| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer |
| Carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Prostate Cancer |
| Carcinoma prostatico metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of HC 1119 as compared to enzalutamide as assessed by overall response rate (ORR) by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST 1.1) until Week 24 |
| Determinare l’efficacia di HC 1119 rispetto a enzalutamide, valutata mediante il tasso di risposta complessiva (overall response rate, [ORR]) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, [RECIST 1.1]) fino alla Settimana 24 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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Key Secondary Objective:
• To determine the efficacy of HC 1119 as compared to enzalutamide as assessed by PSA50 (decline of =50% from baseline) at Week 24.
Other Secondary Objectives:
• To determine the efficacy of HC 1119 as compared to enzalutamide as assessed by (radiographic) progression-free survival (rPFS);
• To determine the efficacy of HC 1119 as compared to enzalutamide as assessed by overall survival (OS);
• To determine the efficacy of HC 1119 as compared to enzalutamide as assessed by duration of response;
• To determine the efficacy of HC 1119 as compared to enzalutamide as assessed by time to prostate-specific antigen (PSA) progression;
• To determine the safety and tolerability of orally administered HC 1119 as compared to enzalutamide |
FARE RIFERIMENTO AL PROTOCOLLO PER ELENCO COMPLETO
Obiettivo secondario principale:
• Determinare l’efficacia di HC 1119 rispetto a enzalutamide, valutato mediante PSA50 (riduzione =50% rispetto al basale) alla Settimana 24.
Altri obiettivi secondari:
• Determinare l’efficacia di HC 1119 rispetto a enzalutamide, valutata mediante la sopravvivenza libera da progressione (radiografica) (Radiographic Progression-Free Survival, [rPFS]);
• Determinare l’efficacia di HC 1119 rispetto a enzalutamide, valutata mediante la sopravvivenza complessiva (overall survival, [OS]);
• Determinare l’efficacia di HC 1119 rispetto a enzalutamide, valutata mediante la durata della risposta;
• Determinare l’efficacia di HC 1119 rispetto a enzalutamide, valutata mediante il tempo alla progressione dell’antigene prostatico specifico (prostate-specific antigen, [PSA]);
• Determinare la sicurezza e la tollerabilità di HC 1119 somministrato per via orale rispetto a enzalutamide |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: 1. ECG sub-study consisting of 100 patients is included to assess safety of HC-1119. Triplicate 12-lead ECGs will be taken pre-dose on Day 1 and prior to dosing on Days 8 (Week 2), 15 (Week 3) and 22 (Week 4), 29 (Week 5), 57 (Week 9), 85 (Week 13) and Day 169 (Week 25). ECG recordings will be read both locally and by a central lab.
2. Individual PK substudy - in a subset of 24 patients (Caucasian) will be collected at pre-dose (0 h) and 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 4, 8, 12 and 24 h postdose on Day 1 and at Week 9 (optionally Week 13).
PK sub-study will not be conducted in Italy
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: 1. È incluso un sottostudio ECG che comprende 100 pazienti per valutare la sicurezza di HC-1119. Gli ECG a 12 derivazioni in triplicato saranno eseguiti pre-dose il Giorno 1 e prima della somministrazione nei Giorni 8 (Settimana 2), 15 (Settimana 3) e 22 (Settimana 4), 29 (Settimana 5), 57 (Settimana 9), 85 (Settimana 13) e Giorno 169 (Settimana 25). Le registrazioni ECG saranno lette sia a livello locale che da un laboratorio centrale.
2. Sottostudio individuale di farmacocinetica (Pharmacokinetics, [PK]): in un sottogruppo di 24 pazienti (caucasici) saranno raccolti pre-dose (0 ore) e 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12 e 24 ore post-dose il Giorno 1 e alla Settimana 9 (facoltativamente Settimana 13).
Il sottostudio di farmacocinetica non sarà condotto in Italia
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
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1. Age 18 or older and willing and able to give informed consent.
2. Histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma of the prostate without neuroendocrine differentiation or small cell features.
3. Ongoing ADT with a GnRH analogue, antagonist or bilateral orchiectomy (i.e., surgical or medical castration).
4. For patients who have not had a bilateral orchiectomy, there must be a plan to maintain effective GnRH analogue or antagonist therapy for the duration of the trial.
5. Serum testosterone level < 1.7 nmol/L (50 ng/dL) at the Screening visit.
6. Patients receiving bisphosphonate or denosumab therapy must have been on stable doses for at least four weeks.
7. Progressive disease at study entry defined as one or more of the following three criteria that occurred while the patient was on ADT as defined in eligibility criterion #2:
a. PSA progression defined by a minimum of two rising PSA levels with an interval of = 1 week between each determination. Patients who received an anti-androgen agent must have progression after withdrawal (= 4 weeks since last flutamide or = 6 weeks since last bicalutamide or nilutamide). The PSA value at the Screening visit should be = 2 µg/L (2 ng/mL)
b. Soft tissue disease progression defined by RECIST 1.1
c. Bone disease progression defined by PCWG3 with two or more new lesions on bone scan
8. Metastatic disease documented by measurable soft tissue disease by CT/MRI per RECIST 1.1. criteria.
9. No prior cytotoxic chemotherapy for prostate cancer.
10. Asymptomatic or mildly symptomatic from prostate cancer.
11. ECOG performance status of 0–1 per the Investigators’ clinical assessment
12. Estimated life expectancy of = 6 months
13. Able to swallow the study drug and comply with study requirements
14. All sexually active patients are required to use a condom as well as meet 1 of the following:
a. Patient is non-fertile (orchiectomy) or has a female partner of non-childbearing potential (i.e., post menopausal, surgically sterilized, hysterectomy)
b. Patient and his female partner must agree to use an adequate contraceptive method from the first day of dosing until 3 months after the last dose to prevent pregnancies. Adequate contraceptive method is defined as:
i. Established use of oral, injected, or implanted hormonal methods of contraception.
ii. Placement of an intra-uterine device or intra-uterine system.
iii. Occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository.
iv. Tubal ligation for at least 6 months prior to screening.
15. Male patient engaged in sexual activity with a pregnant female is required to use a condom from the first day of dosing until 3 months after the last dose of treatment with study drugs. |
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Criteri di inclusione:
I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione:
1. Età pari o superiore a 18 anni, disponibilità e capacità di fornire il consenso informato.
2. Adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente o citologicamente, senza differenziamento neuroendocrino o caratteristiche di piccole cellule.
3. Terapia di deprivazione androgenica in corso, con un analogo o un antagonista dell’ormone di rilascio della gonadotropina (gonadotropin releasing hormone, [GnRH]), od orchiectomia bilaterale (ovvero, castrazione chirurgica o medica).
4. Per i pazienti che non hanno subito un’orchiectomia bilaterale, vi deve essere un piano per mantenere una terapia efficace con un analogo o un antagonista del GnRH per tutta la durata della sperimentazione.
5. Livello sierico di testosterone < 1,7 nmol/l (50 ng/dl) alla visita di screening.
6. I pazienti che ricevono la terapia con bifosfonato o denosumab devono aver assunto dosi stabili per almeno quattro settimane.
7. Progressione della malattia al momento dell’ingresso nello studio, definita da uno o più dei seguenti tre criteri che si sono verificati mentre il paziente era in ADT come definito nel criterio di idoneità n. 2:
a. Progressione del PSA definita da un minimo di due livelli aumentati di PSA con un intervallo di = 1 settimana tra ogni determinazione. I pazienti che hanno ricevuto un agente anti-androgenico,devono presentare progressione dopo il ritiro (= 4 settimane dall’ultima dose di flutamide o = 6 settimane dall’ultima dose di bicalutamide o nilutamide). Il valore del PSA alla visita di screening deve essere = 2 µg/l (2 ng/ml)
b. Progressione della malattia dei tessuti molli definita in base ai criteri RECIST 1.1
c. Progressione della malattia ossea definita da PCWG3 con due o più nuove lesioni alla scintigrafia ossea
8. Malattia metastatica documentata da malattia dei tessuti molli misurabile tramite TC/RM secondo i criteri RECIST 1.1.
9. Nessuna precedente chemioterapia citotossica per il carcinoma prostatico.
10. Essere asintomatici o lievemente sintomatici per carcinoma prostatico.
11. Stato di validità ECOG di 0-1 secondo la valutazione clinica dello sperimentatore
12. Aspettativa di vita stimata di = 6 mesi
13. In grado di ingerire il farmaco dello studio e di rispettare i requisiti dello studio
14. Tutti i pazienti sessualmente attivi devono utilizzare un preservativo, nonché soddisfare 1 dei seguenti requisiti:
a. Il paziente è non-fertile (orchiectomia) o ha una partner femminile non in età fertile (ovvero si trova nel periodo post-menopausale, è stata chirurgicamente sterilizzata o isterectomizzata)
b. Il paziente e la sua partner devono accettare di usare un metodo contraccettivo adeguato a partire dal primo giorno della somministrazione fino a 3 mesi dopo l’ultima dose per evitare gravidanze. Un metodo contraccettivo adeguato è definito come:
d. Uso consolidato di metodi di contraccezione ormonale orali, iniettati o impiantati.
ii. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS).
iii. Cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali) combinato con schiuma/gel/pellicola/crema/ovulo spermicida.
iv. Legatura delle tube da almeno 6 mesi prima dello screening.
15. I pazienti di sesso maschile che hanno rapporti sessuali con una donna incinta devono utilizzare un preservativo dal primo giorno di somministrazione della dose fino a 3 mesi dopo l’ultima dose di trattamento con i farmaci dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
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Subjects must NOT meet any of the following exclusion criteria:
1. Severe concurrent disease, infection, or co-morbidity that, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for enrollment.
2. Known or suspected brain metastasis or active leptomeningeal disease.
3. Regular daily use of opiate analgesics for pain from prostate cancer within four weeks of enrollment (Day 1 visit).
4. WBC < 3,000/µL, or absolute neutrophil count < 1,500/µL, or platelet count < 100,000/µL, or hemoglobin < 5.6 mmol/L (9 g/dL) at the Screening visit (NOTE: patients may not have received any growth factors or blood transfusions or any therapeutic invention within 14 days of the hematologic laboratory values obtained at the Screening visit).
5. Total bilirubin, alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 2.5 times the upper limit of normal at the Screening visit; no therapeutic invention within 14 days before screening.
6. Creatinine clearance > 30 mL/min as calculated using the Cockcroft-Gault equation at the Screening visit.
7. Albumin < 30 g/L (3.0 g/dL) at the Screening visit, no therapeutic invention within 14 days before screening.
8. History of another malignancy within the previous two years other than curatively treated non melanomatous skin cancer.
9. Treatment with flutamide within four weeks of enrollment (Day 1 visit).
10. Treatment with bicalutamide or nilutamide within six weeks of enrollment (Day 1 visit).
11. Treatment with 5-a reductase inhibitors (finasteride, dutasteride), estrogens, biologics, cyproterone acetate or agents with anti tumor activity against prostate cancer (i.e. Radium 223, ketoconazole) within four weeks of enrollment (Day 1 visit).
12. History of progression of prostate cancer while on ketoconazole.
13. Treatment with systemic biologic therapy for prostate cancer (other than approved bone targeted agents) within 4 weeks of enrollment (Day 1 visit).
14. Use of herbal products that may have hormonal anti-prostate cancer activity and/or are known to decrease PSA levels (e.g., saw palmetto) or systemic corticosteroids greater than the equivalent of 10 mg of prednisone/prednisolone per day within four weeks of enrollment (Day 1 visit).
15. Prior use, or participation in a clinical trial, of an agent that blocks androgen synthesis (e.g., abiraterone, galeterone, seviteronel) or blocks the AR (e.g., apalutamide, darolutamide, enzalutamide, proxalutamide).
16. Participation in a previous clinical trial of HC 1119.
17. Use of an investigational agent within four weeks of enrollment (Day 1 visit).
18. Radiation therapy for treatment of the primary tumor within three weeks of enrollment (Day 1 visit).
19. Radionuclide therapy for treatment of metastasis. |
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Criteri di esclusione:
I soggetti NON devono soddisfare alcuno dei seguenti criteri di esclusione:
1. Grave malattia concomitante, infezione o comorbilità che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo per l’arruolamento.
2. Metastasi cerebrali note o sospette o malattia leptomeningea attiva.
3. Regolare utilizzo quotidiano di analgesici oppiacei per il dolore dal carcinoma prostatico nelle quattro settimane precedenti l’arruolamento (visita del Giorno 1).
4. Conta assoluta dei globuli bianchi < 3.000/µl, conta assoluta dei neutrofili < 1.500/µl, o conta piastrinica < 100.000/µl, o emoglobina < 5,6 mmol/l (9 g/dl) alla visita di screening (NOTA: i pazienti potrebbero non aver ricevuto alcun fattore di crescita o trasfusioni di sangue o qualsiasi intervento terapeutico nei 14 giorni precedenti la misurazione dei valori ematologici di laboratorio ottenuta alla visita di screening).
5. Bilirubina totale, alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 volte il limite superiore della norma alla visita di screening; nessun intervento terapeutico nei 14 giorni precedenti lo screening.
6. Clearance della creatinina >30 ml/min, calcolata utilizzando l’equazione di Cockcroft-Gault alla visita di screening.
7. Albumina < 30 g/l (3,0 g/dl) alla visita di screening, nessun intervento terapeutico nei 14 giorni precedenti lo screening.
8. Anamnesi di un altro tumore maligno nei due anni precedenti, diverso dal tumore della pelle non melanomatoso trattato a scopo curativo.
9. Trattamento con flutamide nelle quattro settimane precedenti l’arruolamento (Visita del Giorno 1).
10. Trattamento con bicalutamide o nilutamide nelle sei settimane precedenti l’arruolamento (Visita del Giorno 1).
11. Trattamento con inibitori della 5-a reduttasi (finasteride, dutasteride), estrogeni, farmaci biologici, ciproterone acetato o agenti con attività antitumorale contro il carcinoma prostatico (ossia Radio 223, ketoconazolo) nelle quattro settimane precedenti l’arruolamento (Visita del Giorno 1).
12. Anamnesi di progressione del carcinoma prostatico durante la terapia con ketoconazolo.
13. Trattamento per via sistemica con una terapia biologica per il carcinoma prostatico (diverso da agenti approvati mirati alle ossa) nelle 4 settimane precedenti l’arruolamento (Visita del Giorno 1).
14. Uso di prodotti erboristici che potrebbero avere proprietà ormonali anti-carcinoma prostatico e/o noti per ridurre i livelli di PSA (ad es., serenoa repens) o corticosteroidi sistemici superiori all’equivalente di 10 mg di prednisone/prednisolone al giorno nelle quattro settimane precedenti l’arruolamento (Visita del Giorno 1).
15. Precedente utilizzo, o partecipazione a una sperimentazione clinica, di un agente che blocca la sintesi degli androgeni (ad es., abiraterone, galeterone, seviteronel) o che blocca il recettore degli androgeni (ad es., apalutamide, duralutamide, enzalutamide, proxalutamide).
16. Partecipazione a una precedente sperimentazione clinica su HC-1119.
17. Uso di un agente sperimentale nelle quattro settimane precedenti l’arruolamento (Visita del Giorno 1).
18. Radioterapia per il trattamento del tumore primario nelle tre settimane precedenti l’arruolamento (Visita del Giorno 1).
19. Terapia con radionuclidi per il trattamento di metastasi. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall response rate by RECIST 1.1. until Week 24 is the primary endpoint for this study. |
| Il tasso di risposta complessiva secondo i criteri RECIST 1.1 fino alla Settimana 24 è l’endpoint primario per questo studio. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The key secondary endpoint is the proportion of patients showing a PSA decline of = 50% from baseline at Week 24. |
| L’endpoint secondario principale è la percentuale di pazienti che mostra un calo del PSA = 50% rispetto al basale alla Settimana |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 52 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| Russian Federation |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Last Visit LPLV |
| Ultima visita dell’ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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