| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Very High Risk Neuroblastoma |
| Νευροβλάστωμα πολύ υψηλού κινδύνου |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Neuroblastoma |
| Νευροβλάστωμα |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029260 |
| E.1.2 | Term | Neuroblastoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029261 |
| E.1.2 | Term | Neuroblastoma NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
R-I:
Comparison of the 3 year EFS rate of 2 induction regimens, GPOH and
RAPID COJEC, in patients with high-risk neuroblastoma.
R-HDC:
Comparison of the 3 year EFS rate of single HDC with busulphan and
melphalan (Bu-Mel) versus tandem HDC with Thiotepa followed by Bu-
Mel in patients with high-risk neuroblastoma and a sufficient response to
induction chemotherapy
R-RTx:
Comparison of the 3 years EFS rate of 21.6 Gy radiotherapy to the
preoperative tumor bed versus 21.6 Gy radiotherapy and a sequential
boost up to 36 Gy to the residual tumor in patients with macroscopic
residual disease after HDC and surgery. |
R-I:
Σύγκριση του ποσοστού 3-ετούς EFS των 2 σχημάτων εφόδου, GPOH και RAPID COJEC, σε ασθενείς με νευροβλάστωμα υψηλού κινδύνου
R-HDC:
Σύγκριση του ποσοστού 3-ετούς EFS της μονοθεραπείας HDC με βουσουλφάνη και μελφαλάνη (Bu-Mel) έναντι της διαδοχικής HDC με Θειοτέπα ακολουθούμενη από Bu-Mel σε ασθενείς με νευροβλάστωμα υψηλού κινδύνου και επαρκή απόκριση στη χημειοθεραπεία εφόδου.
R-RTx:
Σύγκριση του ποσοστού 3-ετούς EFS από την ημερομηνία τυχαιοποίησης της ακτινοθεραπείας δόσης 21,6 Gy στο προ-εγχειρητικό ιστό του όγκου έναντι της ακτινοθεραπείας έντασης 21,6 Gy και μια διαδοχική ενίσχυση έως και 36 Gy στον υπολειπόμενο όγκο σε ασθενείς με μακροσκοπική υπολειπόμενη νόσο μετά από HDC και χειρουργική επέμβαση
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1)To describe the EFS,PFS&overall survival(OS)from diagnosis 2)To describe the effect ofRAPID COJEC&GPOH induction regimens on metastatic disease during&after the end of induction,3)To assess the correlation of the response of metastatic disease during&after induction with survival (EFS&OS),4)To describe the effect of HDC withBu-Melversus Thiotepa+Bu-Mel on PFS&OS,5) To describe and compare the toxicity associated with RAPID COJEC&GPOH induction therapy,6)To describe&compare the acute&long term toxicities of both HDC arms,7)To describe the long term toxicities of dinutuximab beta,8)To investigate the relationship between the quality of surgical resection of the primary tumour,local control and survival,9)To investigate the impact of the radiotherapy dose on local relapse rate,10)To collect data on selected circulating biomarkers,biological and genomic features to determine&compare the effect of these on response to treatment, EFS&OS.
Έως 15) |
1)Η περιγραφή της EFS,PFS&της συνολικής επιβίωσης(OS)από τη διάγνωση 2)Η περιγραφή της επίδρασης των θεραπειών εφόδου RAPID COJEC&GPOH στην μεταστατική νόσο κατά τη διάρκεια&μετά το τέλος της θεραπείας εφόδου,3)Η εκτίμηση του συσχετισμού της ανταπόκρισης της μεταστατικής νόσου κατά τη διάρκεια&μετά τη θεραπεία εφόδου με την επιβίωση(EFS&OS),
4)Η περιγραφή της επίδρασης της HDC με Bu-Mel έναντι Θειοτέπας+Bu-Mel στη PFS και στην OS,
5)Η περιγραφή και η σύγκριση της τοξικότητας που σχετίζεται με την θεραπεία εφόδου RAPID COJEC&GPOH,
6)Η περιγραφή και η σύγκριση της οξείας& απώτερης τοξικότητας&και των 2σκελών HDC,
7)Η περιγραφή των απώτερων τοξικοτήτων της δινουτουξιμάμπης βήτα,
8)Η διερεύνηση της σχέσης μεταξύ της ποιότητας της χειρουργικής εξαίρεσης του πρωτοπαθούς όγκου,του τοπικού ελέγχου της νόσου&της επιβίωσης,
9)Η διερεύνηση της επίδρασης της δόσης ακτινοθεραπείας στη συχνότητα τοπικής υποτροπής,
Έως 15)
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Established diagnosis of neuroblastoma according to the SIOPENmodified
International Neuroblastoma Risk Group (INRG) criteria,
High-risk neuroblastoma defined as:
-Stage M neuroblastoma above 365 days of age at diagnosis (no upper
age limit) and Ms neuroblastoma 12-18 months old, any MYCN status*
or -L2, M or Ms neuroblastoma any age with MYCN amplification, or focal
high level MYC or MYCL amplification**.
* In Germany, patients aged less than 18 months with stage M and
without MYCN amplification will not be enrolled in HR-NBL2 trial.
2) No previous chemotherapy or up to 21 days after one cycle of
chemotherapy for patients with localized neuroblastoma with MYCN
amplification or patients with metastatic neuroblastoma treated in
emergency).
3) Females of childbearing potential must have a negative serum or
urine pregnancy test within 7 days prior to initiation of treatment.
Sexually active patients must agree to use acceptable and appropriate
contraception while on HRNBL2 study drug and for one year after
stopping the study. Acceptable contraception is defined in CTFG
Guidelines "Recommendations related to contraception and pregnancy
testing in clinical trials" (Appendix 12). Female patients who are
lactating must agree to stop breast-feeding.
4) Written informed consent to enter the R-I randomization from patient
or parents/legal representative, patient, and age-appropriate assent.
5) Patient affiliated to a social security regimen or beneficiary of the
same according to local requrements.
6) Patients should be able and willing to comply with study visits and
procedures as per protocol.
R-HDC eligibility criteria:
1) Stage M neuroblastoma above 365 days of age at diagnosis, any MYCN
status, EXCEPT patients with stage M or Ms 12-18 months old with
numerical chromosomal alterations only, and in complete metastatic
response at the end of induction: in this case, patients will have surgery
but will not be eligible for R-HDC and will not be able to pursue the trial.
OR
- L2, M or Ms neuroblastoma any age with MYCN amplification or focal
high level MYC or MYCL amplification**
** see section 8 (Biology) for details
2) Age < 21 years
3) Complete response (CR) or partial response (PR) at metastatic sites:
Bone disease: MIBG uptake (or FDG-PET uptake for MIBG-nonavid
tumors) completely resolved or SIOPEN score ≤ 3 and at least 50%
reduction in mIBG score (or ≤ 3 bone lesions and at least 50% reduction
in number of FDG-PET-avid bone lesions for MIBG-nonavid tumors).
Bone marrow disease: CR and/or minimal disease (MD) according to
International Neuroblastoma Response Criteria [61;15]
Other metastatic sites: complete response after induction
chemotherapy +/- surgery.
4) Acceptable organ function and performance status
Performance status ≥ 50%.
Hematological status: ANC>0.5x109/L, platelets > 20x 109/L
Cardiac function (< grade 2)
Normal chest X-ray and oxygen saturation.
Absence of any toxicity ≥ grade 3.
5) Sufficient collected stem cells available; minimum required: 6 x 106
CD34+ cells/kg body weight stored in 3 separate fractions.
6) Written informed consent, including agreement of patient or
parents/legal guardian for minors, to enter the R-HDC randomization.
7) Patient affiliated to a social security regimen or beneficiary of the
same according to local requirements.
8) Patients should be able and willing to comply with study visits and
procedures as per protocol.
R-RTx if the following criteria are met:
1) No evidence of disease progression after HDC/ASCR.
2) Interval between the last ASCR and radiotherapy start between 60
and 90 days.
3) Performance status greater or equal 50%.
4) Hematological status: ANC >0.5x109/L, platelets > 20x109/L.
5) Written informed consent, including agreement of patient or
parents/legal guardian for minors, to enter the R-RTx randomization.
6) Patient affiliated to a social security regimen or beneficiary of the
same according to local requirements.
7) Patients should be able and willing to comply with study visits and
procedures as per protocol. |
R-I κριτήρια επιλεξιμότητας:
1) Επιβεβαιωμένη διάγνωση νευροβλαστώματος σύμφωνα με τα κριτήρια της Διεθνούς Ομάδας Κινδύνου Νευροβλαστώματος (INRG) τροποποιημένη από τη SIOPEN. Το νευροβλάστωμα υψηλού κινδύνου οριζόμενο ως εξής:
• Σταδίου M νευροβλάστωμα ηλικίας άνω των 365 ημερών κατά τη διάγνωση (χωρίς ανώτερο όριο ηλικίας) και Ms νευροβλάστωμα ηλικίας 12-18 μηνών, με οποιαδήποτε κατάσταση του MYCN*
ή
• Νευροβλάστωμα L2, M ή Ms με ενίσχυση του MYCN, οποιασδήποτε ηλικίας ή εστιακό υψηλού επιπέδου ενίσχυση MYC ή MYCL**.
•
* Στη Γερμανία, ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 μηνών με στάδιο M και χωρίς ενίσχυση του MYCN δεν θα ενταχθούν στη δοκιμή HR-NBL2.
.** δείτε την ενότητα 8 (Βιολογία) για λεπτομέρειες
2) Χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία ή έως και 21 ημέρες μετά από έναν κύκλο χημειοθεραπείας για ασθενείς με τοπικό νευροβλάστωμα με ενίσχυση MYCN ή ασθενείς με μεταστατικό νευροβλάστωμα που υποβάλλονται σε επείγουσα θεραπεία
3) Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να φέρουν αρνητικό τεστ εγκυμοσύνης στον ορό ή στα ούρα εντός 7 ημερών πριν από την έναρξη της θεραπείας. Οι σεξουαλικά ενεργοί ασθενείς πρέπει να συμφωνήσουν να χρησιμοποιούν αποδεκτή και κατάλληλη αντισύλληψη κατά τη διάρκεια χορήγησης του φαρμάκου της HRNBL2 μελέτης και για ένα έτος μετά τη διακοπή της. Η αποδεκτή αντισύλληψη ορίζεται στις Οδηγίες CTFG «Συστάσεις σχετικά με την αντισύλληψη και τον έλεγχο της εγκυμοσύνης σε κλινικές δοκιμές» (Παράρτημα 11). Οι γυναίκες που θηλάζουν πρέπει να συμφωνήσουν να σταματήσουν το θηλασμό.
4) Έγγραφη συναίνεση μετά από ενημέρωση για την ένταξη στο τυχαιοποιημένο σκέλος R-I από τον ασθενή ή τους γονείς/νόμιμο εκπρόσωπο, και την κατάλληλη ηλικιακή συναίνεση του ασθενούς.
5) Σύνδεση με πρόγραμμα κοινωνικής ασφάλισης ή δικαιούχο αυτού σύμφωνα με τις τοπικές απαιτήσεις.
6) Ασθενείς ικανοί και πρόθυμοι να συμμορφωθούν με τις επισκέψεις της μελέτης και τις διαδικασίες σύμφωνα με το πρωτόκολλο.
R-HDC κριτήρια επιλεξιμότητας:
1) – Σταδίου M νευροβλάστωμα άνω των 365 ημερών κατά τη διάγνωση, οποιαδήποτε κατάσταση του MYCN, ΕΞΑΙΡΟΥΝΤΑΙ οι ασθενείς με στάδιο Μ ή Μs 12-18 μηνών με αποκλειστικά αριθμητικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες και με πλήρη μεταστατική ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας εφόδου. Σε αυτήν την περίπτωση, οι ασθενείς θα υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση αλλά δεν θα θεωρούνται επιλέξιμοι για R-HDC και δεν θα είναι σε θέση να συνεχίσουν στη μελέτη
Ή
- L2, M ή Ms νευροβλάστωμα οποιασδήποτε ηλικίας με ενίσχυση του MYCN MYCN ή εστιακό υψηλού επιπέδου ενίσχυση MYC ή MYCL**
.** δείτε την ενότητα 8 (Βιολογία) για λεπτομέρειες
2) Ηλικία <21 ετών
3) Πλήρης ανταπόκριση (CR) ή μερική ανταπόκριση (PR) των μεταστατικών εστιών:
• Οστική νόσος: η πρόσληψη mIBG (ή η πρόσληψη της FDG-PET για mIBG-μη ενεργούς όγκους) να έχει υποχωρήσει πλήρως ή το mIBG score να είναι ≤ 3 και να παρατηρείται τουλάχιστον 50% μείωση στο MIBG score (ή να υπάρχουν ≤ 3 οστικές βλάβες και τουλάχιστον 50% μείωση στον αριθμό των FDG- PET-ενεργών οστικών βλαβών για MIBG-μη ενεργείς όγκους).
• Nόσος μυελού των οστών: CR και/ή υπολειμματική νόσος (MD) σύμφωνα με τα Διεθνή Κριτήρια Ανταπόκρισης Νευροβλαστώματος[61;15]
• Άλλες μεταστατικές περιοχές: πλήρης ανταπόκριση μετά από χημειοθεραπεία εφόδου +/- χειρουργική επέμβαση.
4) Αποδεκτή οργανική λειτουργία και κατάσταση λειτουργικότητας
• Κατάσταση λειτουργικότητας ≥ 50%.
• Αιματολογική κατάσταση:
ANC>0.5x109/L, αιμοπετάλια > 20x 109/L
• Καρδιακή λειτουργία: <Βαθμού 2
• Φυσιολογική ακτινογραφία θώρακος και κορεσμός οξυγόνου.
• Απουσία τοξικότητας ≥ βαθμού 3.
5) Επαρκή συλλεγμένα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα. Ελάχιστο απαιτούμενο: 6x106 CD34+ κύτταρα/kg σωματικού βάρους αποθηκευμένο σε τρία ξεχωριστά κλάσματα.
6) Έγγραφη συναίνεση μετά από ενημέρωση, συμπεριλαμβανομένης της συμφωνίας του ασθενούς ή των γονέων/νόμιμου κηδεμόνα για ανηλίκους, για την ένταξη στην τυχαιοποίηση R-HDC.
7) Σύνδεση με πρόγραμμα κοινωνικής ασφάλισης ή δικαιούχο του ιδίου σύμφωνα με τις τοπικές απαιτήσεις.
8) Ασθενείς ικανοί και πρόθυμοι να συμμορφωθούν με τις επισκέψεις της μελέτης και τις διαδικασίες σύμφωνα με το πρωτόκολλο.
R-RTx κριτήρια επιλεξιμότητας:
Αξιολόγηση της τοπικής νόσου θα πραγματοποιηθεί μετά από HDC/ΑSCR και χειρουργική επέμβαση:
-Σε περίπτωση μη τοπικής μακροσκοπικής νόσου, όλοι οι ασθενείς θα λάβουν ακτινοθεραπεία έντασης 21,6-Gy στο προεγχειρητικό ιστό που είχε εντοπιστεί ο όγκος
-Σε περίπτωση τοπικής μακροσκοπικής υπολειμματικής νόσου, οι ασθενείς θα θεωρούνται επιλέξιμοι για R-RTx εάν πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια:
1)Απουσία ενδείξεων εξέλιξης της νόσου μετά απόHDC/ASCR.
2)Διάστημα μεταξύ της τελευταίας ASCR&της έναρξης της ακτινοθεραπείας μεταξύ 60 και 90 ημερών.
3)Κατάσταση λειτουργικότητας μεγαλύτερη ή ίση με 50%.
4)Αιματολογική κατάσταση:ANC>0.5x109/L,αιμοπετάλια>20x109/L.
5)Έγγραφη συναίνεση μετά από ενημέρωση, συμπερ. της συμφωνίας του ασθενούς ή των γονέων/νόμιμου κηδεμόνα για ανηλίκους,για ένταξη στην τυχαιοποίηση R-RTx.
Έως 7)
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Non-inclusion criteria specific to the R-I randomisation (RAPID COJEC/GPOH):
1) Urinary tract obstruction ≥ grade 3
2) Heart failure or myocarditis ≥ grade 2, any arrhythmia or myocardial infection
3) Peripheral motor or sensory neuropathy ≥ grade 3
4) Demyelinating form of Charcot-Marie-Tooth syndrome
5) Hearing impairment ≥ grade 2
6) Concurrent prophylactic use of phenytoin
7) Cardiorespiratory disease that contraindicates hyperhydration
Non-inclusion criteria common to all randomisations (R-I, R-HDC and R-RTx):
1) Any negative answer concerning the inclusion criteria of R-I or R-HDC or R-RTx will render the patient ineligible for the corresponding therapy phase. However, these patients may be kept on study and be considered to receive standard treatment of the respective therapy phase, and may be potentially eligible for subsequent randomisations.
2) Liver function: Alanine aminotransferase (ALT) > 3.0 x ULN and blood bilirubin > 1.5 x ULN (toxicity ≥ grade 2). In case of toxicity ≥ grade 2, call national principal investigator study coordinator to discuss the feasibility.
3) Renal function: Creatinine clearance and/or GFR < 60 ml/min/1.73m² (toxicity ≥ grade 2). If GFR < 60ml/min/1.73m², call national principal investigator to discuss about the treatment.
4) Dyspnea at rest and/or pulse oximetry <95% in air.
5) Any uncontrolled intercurrent illness or infection that in the investigator opinion would impair study participation.
6) Patient under guardianship or deprived of his liberty by a judicial or administrative decision or incapable of giving his consent.
7) Participating in another clinical study with an IMP while on study treatment.
8) Concomitant use with yellow fever vaccine and with live virus or bacterial vaccines.
9) Patient allergic to peanut or soya.
10) Chronic inflammatory bowel disease and/or bowel obstruction.
11) Pregnant or breastfeeding women.
12) Known hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients of study drugs
13) Concomitant use with St John’s Wort (Hypericum Perforatum).
Non-inclusion criteria to R-HDC:
Patients with insufficient metastatic response at the end of induction SIOPEN score > 3 or less than 50% reduction in mIBG score or > 3 bone lesions or less 50% reduction in number of FDG-PET-avid bone lesions for mIBG-non avid tumours, will not be elegible for R-HDC |
Κριτήρια μη-επιλογής ειδικά για την τυχαιοποίηση R-I (RAPID COJEC/GPOH):
1) Απόφραξη του ουροποιητικού συστήματος ≥ βαθμού 3
2) Καρδιακή ανεπάρκεια ή μυοκαρδίτιδα ≥ βαθμού 2, οποιαδήποτε αρρυθμία ή λοίμωξη του μυοκαρδίου
3) Περιφερική κινητική ή αισθητική νευροπάθεια ≥ βαθμού 3
4) Απομυελινωτική μορφή του συνδρόμου Charcot-Marie-Tooth
5) Βλάβη ακοής ≥ βαθμού 2
6) Ταυτόχρονη προφυλακτική χρήση της φαινυτοΐνης
7) Καρδιοαναπνευστική νόσος που αντενδείκνυται η υπερενυδάτωση
Κριτήρια μη-επιλογής κοινά για όλες τις τυχαιοποιήσεις (R-I, R-HDC και R-RTx):
1) Οποιαδήποτε αρνητική απάντηση σχετικά με τα κριτήρια εισαγωγής των R-I ή R-HDC ή R-RTx θα καταστήσει τον ασθενή μη επιλέξιμο για την αντίστοιχη τυχαιοποίηση θεραπείας. Ωστόσο, αυτοί οι ασθενείς μπορούν να παραμείνουν στη μελέτη και να θεωρηθούν ότι λαμβάνουν την καθιερωμένη θεραπεία της αντίστοιχης φάσης θεραπείας και ενδεχομένως να καταστούν επιλέξιμοι για επακόλουθες τυχαιοποιήσεις.
2) Ηπατική λειτουργία: Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) > 3.0 x ULN και χολερυθρίνη αίματος > 1.5 x ULN (τοξικότητα ≥ βαθμού 2). Σε περίπτωση τοξικότητας ≥ βαθμού 2, καλέστε τον εθνικό συντονιστή και κύριο ερευνητή της μελέτης για να συζητήσετε σχετικά με τη θεραπεία.
3) Νεφρική λειτουργία: κάθαρση κρεατινίνης και/ή GFR < 60 ml/min/1.73m² (τοξικότητα ≥ βαθμού 2). Εάν GFR < 60 ml/min/1.73m², καλέστε τον εθνικό κύριο ερευνητή για να συζητήσετε τη σκοπιμότητα.
4) Δύσπνοια σε ηρεμία ή/και παλμική οξυμετρία < 95% στον αέρα.
5) Οποιαδήποτε ανεξέλεγκτη συννοσηρότητα ή λοίμωξη που κατά τη γνώμη του ερευνητή θα επηρεάσει τη συμμετοχή στη μελέτη.
6) Ασθενής υπό κηδεμονία ή στερούμενος της ελευθερίας του με δικαστική ή διοικητική απόφαση ή ανίκανος να δώσει τη συναίνεσή του.
7) Συμμετοχή σε άλλη κλινική μελέτη με IMP ενώ βρίσκεται σε θεραπεία μελέτης.
8) Ταυτόχρονη χρήση με το εμβόλιο κατά του κίτρινου πυρετού και εμβόλια ζωντανών ιών ή βακτηρίων.
9) Ασθενής αλλεργικός στο φιστίκι ή στη σόγια.
10) Χρόνια φλεγμονώδης νόσος του εντέρου και/ή απόφραξη του εντέρου.
11) Έγκυες ή θηλάζουσες γυναίκες.
12) Γνωστή υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε έκδοχα των φαρμάκων υπό μελέτη.
13) Ταυτόχρονη χρήση του St John’s Wort (Hypericum Perforatum, βαλσαμόλαδο, υπερικό ή βαλσαμόχορτο, σπαθόχορτο).
Κριτήρια μη- ένταξης σε R-HDC:
Ασθενείς με ανεπαρκή μεταστατική ανταπόκριση στο τέλος της χημειοθεραπείας εφόδου σύμφωνα με τη βαθμολογία SIOPEN > 3 ή λιγότερο από 50% μείωση στη βαθμολογία mIBG ή > 3 οστικές βλάβες ή μικρότερη 50% μείωση στον αριθμό των FDG- PET-ενεργών οστικών βλαβών για mIBG-μη ενεργείς όγκους, δεν θα είναι επιλέξιμοι για R-HDC.Κριτήρια απόσυρσης
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
R-I: Efficacy assessment of induction treatments will rely on the EFS comparison using a Cox proportional hazard model adjusted on stratification factors. The 3-year EFS from R-I randomisation will be described using the Kaplan Meier method. If no statistically significant survival benefit is observed in one of the two arms, recommendations for future practice will be based on toxicity outcomes.
R-HDC: Efficacy assessment of consolidation regimens will rely on EFS comparison between the single HDC (Bu-Mel) and the tandem HDC (Thiotepa followed Bu-Mel) arms in the efficacy population using a Cox’s proportional hazard models adjusted on stratification factors. The 3-year EFS from R-HDC randomisation will be described using the Kaplan Meier method.
R-RTx: Efficacy assessment of 21.6 Gy radiotherapy versus 21.6 Gy radiotherapy + 14.4 Gy boost will rely on the EFS comparison using a Cox proportional hazard model adjusted on stratification factors. The 3-year EFS from R-RTx randomisation will be described using the Kaplan-Meier method.
|
R-I: Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των θεραπειών εφόδου θα βασιστεί στη σύγκριση των EFS χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox προσαρμοσμένο στους παράγοντες στρωματοποίησης. Η 3-ετής EFS από την τυχαιοποίηση R-I θα περιγραφεί χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan Meier. Εάν δεν παρατηρηθεί στατιστικά σημαντικό όφελος επιβίωσης σε ένα από τα δύο σκέλη, οι συστάσεις για μελλοντική πρακτική θα βασιστούν στα αποτελέσματα τοξικότητας.
R-HDC: Η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας των θεραπειών εδραίωσης θα βασιστεί στη σύγκριση των EFS μεταξύ των σκελών της μονοθεραπείας HDC (Bu-Mel) και της διαδοχικής HDC (Θειοτέπας ακολουθούμενης από Bu-Mel) στον πληθυσμό αποτελεσματικότητας χρησιμοποιώντας μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox προσαρμοσμένο στους παράγοντες στρωματοποίησης. Η 3-ετής EFS από την τυχαιοποίηση R-HDC θα περιγραφεί χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan Meier.
R-RTx: Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της ακτινοθεραπείας 21,6 Gy έναντι της ακτινοθεραπείας 21,6 Gy + με επιπλέον ενίσχυση 14,4 Gy θα βασιστεί στη σύγκριση της EFS χρησιμοποιώντας μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox προσαρμοσμένο στους παράγοντες στρωματοποίησης. Η 3-ετής EFS από την τυχαιοποίηση R-I θα περιγραφεί χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan Meier.
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
For all included patients, the time-to-event endpoints (EFS and OS) will be described using the Kaplan Meier method. The median OS rates will be reported with 95% confidence interval and median follow-up will be calculated using the inverse Kaplan-Meier method.
In the efficacy population, OS will be compared between each arm using log rank test.
The EFS of patients with complete surgical resection will be described using the Kaplan Meier method. The median EFS rate will be reported with a 95% confidence interval. A proportional hazard model will be used to assess the effect of complete surgical resection on EFS adjusted on age, MYCN status, stage and received treatment.
The dose of radiotherapy will be correlated to the rate of local relapse using a proportional hazard model adjusted on age, MYCN status, stage and received treatments.
Laboratory data (LDH, ferritin), mIBG score, ALK status, CGH results and minimal residual disease data will be described and correlated to clinical features, response to treatment and survival. For quantitative variables, the mean and standard errors will be reported if normality assumption is satisfied else the median, the range and the quartiles will be reported. For qualitative variables, the frequency, the percentage and the 95% confidence intervals will be reported. |
Για όλους τους ασθενείς που θα ενταχθούν στη μελέτη, τα καταληκτικά σημεία μέχρι τη στιγμή εμφάνισης συμβάματος, (EFS και OS) θα περιγραφούν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan Meier. Η διάμεση OS θα περιγραφεί με διάστημα εμπιστοσύνης 95% και η διάμεση παρακολούθηση θα υπολογιστεί χρησιμοποιώντας την αντίστροφη μέθοδο Kaplan-Meier.
Στον πληθυσμό αποτελεσματικότητας, η OS θα συγκριθεί μεταξύ κάθε σκέλους χρησιμοποιώντας τη log rank δοκιμή.
Η EFS των ασθενών με πλήρη χειρουργική εξαίρεση θα περιγραφεί χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan Meier. Η διάμεση EFS θα περιγραφεί με διάστημα εμπιστοσύνης 95%. Ένα μοντέλο αναλογικού κινδύνου θα χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση της επίδρασης της πλήρους χειρουργικής εξαίρεσης στην EFS προσαρμοσμένο στην ηλικία, την κατάσταση του MYCN, το στάδιο και τη χορηγηθείσα θεραπεία.
Η δόση της ακτινοθεραπείας θα συσχετιστεί με τον ρυθμό της τοπικής υποτροπής χρησιμοποιώντας το μοντέλο αναλογικού κινδύνου προσαρμοσμένο στην ηλικία, την κατάσταση του MYCN, το στάδιο και τη χορηγηθείσα θεραπεία.
Τα εργαστηριακά δεδομένα (LDH, φερριτίνη), η βαθμολόγηση (score) mIBG, η κατάσταση ALK, τα CGH αποτελέσματα και τα δεδομένα της ελάχιστης υπολειμματικής νόσου θα περιγραφούν και θα συσχετιστούν με τα κλινικά χαρακτηριστικά, με την ανταπόκριση στη θεραπεία και την επιβίωση. Για τις ποσοτικές μεταβλητές, ο μέσος όρος και τα τυπικά σφάλματα θα καταγραφούν εφόσον επιτευχθεί η υπόθεση κανονικότητας, διαφορετικά θα καταγραφεί ο διάμεσος, το εύρος και τα τεταρτημόρια. Για τις ποιοτικές μεταβλητές, θα καταγραφεί η συχνότητα, το ποσοστό και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95%.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| New Zealand |
| Switzerland |
| Hong Kong |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Croatia |
| Czechia |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Serbia |
| Slovakia |
| Slovenia |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 12 |
Print
