| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Peripheral T-cell Lymphoma |
| Linfoma a cellule T periferiche |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Peripheral T-cell lymphoma (PTCL) is a rare, aggressive type of non-Hodgkin lymphoma. PTCL generally affects people aged 60 years and older and is diagnosed slightly more often in men than in women. |
| Il linfoma a cellule T periferiche (PTCL) è un linfoma raro, aggressivo e di tipo non-Hodgkin. PTCL colpisce in genere 60enni o più grandi ed è diagnosticato poco più frequentemente tra gli uomini. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10042971 |
| E.1.2 | Term | T-cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Dose Optimization Phase
• To determine the optimal duvelisib dose for utilization in the ExpansionPhase by evaluating the ORR supported by safety, additional efficacy, and pharmacokinetics (PK) parameters as well as any other available data in the population of patients receiving the optimal dose of duvelisib for at least one cycle in patients with relapsed or refractory PTCL
Expansion Phase
• To determine the efficacy of the optimal dose of duvelisib in patients with relapsed or refractory PTCL |
Fase di ottimizzazione della dose
• Stabilire la dose ottimale di duvelisib per l’utilizzo nella fase di espansione mediante la valutazione del tasso di risposta complessiva (ORR) di duvelisib supportata da parametri relativi a sicurezza, efficacia aggiuntiva e farmacocinetica (PK), nonché da eventuali altri dati disponibili afferenti alla popolazione di pazienti trattati con la dose ottimale di duvelisib per almeno un ciclo in presenza di PTCL recidivante o refrattario
Fase di espansione
• Determinare l’efficacia di duvelisib a una dose ottimale nei pazienti con PTCL recidivante o refrattario |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Dose Optimization Phase
• To evaluate additional efficacy parameters for duvelisib in the population of patients receiving duvelisib for at least one cycle in patients with relapsed or refractory PTCL
• To characterize the tolerability and safety of duvelisib in patients with relapsed or refractory PTCL
• To evaluate the PK of duvelisib and if applicable, its metabolite(s)
Expansion Phase
• To evaluate additional efficacy parameters for duvelisib
• To characterize the tolerability and safety of duvelisib in patients with relapsed or refractory PTCL
• To evaluate the PK of duvelisib and if applicable, its metabolite(s) |
Fase di ottimizzazione della dose
• Valutare i parametri di efficacia aggiuntiva per duvelisib nella popolazione di pazienti trattati con duvelisib per almeno un ciclo in presenza di PTCL recidivante o refrattario
• Caratterizzare la tollerabilità e la sicurezza di duvelisib nei pazienti con PTCL recidivante o refrattario
• Valutare la farmacocinetica (PK) di duvelisib e, se applicabile, del suo metabolita o dei suoi metaboliti
Fase di espansione
• Valutare i parametri di efficacia aggiuntiva per duvelisib
• Caratterizzare la tollerabilità e la sicurezza di duvelisib nei pazienti con PTCL recidivante o refrattario
• Valutare la PK di duvelisib e, se applicabile, del suo metabolita o dei suoi metaboliti |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. >= 18 years of age
2. Pathologically-confirmed PTCL, as defined by the World Health Organization. Slides must be submitted for central pathology review. Results of central pathology review are not required prior to initiation of treatment.
3. Received at least 2 cycles of a standard prior regimen for newly diagnosed advanced PTCL and one of the following:
(a) failed to achieve at least a partial response after 2 or more cycles of standard therapy;
(b) failed to achieve a complete response after completion of standard therapy; and/or
(c) persistent or progressive disease after an initial response
4. For patients with CD30+ anaplastic large cell lymphoma (ALCL), failed or are ineligible or intolerant to brentuximab vedotin
5. Measurable disease as defined by Lugano for PTCL, i.e., at least 1 measurable disease lesion > 1.5 cm in at least one dimension by conventional techniques (18FDG-PET-CT, CT with contrast, MRI)
6. Must have the following laboratory parameters:
• Hemoglobin >= 8.0 g/dL with or without transfusion support
• Platelet count >= 25 × 109/L
• Serum creatinine < = 2.0 × the upper limit of normal (ULN)
• Total bilirubin <= 1.5 × ULN (in patients with Gilbert's Syndrome a bilirubin > 1.5 × ULN may be allowed)
• Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) <= 3.0 × ULN
• Expansion Phase Only: CD4 lymphocyte count >= 50/mm3; (0.05 x 109/L)
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status <= 2
8. Recovery to <= Grade 1 or baseline for any toxicities due to prior treatments, with the exception of peripheral neuropathy (recovery to <= Grade 2) or alopecia
9. Washout of at least 14 days or 5 half-lives, whichever is longer, from PTCL-directed therapy. If previously treated with lenalidomide, must have completed treatment 4 weeks prior to C1D1
10. For women of childbearing potential (WCBP): negative serum ß-human chorionic gonadotropin (ß-hCG) pregnancy test within 1 week before first treatment (WCBP defined as a sexually mature woman who has not undergone surgical sterilization or who has not been naturally post-menopausal for at least 12 consecutive months for women > 55 years of age)
11. Male and female patients of reproductive potential (i.e., not surgically sterile or female patients who are not postmenopausal) must be willing to use a highly effective method of contraception for the duration of study treatment and for at least 3 months after the last dose of duvelisib
12. Signed and dated institutional review board (IRB)/independent ethics committee (IEC)/central ethics committee (CEC)-approved informed consent form before any Screening procedures are performed |
1. Età maggiore uguale 18 anni
2. PTCL confermato in termini patologici, come definito dall’Organizzazione Mondiale della Sanità. I vetrini devono essere trasmessi per la revisione patologica centrale. I risultati della revisione patologica centrale non sono richiesti prima dell’inizio del trattamento.
3. Trattamento con almeno 2 cicli di un regime standard per il PTCL avanzato di nuova diagnosi in associazione a uno dei seguenti eventi:
(a) mancato conseguimento di almeno una risposta parziale dopo 2 o più cicli di terapia standard;
(b) mancato conseguimento di una risposta completa dopo il completamento della terapia standard; e/o
(c) malattia persistente o progressiva dopo una risposta iniziale
4. Pazienti con CD30+ linfoma anaplastico a grandi cellule ( ALCL) per i quali la terapia con brentuximab vedotin si è rivelata inefficace o che sono intolleranti o non idonei a tale terapia
5. Malattia misurabile secondo i criteri di Lugano (Cheson et al, 2014) per il PTCL, ovvero con almeno 1 lesione della malattia misurabile >1,5 cm in almeno una dimensione secondo le tecniche convenzionali (18FDG-PET-TC, TC con mezzo di contrasto, RM)
6. Presenza dei seguenti parametri di laboratorio:
• Emoglobina maggiore uguale 8,0 g/dl con o senza supporto trasfusionale
• Conta piastrinica maggiore uguale 25 × 109/l
• Creatinina sierica minore = 2,0 x il limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale minore =1,5 × l’ULN (nei pazienti con sindrome di Gilbert, è ammissibile un livello di bilirubina >1,5 × l’ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) minore = 3,0 x l’ULN
• Esclusivamente per la fase di espansione: conta dei linfociti CD4 > = 50/mm3 (0.05 x 109/L)
7. Stato delle prestazioni secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) minore =2
8. Recupero a un grado minore =1 o al grado basale da eventuali tossicità dovute a trattamenti precedenti, ad eccezione della neuropatia periferica (recupero a un grado minore =2) o dell’alopecia
9. Washout di almeno 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale periodo è più lungo, dalla terapia mirata al PTCL. In caso di precedente trattamento con lenalidomide, il trattamento deve essere stato completato 4 settimane prima del C1G1
10. Per le donne in età fertile: test di gravidanza sulla ß-gonadotropina corionica umana (ß-hCG) sierica negativo entro 1 settimana prima del primo trattamento (per “donna in età fertile” si intende una donna sessualmente matura che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica o che non è naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi per le donne con più di 55 anni di età)
11. Pazienti di sesso maschile e femminile potenzialmente fertili (es pazienti non chirurgicamente sterili o donne che non sono in postmenopausa) devono essere disposti ad usare un metodo contraccettivo altamente efficace per la durata del trattamento in studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di duvelisib.
12. Fornitura di un modulo di consenso informato approvato dall’Institutional Review Board (IRB)/Comitato etico indipendente (CEI)/Comitato etico centrale (CEC) firmato e datato prima dell’esecuzione di qualsiasi procedura di screening |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Primary leukemic PTCL subtypes (i.e., T-cell prolymphocytic leukemia,T-cell large granular lymphocytic leukemia, Adult T-cell leukemia/lymphoma, Aggressive NK-cell leukemia or transformed mycosis fungoides)
2. Received prior allogeneic transplant
3. Received prior treatment with a PI3K inhibitor
4. Major surgery within 4 weeks prior to Screening
5. Known central nervous system involvement by PTCL
6. Infection with hepatitis B, hepatitis C, human immunodeficiency virus (HIV), or Human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1). (Patients with a positive hepatitis B surface antigen [HBsAg] or hepatitis C antibody [HCVAb] will be excluded. Patients with a positive hepatitis B core antibody [HBcAb] must have negative hepatitis B virus [HBV] deoxyribonucleic acid (DNA) to be eligible, must receive prophylaxis with entecavir [or equivalent] concomitant with duvelisib treatment, and must be periodically monitored for HBV reactivation by institutional guidelines. Investigators who strongly believe that that a positive HBcAb is false due to passive immunization from previous immunoglobulin infusion therapy should discuss the potential to defer HBV prophylaxis with the Medical Monitor.)
7. Active cytomegalovirus (CMV) infection (patients with detectable viralload)
8. History of tuberculosis treatment within 2 years prior to C1D1
9. History of chronic liver disease, veno-occlusive disease, or alcohol abuse
10. Ongoing treatment with chronic immunosuppressants (e.g., cyclosporine) or systemic steroids > 20 mg of prednisone (or equivalent)once daily (QD)
11. Ongoing treatment for systemic bacterial, fungal, or viral infection at Screening. NOTE: Patients on antimicrobial, antifungal, or antiviral prophylaxis are not specifically excluded if all other inclusion/exclusion criteria are met
12. Administration of a live vaccine within 6 weeks of C1D1
13. Concurrent administration of medications or foods that are strong inhibitors or inducers of cytochrome P450 3A (CYP3A)
14. Unable to receive prophylactic treatment for pneumocystis at Screening
15. Baseline left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50% (or below institution's normal limit)
16. Baseline QT interval corrected with Fridericia's method (QTcF) > 480msNOTE: criterion does not apply to patients with a right or left bundle branch block
17. Prior surgery or condition with gastrointestinal dysfunction that may significantly affect drug absorption (e.g., gastric bypass surgery, gastrectomy, clinically significant medical condition of malabsorption, inflammatory bowel disease, chronic conditions which manifest with diarrhea, refractory nausea, vomiting)
18. If female, pregnant or breastfeeding
19. Concurrent active malignancy other than nonmelanoma skin cancer, carcinoma in situ of the cervix. NOTE: Patients with previous malignancies are eligible if disease-free for> 2 years.
20. History of stroke, unstable angina, myocardial infarction, or ventricular arrhythmia requiring medication or a pacemaker within the last 6 months prior to Screening
21. Unstable or severe uncontrolled medical condition (e.g., unstable cardiac function, unstable pulmonary condition, uncontrolled diabetes) or any important medical illness or abnormal laboratory finding that would, in the Investigator's judgment, increase the risk to the patient associated with his or her participation in the study.
22. Known hypersensitivity to duvelisib and/or its excipients |
1. Sottotipi di PTCL leucemici primari (ovvero, leucemia prolinfocitica a cellule T, leucemia linfocitica granulare severa a cellule T, leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto e leucemia a cellule NK aggressiva) o micosi fungoidi trasformate
2. Precedente trapianto allogenico
3. Precedente trattamento con un inibitore della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K)
4. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dello screening
5. PTCL con coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale
6. Infezione da epatite B, epatite C, virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o virus umano linfotropo delle cellule T tipo 1 (saranno esclusi i pazienti che presentano un risultato positivo al test per l’antigene di superficie dell’epatite B [HBsAg] o gli anticorpi contro l’epatite C [HCVAb]. I pazienti con positività agli anticorpi core contro l’epatite B [HBcAb] devono presentare un risultato negativo per l’acido desossiribonucleico [DNA] del virus dell’epatite B [HBV] per essere ritenuti idonei, devono ricevere una profilassi con entecavir [o equivalente] concomitante con il trattamento a base di duvelisib e devono essere periodicamente monitorati per rilevare un’eventuale riattivazione dell’HBV secondo le linee guida istituzionali. Gli sperimentatori che ritengono fermamente che un risultato HBcAb-positivo sia falso a causa dell’immunizzazione passiva associata a una precedente terapia con infusioni di immunoglobulina devono discutere la possibilità di posticipare la profilassi per l’HBV con il responsabile del monitoraggio medico).
7. Infezione attiva da citomegalovirus (CMV) (pazienti con carica virale rilevabile)
8. Anamnesi di trattamento per la tubercolosi entro 2 anni prima del C1G1
9. Anamnesi di malattia epatica cronica, malattia veno-occlusiva o abuso di alcool
10. Trattamento in corso con immunosoppressori cronici (per es. ciclosporina) o steroidi sistemici >20 mg di prednisone (o equivalente) una volta al giorno (QD)
11. Trattamento in corso per infezione sistemica batterica, micotica o virale allo screening. NOTA: i pazienti che ricevono una profilassi antimicrobica, antimicotica o antivirale non sono specificamente esclusi se rispettano tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione
12. Somministrazione di un vaccino vivo entro 6 settimane dal C1G1
13. Somministrazione concomitante di farmaci o alimenti che sortiscono una potente azione inibitoria o induttiva sul citocromo P450 3A (CYP3A)
14. Incapacità di ricevere un trattamento profilattico per pneumocisti allo screening
15. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale <50% (o inferiore al limite normale dell’istituto)
16. Intervallo QT corretto secondo il metodo di Fridericia (QTcF) > 480 ms al basale
NOTA: questo criterio non si applica ai pazienti con un blocco di branca sinistra o destra
17. Precedente intervento chirurgico o condizione associata a disfunzione gastrointestinale che potrebbe influenzare significativamente l’assorbimento del farmaco (per es., intervento di bypass gastrico, gastrectomia, ecc., vedasi Sezione 5.2)
18. Per le pazienti di sesso femminile, gravidanza o allattamento
19. Tumore maligno concomitante attivo, fatta eccezione per il tumore cutaneo non melanoma e il carcinoma in situ del collo dell’utero. NOTA: i pazienti con precedenti tumori maligni sono idonei se liberi dalla malattia da >2 anni.
20. Anamnesi di ictus, angina instabile, infarto del miocardio o aritmia ventricolare che renda necessario il ricorso a un farmaco o un pacemaker entro gli ultimi 6 mesi prima dello screening
21. Condizione medica non controllata instabile o grave (per es., funzione cardiaca instabile, condizione polmonare instabile, diabete non controllato) o qualsiasi patologia significativa o valore di laboratorio non normale che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio corso dal paziente in caso di partecipazione allo studio
22. Ipersensibilità nota a duvelisib e / o ai suoi eccipienti |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Dose Optimization Phase
• Objective response rate (Complete response + Partial response), as assessed by the Investigator, as determined using the Lugano criteria (Cheson et al, 2014), supported by secondary efficacy, safety and PK in the population of patients receiving the optimal dose of duvelisib for at least one cycle of study therapy
Expansion Phase
• Objective response rate (Complete response + Partial response), as assessed by the Independent Review Committee, according to Lugano criteria (Cheson et al, 2014) |
Fase di ottimizzazione della dose
• Tasso di risposta obiettiva (ORR [CR + PR]), a seconda della valutazione dallo sperimentatore, come determinato utilizzando i criteri di Lugano (Cheson et al, 2014) supportato da parametri secondari di efficacia, sicurezza e PK in pazienti che ricevono la dose ottimale di duvelisib per almeno un ciclo della terapia in studio.
Fase di espansione
• ORR (CR + PR), in base ai criteri di Lugano (Cheson et al, 2014) secondo la valutazione dell’IRC, secondo i i criteri di Lugano (Cheson et al, 2014). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the whole study |
| Per l'intera durata della sperimentazione |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Dose Optimization Phase
• Duration of response (DOR), for those patients with CR or PR, defined as the time from the first documentation of response to the first documentation of progressive disease (PD), or death due to any cause
• Treatment-emergent adverse events (TEAEs) and changes in laboratory values
• Progression-free survival (PFS), defined as the time from the first study drug dose to the first documentation of PD, or death from any cause
• Disease control rate (DCR), defined as CR + PR + stable disease >= 8 weeks,
• Overall survival (OS)
• PK parameters derived from blood concentrations of duvelisib and its metabolites
Expansion Phase
• TEAEs and changes in laboratory values
• DOR, for those patients with CR or PR, defined as the time from the first documentation of response to the first documentation of PD, or death due to any cause
• PFS, defined as the time from the first dose of study treatment to the first documentation of PD, or death from any cause
• DCR, defined as CR + PR + SD = 8 weeks,
• OS
• PK parameters derived from blood concentrations of duvelisib and its metabolites |
Fase di ottimizzazione della dose
• Durata della risposta (DOR) per i pazienti con CR o PR, definita come il tempo dalla prima documentazione della risposta alla prima documentazione di PD o al decesso per qualsiasi causa
• Eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) e alterazioni dei valori di laboratorio
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo dalla prima dose di farmaco dello studio alla prima documentazione di PD o al decesso per qualsiasi causa
• Tasso di controllo della malattia (DCR), definito come CR + PR + malattia stabile maggiore =8 settimane
• Sopravvivenza globale (OS)
• Parametri di PK ricavati tramite le concentrazioni ematiche di duvelisib e dei suoi metaboliti
Fase di espansione
• Eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) e alterazioni dei
valori di laboratorio
• DOR per i pazienti con CR o PR, definita come il tempo dalla prima documentazione della risposta alla prima documentazione di PD o al decesso per qualsiasi causa
• PFS, definita come il tempo dalla prima dose di farmaco dello studio alla prima documentazione di PD o al decesso per qualsiasi causa
• DCR), definito come CR + PR + malattia stabile maggiore =8 settimane
• OS
• Parametri di PK ricavati tramite le concentrazioni ematiche di duvelisib e dei suoi metaboliti |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the whole study |
| Per l'intera durata della sperimentazione |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Japan |
| United States |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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