| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HepatoCellular Carcinoma |
| Carcinome HépatoCellulaire |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HepatoCellular Carcinoma |
| Carcinome HépatoCellulaire |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10049010 |
| E.1.2 | Term | Carcinoma hepatocellular |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluation de la tolérance du Cabozantinib selon le CTCAE v5 administré à une population de patients porteurs d’un CHC intermédiaire inéligible à la chimioembolisation ou d’un CHC avancé, après échec du Sorafenib et éventuellement d’une autre ligne anticancéreuse systémique |
| Evaluation de la tolérance du Cabozantinib selon le CTCAE v5 administré à une population de patients porteurs d’un CHC intermédiaire inéligible à la chimioembolisation ou d’un CHC avancé, après échec du Sorafenib et éventuellement d’une autre ligne anticancéreuse systémique |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluation de:
- l’efficacité du Cabozantinib : taux de réponse au traitement (ORR), survie globale des patient (OS) et le temps jusqu’à progression de la maladie (TTP).
- la tolérance au Cabozantinib, les profils d’usage du Cabozantinib (dose médiane, durée de traitement, modifications de doses) ; cinétique de l’apparition des TEAE ; concordance des TEAE sous Sorafenib et sous Cabozantinib pour un même patient.
Objectifs exploratoires
1- Recherche de facteurs prédictifs de réponse:
i) Evaluation de la réponse au Cabozantinib selon le type de progression de la tumeur sous traitement systémique précédant
ii) Evaluation de la réponse au Cabozantinib selon l’agressivité de la tumeur
iii) Evaluation de la réponse au Cabozantinib selon l’apparition ou non d’EI grave liés au traitement.
2- Description des pratiques médicales en termes de
i) prise en charge du CHC aux stades intermédiaires et avancés
ii) prise en charge des EI des thérapies systémiques du CHC |
Evaluation de:
- l’efficacité du Cabozantinib : taux de réponse au traitement (ORR), survie globale des patient (OS) et le temps jusqu’à progression de la maladie (TTP).
- la tolérance au Cabozantinib, les profils d’usage du Cabozantinib (dose médiane, durée de traitement, modifications de doses) ; cinétique de l’apparition des TEAE ; concordance des TEAE sous Sorafenib et sous Cabozantinib pour un même patient.
Objectifs exploratoires
1- Recherche de facteurs prédictifs de réponse:
i) Evaluation de la réponse au Cabozantinib selon le type de progression de la tumeur sous traitement systémique précédant
ii) Evaluation de la réponse au Cabozantinib selon l’agressivité de la tumeur
iii) Evaluation de la réponse au Cabozantinib selon l’apparition ou non d’EI grave liés au traitement.
2- Description des pratiques médicales en termes de
i) prise en charge du CHC aux stades intermédiaires et avancés
ii) prise en charge des EI des thérapies systémiques du CHC |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patient majeur (âge ≥ 18 ans).
- Patient ayant un CHC prouvé histologiquement ou par radiologie (TDM ou IRM injectée) si foie cirrhotique (selon les recommandations internationales).
- Patient avec un stade B de la classification BCLC après échec ou impossibilité de TACE ou avancé de stade C de la classification BCLC, ayant déjà reçu une à deux lignes systémiques, dont une par Sorafenib (70% de patients en 2ème ligne et 30% de patients en 3ème ligne).
- Score ECOG de 0 ou 1.
- Score Child-Pugh A5 ou A6.
- Maladie évaluable par RECIST v1.1 et mRECIST.
- Hémoglobine > 8.5g/dL.
- Plaquettes > 60 giga/L.
- Polynucléaires neutrophiles > 1,2 giga/L.
- ALAT et ASAT < 5N
-Taux de magnesium normal sur le dernier bilan biologique
- Clairance à la créatinine > 40ml/min (par la formule MDRD simplifié).
- Pour les patients ayant eu une radiothérapie sur le foie : un wash out d’au moins un mois avant le début du traitement à l’étude doit être respecté.
- Pour les patients ayant eu une radioembolisation : un wash out d’au moins trois mois avant le début du traitement à l’étude doit être respecté.
- Patient ayant donné son accord pour participer à l’étude et ayant signé le consentement éclairé.
- Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
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- Patient majeur (âge ≥ 18 ans).
- Patient ayant un CHC prouvé histologiquement ou par radiologie (TDM ou IRM injectée) si foie cirrhotique (selon les recommandations internationales).
- Patient avec un stade B de la classification BCLC après échec ou impossibilité de TACE ou avancé de stade C de la classification BCLC, ayant déjà reçu une à deux lignes systémiques, dont une par Sorafenib (70% de patients en 2ème ligne et 30% de patients en 3ème ligne).
- Score ECOG de 0 ou 1.
- Score Child-Pugh A5 ou A6.
- Maladie évaluable par RECIST v1.1 et mRECIST.
- Hémoglobine > 8.5g/dL.
- Plaquettes > 60 giga/L.
- Polynucléaires neutrophiles > 1,2 giga/L.
- ALAT et ASAT < 5N
-Taux de magnesium normal sur le dernier bilan biologique
- Clairance à la créatinine > 40ml/min (par la formule MDRD simplifié).
- Pour les patients ayant eu une radiothérapie sur le foie : un wash out d’au moins un mois avant le début du traitement à l’étude doit être respecté.
- Pour les patients ayant eu une radioembolisation : un wash out d’au moins trois mois avant le début du traitement à l’étude doit être respecté.
- Patient ayant donné son accord pour participer à l’étude et ayant signé le consentement éclairé.
- Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patient ayant un autre cancer non guéri ou dont la rémission complète a été obtenue depuis moins de 2 ans par rapport à la date d’inclusion dans CLERANCE.
- Patients éligibles à la résection chirurgicale ou à l'ablation par radiofréquence ou à la transplantation hépatique ou à la TACE selon les recommandations internationales.
- Patient ayant déjà eu plus de deux lignes de traitement systémique pour son CHC (inhibiteur de tyrosine kinase, chimiothérapie cytotoxique par voie intra-veineuse, immunothérapie, hormonothérapie pour le CHC).
- Patient n’ayant jamais reçu de Sorafenib dans sa(ses) ligne(s) systémique(s) antérieure(s).
- Patient ayant déjà reçu un inhibiteur de c-MET.
- Patient ayant une infection virale B chronique non traitée par un analogue nucléosidique / nucléotidique.
- Patients infectés par le VIH (même si celui-ci est viro-supprimé par les traitements anti-rétroviraux).
- Patients présentant ou ayant un risque de présenter une hémorragie sévère.
- Patients souffrant de maladies inflammatoires de l’intestin (Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite, appendicite)
- Patient présentant une intolérance au galactose ou un déficit en lactase de Lapp, ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose.
- Patients présentant une infiltration tumorale du tractus digestif avec risque de fistulation.
- Patients présentant une chirurgie digestive récente pas encore totalement cicatrisée.
- Patients ayant un QTcF > à 480 ms sur l’ECG de l’inclusion.
- Hypersensibilité connue au Cabozantinib ou à l’un des excipients.
- Femme enceinte ou allaitante.
- Patiente en âge de procréer sans contraception mécanique.
- Patient placé sous sauvegarde de justice (tutelle ou curatelle).
- Patient ne bénéficiant pas de sécurité sociale.
- Patient participant à une autre recherche interventionnelle en cours ou comprenant une période d’exclusion toujours en cours à la pré-inclusion.
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- Patient ayant un autre cancer non guéri ou dont la rémission complète a été obtenue depuis moins de 2 ans par rapport à la date d’inclusion dans CLERANCE.
- Patients éligibles à la résection chirurgicale ou à l'ablation par radiofréquence ou à la transplantation hépatique ou à la TACE selon les recommandations internationales.
- Patient ayant déjà eu plus de deux lignes de traitement systémique pour son CHC (inhibiteur de tyrosine kinase, chimiothérapie cytotoxique par voie intra-veineuse, immunothérapie, hormonothérapie pour le CHC).
- Patient n’ayant jamais reçu de Sorafenib dans sa(ses) ligne(s) systémique(s) antérieure(s).
- Patient ayant déjà reçu un inhibiteur de c-MET.
- Patient ayant une infection virale B chronique non traitée par un analogue nucléosidique / nucléotidique.
- Patients infectés par le VIH (même si celui-ci est viro-supprimé par les traitements anti-rétroviraux).
- Patients présentant ou ayant un risque de présenter une hémorragie sévère.
- Patients souffrant de maladies inflammatoires de l’intestin (Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite, appendicite)
- Patient présentant une intolérance au galactose ou un déficit en lactase de Lapp, ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose.
- Patients présentant une infiltration tumorale du tractus digestif avec risque de fistulation.
- Patients présentant une chirurgie digestive récente pas encore totalement cicatrisée.
- Patients ayant un QTcF > à 480 ms sur l’ECG de l’inclusion.
- Hypersensibilité connue au Cabozantinib ou à l’un des excipients.
- Femme enceinte ou allaitante.
- Patiente en âge de procréer sans contraception mécanique.
- Patient placé sous sauvegarde de justice (tutelle ou curatelle).
- Patient ne bénéficiant pas de sécurité sociale.
- Patient participant à une autre recherche interventionnelle en cours ou comprenant une période d’exclusion toujours en cours à la pré-inclusion.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Incidence des effets indésirables (EI) d’intérêt (de grade 3-4 et grade 5 selon le CTCAE v5 de novembre 2017), reliés au Cabozantinib (TEAE).
Les EI d’intérêt sont : diarrhée, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, asthénie, anorexie, hypertension artérielle et nausées (les plus fréquents, selon le Résumé des Caractéristiques du Produit)
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Incidence des effets indésirables (EI) d’intérêt (de grade 3-4 et grade 5 selon le CTCAE v5 de novembre 2017), reliés au Cabozantinib (TEAE).
Les EI d’intérêt sont : diarrhée, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, asthénie, anorexie, hypertension artérielle et nausées (les plus fréquents, selon le Résumé des Caractéristiques du Produit)
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Critères d’efficacité
Le taux de réponse objectif (ORR), et taux de contrôle local (DCR) selon les critères RECIST v1.1 et mRECIST évalués par les investigateurs.
Survie globale (OS) en ITT, définie comme le délai (en mois) entre le début du traitement par le Cabozantinib et la date du décès toutes causes confondues; les patients en vie ou perdus de vue au moment de l'analyse seront censurés à la dernière date de suivi.
Survie globale à partir de la date de la 1ère ligne de traitement systémique pour le CHC.
Survie sans progression (PFS), définie comme le délai (en mois) depuis le début du traitement par le Cabozantinib jusqu'à la date de la progression de la maladie (radiologique ou clinique selon la première de ces éventualités) ou du décès toutes causes confondues, si le décès survient avant la progression documentée.
Le temps à progression (TTP) est défini comme le délai (en mois) entre le début du traitement par le Cabozantinib et la première progression radiologique documentée de la maladie.
Critères de tolérance
Incidence des modifications de dose de Cabozantinib pour effet indésirable survenu pendant le traitement (incluant les réductions de doses quotidiennes, les espacements de doses, l’interruption et l’arrêt définitif du traitement pour intolérance).
Incidence des TEAE de grade 3-4 ou 5 sous Cabozantinib en stratifiant qui ceux qui ont arrêté le Sorafenib (ou autre traitement systémique antérieur au Cabozantinib) pour progression tumorale ou pour intolérance.
Durée médiane de traitement par Cabozantinib définie par l'intervalle de temps qui s'écoule entre le début du traitement par le Cabozantinib et le jour de l'arrêt définitif de celui-ci (décès inclus).
Dose médiane journalière de Cabozantinib calculée entre le début du traitement par le Cabozantinib et le jour de l'arrêt définitif de celui-ci (décès inclus) ; calcul du nombre de patients avec une dose de Cabozantinib de 60mg, 40mg ou 20 mg à l’arrêt du traitement ou à la sortie de l’étude.
Le temps médian jusqu’à apparition d’un TEAE, le temps médian jusqu’à apparition du grade le plus élevé de chaque TEAE.
Une analyse de sous-groupe pour la tolérance et l’efficacité sera faite auprès des patients poursuivant le Cabozantinib malgré une détérioration modérée de la fonction hépatique (Child-Pugh B7 ou B8) ou de l’état général (ECOG-PS 2).
Une analyse sera également faite pour étudier l’impact des caractéristiques démographiques des patients et des comorbidités sur les critères d’efficacité et de tolérance de l’étude.
Critères exploratoires
-Recherche de facteurs prédictifs de réponse:
Description du type de progression dans la ligne systémique précédant l’introduction du Cabozantinib (nouvelles lésions intra-hépatiques, progression des lésions cibles hépatiques, apparition d’une invasion portale ou métastatique ganglionnaire ou viscérale) et lien avec l’efficacité du Cabozantinib mesurée par l’ORR et le DCR
Description de la vitesse de progression du CHC lors de la ligne systémique précédant le Cabozantinib (TTP< ou ≥5,5 mois, qui est le TTP médian sous Sorafenib de l’essai SHARP et temps de dédoublement radiologique [TDR]), et lien avec l’efficacité du Cabozantinib mesurée par l’ORR et le DCR. Si le traitement précédant le Cabozantinib était le Régorafenib, la vitesse de progression sera appréciée selon un TTP< ou ≥3,2 mois.
Corrélation entre l’apparition de certains effets indésirables de grade 3-4 comme le syndrome main-pied ou l’HTA est l’OS et/ou la PFS (comme précédemment décrit avec le Sorafenib et le Régorafenib).
-Description des pratiques médicales
Description du traitement par Sorafenib antérieur à l’inclusion dans CLERANCE : doses, durée de traitement, meilleure réponse, stade de gravité des TEAE sous Sorafenib et les raisons pour arrêt du Sorafenib (intolérance ou progression/ manque d’efficacité), le profil de progression sous Sorafenib (nouvelle lésion intra-hépatique vs. croissance des cibles vs. extension portale vs. nouvelles lésions extra-hépatiques).
Décrire les traitements loco-régionaux (nombre de séances de chimioembolisation, radioembolisation par Yttrium90) et thérapies systémiques avant l’inclusion dans CLERANCE (doses, durées de traitement, meilleure réponse, raisons d’arrêt : intolérance ou progression tumorale).
Décrire les thérapies systémiques après l’arrêt du Cabozantinib dans le cadre de l’essai CLERANCE (nombre de patients traités, drogue, durée de traitement).
Recueillir la présence ou l’absence de mise en place de mesures préventives et curatives des TEAE faites en pratique courante concernant les TEAE les plus prévalents sous Cabozantinib (syndrome mains-pieds, hypertension artérielle, anorexie/asthénie/dénutrition) (nombre de patients ayant bénéficié d’une mesure préventive ou curatives, nombre de patients présentant un TEAE de grade 3-4-5 parmi ceux ayant bénéficié d’une mesure préventive, parmi ceux ayant bénéficié d’une mesure curative et n’ayant bénéficié d’aucune mesure) |
Critères d’efficacité
Le taux de réponse objectif (ORR), et taux de contrôle local (DCR) selon les critères RECIST v1.1 et mRECIST évalués par les investigateurs.
Survie globale (OS) en ITT, définie comme le délai (en mois) entre le début du traitement par le Cabozantinib et la date du décès toutes causes confondues; les patients en vie ou perdus de vue au moment de l'analyse seront censurés à la dernière date de suivi.
Survie globale à partir de la date de la 1ère ligne de traitement systémique pour le CHC.
Survie sans progression (PFS), définie comme le délai (en mois) depuis le début du traitement par le Cabozantinib jusqu'à la date de la progression de la maladie (radiologique ou clinique selon la première de ces éventualités) ou du décès toutes causes confondues, si le décès survient avant la progression documentée.
Le temps à progression (TTP) est défini comme le délai (en mois) entre le début du traitement par le Cabozantinib et la première progression radiologique documentée de la maladie.
Critères de tolérance
Incidence des modifications de dose de Cabozantinib pour effet indésirable survenu pendant le traitement (incluant les réductions de doses quotidiennes, les espacements de doses, l’interruption et l’arrêt définitif du traitement pour intolérance).
Incidence des TEAE de grade 3-4 ou 5 sous Cabozantinib en stratifiant qui ceux qui ont arrêté le Sorafenib (ou autre traitement systémique antérieur au Cabozantinib) pour progression tumorale ou pour intolérance.
Durée médiane de traitement par Cabozantinib définie par l'intervalle de temps qui s'écoule entre le début du traitement par le Cabozantinib et le jour de l'arrêt définitif de celui-ci (décès inclus).
Dose médiane journalière de Cabozantinib calculée entre le début du traitement par le Cabozantinib et le jour de l'arrêt définitif de celui-ci (décès inclus) ; calcul du nombre de patients avec une dose de Cabozantinib de 60mg, 40mg ou 20 mg à l’arrêt du traitement ou à la sortie de l’étude.
Le temps médian jusqu’à apparition d’un TEAE, le temps médian jusqu’à apparition du grade le plus élevé de chaque TEAE.
Une analyse de sous-groupe pour la tolérance et l’efficacité sera faite auprès des patients poursuivant le Cabozantinib malgré une détérioration modérée de la fonction hépatique (Child-Pugh B7 ou B8) ou de l’état général (ECOG-PS 2).
Une analyse sera également faite pour étudier l’impact des caractéristiques démographiques des patients et des comorbidités sur les critères d’efficacité et de tolérance de l’étude.
Critères exploratoires
-Recherche de facteurs prédictifs de réponse:
Description du type de progression dans la ligne systémique précédant l’introduction du Cabozantinib (nouvelles lésions intra-hépatiques, progression des lésions cibles hépatiques, apparition d’une invasion portale ou métastatique ganglionnaire ou viscérale) et lien avec l’efficacité du Cabozantinib mesurée par l’ORR et le DCR
Description de la vitesse de progression du CHC lors de la ligne systémique précédant le Cabozantinib (TTP< ou ≥5,5 mois, qui est le TTP médian sous Sorafenib de l’essai SHARP et temps de dédoublement radiologique [TDR]), et lien avec l’efficacité du Cabozantinib mesurée par l’ORR et le DCR. Si le traitement précédant le Cabozantinib était le Régorafenib, la vitesse de progression sera appréciée selon un TTP< ou ≥3,2 mois.
Corrélation entre l’apparition de certains effets indésirables de grade 3-4 comme le syndrome main-pied ou l’HTA est l’OS et/ou la PFS (comme précédemment décrit avec le Sorafenib et le Régorafenib).
-Description des pratiques médicales
Description du traitement par Sorafenib antérieur à l’inclusion dans CLERANCE : doses, durée de traitement, meilleure réponse, stade de gravité des TEAE sous Sorafenib et les raisons pour arrêt du Sorafenib (intolérance ou progression/ manque d’efficacité), le profil de progression sous Sorafenib (nouvelle lésion intra-hépatique vs. croissance des cibles vs. extension portale vs. nouvelles lésions extra-hépatiques).
Décrire les traitements loco-régionaux (nombre de séances de chimioembolisation, radioembolisation par Yttrium90) et thérapies systémiques avant l’inclusion dans CLERANCE (doses, durées de traitement, meilleure réponse, raisons d’arrêt : intolérance ou progression tumorale).
Décrire les thérapies systémiques après l’arrêt du Cabozantinib dans le cadre de l’essai CLERANCE (nombre de patients traités, drogue, durée de traitement).
Recueillir la présence ou l’absence de mise en place de mesures préventives et curatives des TEAE faites en pratique courante concernant les TEAE les plus prévalents sous Cabozantinib (syndrome mains-pieds, hypertension artérielle, anorexie/asthénie/dénutrition) (nombre de patients ayant bénéficié d’une mesure préventive ou curatives, nombre de patients présentant un TEAE de grade 3-4-5 parmi ceux ayant bénéficié d’une mesure préventive, parmi ceux ayant bénéficié d’une mesure curative et n’ayant bénéficié d’aucune mesure) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLP |
| Dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 7 |
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