Incidencia acumulada de recaída/progresión.
Incidencia acumulada de mortalidad relacionada
con el tratamiento y de mortalidad relacionada
con la enfermedad.
Respuesta general según los nuevos criterios de respuesta de INRG [Park JR, JCO 2017] (incluido
el tumor primario después de la inducción),
respuesta ósea en mIBG, respuesta de la médula
ósea y control local.
Toxicidad relacionada con la terapia. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 28 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Hong Kong |
| Israel |
| New Zealand |
| Austria |
| Finland |
| France |
| Lithuania |
| Poland |
| Sweden |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| Czechia |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Belgium |
| Croatia |
| Denmark |
| Hungary |
| Norway |
| Portugal |
| Slovakia |
| Slovenia |
| United Kingdom |
| Serbia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 12 |
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