| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| High-Risk Neuroblastoma |
| Neuroblastoma ad alto rischio |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| High-Risk Neuroblastoma |
| Neuroblastoma ad alto rischio |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029260 |
| E.1.2 | Term | Neuroblastoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029261 |
| E.1.2 | Term | Neuroblastoma NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
R-I:
Comparison of the EFS rate of 2 induction regimens, GPOH and RAPID COJEC, in patients with high-risk neuroblastoma.
R-HDC:
Comparison of the EFS rate of single HDC with busulphan and melphalan (Bu-Mel) versus tandem HDC with Thiotepa followed by Bu-Mel in patients with high-risk neuroblastoma.
R-RTx:
Comparison of the EFS rate of 21.6 Gy radiotherapy to the preoperative tumor bed versus 21.6 Gy radiotherapy and a sequential boost up to 36 Gy to the residual tumor in patients with macroscopic residual disease after HDC and surgery. |
R-1:
Confronto dell’EFS di 2 regimi di induzione, GPOH e RAPID COJEC, in pazienti con neuroblastoma ad alto rischio.
R-HDC:
Confronto dell’EFS di HDC singola con busulphan e melphalan (Bu-Mel) rispetto a HDC tandem con Thiotepa seguito da Bu-Mel in pazienti con neuroblastoma ad alto rischio.
R-RTX:
Confronto dell’ EFS di 21,6 Gy di radioterapia su massa tumorale pre-chirurgia rispetto a 21,6 Gy di radioterapia con un aumento fino a 36 Gy sul tumore in pazienti con malattia residua macroscopica dopo HDC e chirurgia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Describe the EFS and OS from date of randomization of the whole cohort
Describe the effect of RAPID COJEC and GPOH induction regimens on metastatic disease during and after the end of induction
Assess the correlation of the response of metastatic disease during and after induction with survival (EFS and OS)
Describe the effect of HDC with Bu-Mel versus Thiotepa+Bu-Mel on PFS and OS
Describe and compare the toxicity associated with RAPID COJEC and GPOH induction therapy
Describe and compare the acute and long term toxicities of both HDC arms
Describe the long term toxicities of dinutuximab bet
Investigate the relationship between the quality of surgical resection of the primary tumor, local control and survival
Investigate the impact of the radiotherapy dose on local relapse rate
Collect data on selected circulating biomarkers, biological and genomic features to determine and compare the effect of these on response to treatment, EFS, incidence of relapse/progression and OS |
Descrivere EFS e OS dalla prima data di randomizzazione intera coorte
Descrivere l'effetto regimi di induzione di RAPID COJEC e GPOH su malattia metastatica durante e dopo fine dell'induzione
Valutare correlazione della risposta della malattia metastatica durante e dopo induzione con la sopravvivenza (EFS e OS)
Descrivere effetto di HDC con Bu-Mel contro Thiotepa+Bu-Mel su PFS e OS
Descrivere e confrontare tossicità associata al terapia induzione RAPID COJEC e GPOH
Descrivere e confrontare tossicità acute e a lungo termine di entrambi bracci HDC
Descrivere le tossicità a lungo termine di dinutuximab beta
Studiare relazione qualità della resezione chirurgica tumore primario, controllo locale e sopravvivenza
Studiare impatto della dose di radioterapia su frequenza ricaduta locale
Raccolta dati su biomarcatori circolanti selezionati, caratteristiche biologiche e genomiche per determinare e confrontare loro effetto su risposta al trattamento, EFS, incidenza di recidiva/progressione e OS |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
R-I eligibility criteria:
- Established diagnosis of neuroblastoma according to the SIOPENmodified International Neuroblastoma Risk Group (INRG) criteria, High-risk neuroblastoma defined as:
Stage M neuroblastoma above 365 days of age at diagnosis (no upper age limit) and Ms neuroblastoma 12-18 months old, any MYCN status*
or
L2, M or Ms neuroblastoma with MYCN amplification, any age
- No previous chemotherapy (except one cycle of Etoposide-Carboplatin)
- Females of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 7 days prior to initiation of treatment.
Sexually active patients must agree to use acceptable and appropriate contraception while on study drug and for one year after stopping the study drug. Acceptable contraception is defined in CTFG Guidelines "Recommendations related to contraception and pregnancy testing in clinical trials" (Appendix 11). Female patients who are lactating must agree to stop breast-feeding.
- Written informed consent to enter the R-I randomization from patient or parents/legal representative, patient, and age-appropriate assent.
- Patient affiliated to a social security regimen or beneficiary of the same according to local requrements.
- Patients should be able and willing to comply with study visits and procedures as per protocol.
R-HDC eligibility criteria:
1) - Stage M neuroblastoma above 365 days of age at diagnosis, any MYCN status, EXCEPT patients with stage M or Ms 12-18 months old with numerical chromosomal alterations only, and in complete metastatic response at the end of induction: in this case, patients will have surgery but will not be eligible for R-HDC and will not be able to pursue the trial.
OR
- L2, M or Ms neuroblastoma with MYCN amplification
2) Age < 21 years
3) Complete response (CR) or partial response (PR) at metastatic sites:
-Bone disease: MIBG uptake (or FDG-PET uptake for MIBG-nonavid tumors) completely resolved or SIOPEN score = 3 and at least 50% reduction in mIBG score (or = 3 bone lesions and at least 50% reduction in number of FDG-PET-avid bone lesions for MIBG-nonavid tumors).
-Bone marrow disease: CR and/or minimal disease (MD) according to International Neuroblastoma Response Criteria [Park JR, JCO 2017; Burchill S, Cancer 2017].
Other metastatic sites: complete response after induction chemotherapy +/- surgery.
4) Acceptable organ function and performance status
Performance status = 50%.
Hematological status: ANC>0.5x109/L, platelets > 20x 109/L
Cardiac function: Shortening fraction = 28% or ejection fraction = 55% by echocardiogram, no clinical congestive heart failure. Normal pulmonary artery pressure.
Normal chest X-ray and oxygen saturation.
Absence of any toxicity = grade 3.
5) Sufficient collected stem cells available; minimum required: 6 x 106 CD34+ cells/kg body weight stored in 3 separate fractions.
6) Written informed consent, including agreement of patient or parents/legal guardian for minors, to enter the R-HDC randomization.
7) Patient affiliated to a social security regimen or beneficiary of the same according to local requirements.
8) Patients should be able and willing to comply with study visits and procedures as per protocol.
R-RTx if the following criteria are met:
1) No evidence of disease progression after HDC/ASCR.
2) Interval between the last ASCR and radiotherapy start between 60 and 90 days.
3) Performance status greater or equal 50%.
4) Hematological status: ANC >0.5x109/L, platelets > 20x109/L.
5) Written informed consent, including agreement of patient or parents/legal guardian for minors, to enter the R-RTx randomization.
6) Patient affiliated to a social security regimen or beneficiary of the same according to local requirements.
7) Patients should be able and willing to comply with study visits and procedures as per protocol. |
Criteri di ammissibilità R-I:
1) Diagnosi di neuroblastoma secondo i criteri dell'International Neuroblastoma Risk Group modificato da SIOPEN, Neuroblastoma ad alto rischio definito come:
• Neuroblastoma in stadio M superiore a 365 giorni di età alla diagnosi (senza limite di età superiore) e neuroblastoma Stadio Ms 12-18 mesi, qualsiasi stato di MYCN *
• Neuroblastoma L2, M o Ms con amplificazione di MYCN, a qualsiasi età
2) Nessuna precedente chemioterapia tranne un ciclo di Etoposide-Carboplatino
3) I pazienti sessualmente attivi che facciano uso di contraccettivi. Le pazienti in allattamento devono concordare di interrompere l'allattamento.
4) Consenso informato scritto
5) Paziente affiliato a un regime di sicurezza sociale o beneficiario dello stesso in base alle richieste locali.
6) I pazienti devono essere in grado e disposti a rispettare le visite e le procedure di studio secondo il protocollo.
Criteri di ammissibilità R-HDC:
1)- Neuroblastoma in stadio M superiore a 365 giorni di età alla diagnosi, qualsiasi stato di MYCN, TRANNE pazienti con stadio M o Ms di età compresa tra 12 e 18 mesi con solo alterazioni cromosomiche numeriche e in risposta completa metastatica alla fine dell'induzione: in questo caso, i pazienti saranno sottoposti a un intervento chirurgico ma non potranno beneficiare di R-HDC e non saranno in grado di proseguire la sperimentazione.
- Neuroblastoma L2, M o Ms con amplificazione MYCN
2) Età <21 anni
3) Risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) nei siti metastatici:
• Malattia ossea: assorbimento di MIBG (o assorbimento di FDG-PET per tumori MIBG-non avidi) completamente risolto o punteggio SIOPEN = 3 e almeno il 50% di riduzione del punteggio di MIBG (o = 3 lesioni ossee e almeno il 50% di riduzione del numero di FDG -Pet lesioni ossee avide per tumori MIBG-non avidi).
• Malattia del midollo osseo: CR e / o malattia minima (MD) secondo i criteri internazionali di risposta al neuroblastoma [Park JR, JCO 2017; Burchill S, Cancer 2017].
• Altri siti metastatici: risposta completa dopo chemioterapia di induzione +/- chirurgia.
4) Funzione accettabile dell'organo e stato delle prestazioni
• Stato delle prestazioni = 50%.
• Stato ematologico: ANC> 0,5x109 / L, piastrine> 20x 109 / L
• Funzione cardiaca: riduzione della frazione = 28% o frazione di eiezione = 55% mediante ecocardiogramma, nessuna insufficienza cardiaca congestizia clinica. Normale pressione arteriosa polmonare.
• Normale radiografia del torace e saturazione di ossigeno.
• Assenza di tossicità = grado 3.
5) sufficienti cellule staminali raccolte disponibili; minimo richiesto: 6 x 106 CD34 + cellule / kg di peso corporeo memorizzati in 3 frazioni separate.
6) Consenso informato scritto, compreso l'accordo del paziente o dei genitori / tutore legale per i minori, per accedere alla randomizzazione R-HDC.
7) Paziente affiliato a un regime di sicurezza sociale o beneficiario dello stesso in base alle esigenze locali.
8) I pazienti devono essere in grado e disposti a rispettare le visite e le procedure di studio secondo il protocollo.
R-RTx se sono soddisfatti i seguenti criteri:
1) Nessuna evidenza di progressione della malattia dopo HDC / ASCR.
2) Intervallo tra l'ultimo ASCR e l’avvio della radioterapia tra i 60 e 90 giorni.
3) Stato delle prestazioni maggiore o uguale al 50%.
4) Stato ematologico: ANC> 0,5x109 / L, piastrine> 20x109 / L.
5) Consenso informato scritto, compreso l'accordo del paziente o dei genitori / tutore legale per i minori, per accedere alla randomizzazione R-RTx.
6) Paziente affiliato a un regime di sicurezza sociale o beneficiario dello stesso in base alle esigenze locali.
7) I pazienti devono essere in grado e disposti a rispettare le visite e le procedure di studio secondo il protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Non-inclusion criteria specific to the R-I randomization (RAPID COJEC/GPOH) :
1) Urinary outflow obstruction
2) severe arrhythmia, heart failure, previous cardiac infarct, acute inflammatory heart disease
3) severe peripheral neuropathy
4) demyelinating form of Charcot-Marie-Tooth syndrome
5) hearing impairment
6) Concurrent prophylactic use of phenytoin
7) cardiorespiratory disease that contraindicates hyperhydration
Non-inclusion criteria common to all randomizations (R-I, R-HDC and R-RTx):
1) Any negative answer concerning the inclusion criteria of R-I or R-HDC or R-RTx will render the patient ineligible for the corresponding therapy phase randomization. However, these patients may remain on study and be considered to receive standard treatment of the respective therapy phase, and may be potentially eligible for subsequent randomizations.
2) Liver function: Alanine aminotransferase (ALT) > 3.0 x ULN and blood bilirubin > 1.5 x ULN (toxicity = grade 2). In case of toxicity = grade 2, call national principal investigator study coordinator to discuss the feasibility.
3) Renal function: Creatinine clearance and/or GFR < 60 ml/min/1.73m² (toxicity = grade 2). If GFR < 60ml/min/1.73m², call national principal investigator to discuss.the feasibility.
4) Dyspnea at rest and/or pulse oximetry <95% in air.
5) Any uncontrolled intercurrent illness or infection that in the investigator opinion would impair study participation.
6) Patient under guardianship or deprived of his liberty by a judicial or administrative decision or incapable of giving his consent.
7) Participating in another clinical study with an IMP while on study treatment.
8) Concomittant use with yellow fever vaccine and with live virus or bacterial vaccines.
9) Patient allergic to peanut or soya.
10) Chronic inflammatory bowel disease and/or bowel obstruction.
11) Pregnant or breastfeeding women.
12) Known hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients of study drugs known
13) Concomitant use with St John’s Wort (Hypericum Perforatum). |
1) Qualsiasi risposta negativa relativa ai criteri di inclusione di R-I o R-HDC o R-RTx
renderà il paziente non idoneo per la corrispondente randomizzazione della
fase terapeutica. Tuttavia, questi pazienti possono continuare a essere nello studio
ed essere considerati in trattamento standard della rispettiva fase terapeutica e
possono essere potenzialmente idonei per successive randomizzazioni.
2) Funzione epatica: alanina aminotransferasi (ALT)> 3,0 x ULN e bilirubina
ematica> 1,5 x ULN (tossicità = grado 2). In caso di tossicità = grado 2, chiamare
il coordinatore dello studio del ricercatore principale nazionale per discutere
della fattibilità.
3) Funzione renale: clearance della creatinina e / o GFR <60 ml / min / 1.73m²
(tossicità = grado 2). Se GFR <60 ml / min / 1,73 m², chiamare il ricercatore
principale nazionale per discutere della fattibilità.
4) Dispnea a riposo e / o pulsossimetria <95% in aria.
5) Qualsiasi malattia o infezione intercorrente incontrollata che, secondo
l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la partecipazione allo
studio.
6) Paziente sotto tutela o privato della libertà da una decisione giudiziaria o
amministrativa o incapace di dare il proprio consenso.
7) Partecipare a un altro studio clinico con un IMP durante il trattamento in
studio.
8) Uso concomitante con vaccino contro la febbre gialla e con virus vivi o vaccini
batterici.
9) Paziente allergico alle arachidi o alla soia.
10) Malattia infiammatoria cronica intestinale e / o ostruzione intestinale.
11) Donne in gravidanza o in allattamento.
12) Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti dei
farmaci in studio noti
13) Uso concomitante con l'erba di San Giovanni (Hypericum perforato). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
R-I: 3-year EFS from date of R-I randomization
R-HDC: 3-year EFS from date of R-HDC randomization
R-RTx: 3-year EFS from date of RTx randomization |
R-I: EFS a 3 anni dalla data di randomizzazione R-I
R-HDC: EFS a 3 anni dalla data di randomizzazione R-HDC
R-RTx: EFS a 3 anni dalla data di randomizzazione RTx |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
For the whole population of high-risk neuroblastoma:
- 3- and 5-year EFS, PFS and OS calculated from date of randomization
For each treatment phase:
- 5-year EFS, 3- and 5-year PFS and OS calculated from date of
randomization
- Cumulative incidence of relapse/progression
- Cumulative incidence of treatment related mortality and of disease
related mortality
- Overall response as per the new INRG response criteria [Park JR, JCO
2017] (including primary tumor after induction), skeletal response on
MIBG, bone marrow response, local control
- Therapy-related toxicity |
Per l'intera popolazione di neuroblastoma ad alto rischio:
• EFS, PFS e OS a 3 e 5 anni calcolati dalla data di randomizzazione
Per ogni fase del trattamento:
• EFS a 5 anni, PFS e OS a 3 e 5 anni calcolati dalla data di randomizzazione
• Incidenza cumulativa di ricaduta / progressione
• Incidenza cumulativa della mortalità correlata al trattamento e della mortalità correlata alla malattia
• Risposta globale secondo i nuovi criteri di risposta INRG [Park JR, JCO 2017] (incluso tumore primario dopo induzione), risposta scheletrica su MIBG, risposta midollare, controllo locale
• Tossicità correlata alla terapia |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 27 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Hong Kong |
| Israel |
| New Zealand |
| Serbia |
| Uruguay |
| Austria |
| Belgium |
| Croatia |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Slovakia |
| Slovenia |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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