| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| WHIM Syndrome |
| Síndrome WHIM |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| WHIM stands for Warts, Hypogammaglobulinemia, Infections, and Myelokathexis (WHIM) Syndrome. Hypogammaglobulinemia a condition which impacts your immune function. |
| WHIM significa verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y mielocatexis. Hipogammaglobulinemia, una condición que afecta a su función inmune |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Objective for Randomized Period: To demonstrate the efficacy of mavorixafor in patients with warts, hypogammaglobulinemia, infections, and myelokathexis (WHIM) syndrome as assessed by increasing levels of circulating neutrophils compared with placebo, and relative to a clinically meaningful threshold.
Primary Objective for Open-Label Period. To evaluate the safety and tolerability of mavorixafor in patients with WHIM syndrome. |
Objetivo principal del periodo aleatorizado: Demostrar la eficacia de mavorixafor en pacientes verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y mielocatexis según la evaluación del aumento en los valores de neutrófilos circulantes en comparación con placebo, y con respecto a un umbral clínicamente relevante.
Objetivo principal del period abierto: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de mavorixafor en pacientes con síndrome WHIM. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objective for Randomized Period:
1.To evaluate the safety and tolerability of mavorixafor in patients with WHIM
syndrome.
2.To evaluate the efficacy of mavorixafor in patients with WHIM syndrome as assessed
by clinical outcomes (e.g., rate of infections, incidence of protective vaccine titers,
and impression of change in wart burden).
Secondary Objective for Open-Label Period: To evaluate the efficacy of mavorixafor in patients with WHIM syndrome. |
Objetivo secundario del period aleatorizado:
1.Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de mavorixafor en pacientes con síndrome WHIM.
2. Evaluar la eficacia de mavorixafor en pacientes con síndrome WHIM según la evaluación de los resultados clínicos (p. ej., tasa de infecciones, incidencia de concentración de vacunas protectoras e impresión de los cambios en la carga de verrugas). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria for Randomized Period:
1. Be at least 12 years of age and Tanner stage ≥3.
2. Have signed the current approved informed consent form. Patients under 18 years of age (in
the Netherlands and other applicable regions, patients under 16 years of age) will sign an approved informed assent form and must also have a signed parental/legal guardian consent.
3. Have a genotype-confirmed mutation of CXCR4 consistent with WHIM phenotype.
4. Agree to use a highly effective form of contraception.
5. Be willing and able to comply with this protocol.
6. Have a confirmed ANC ≤400 cells/μL during screening. Baseline must be obtained while patient has no clinical evidence of infection. If the ANC value reflects subclinical infection, it may be repeated prior to randomization.
Inclusion criteria for Open-Label Period:
1. Completed the Randomized Period.
2. Granted Early Release from the Randomized Period. |
Criterios de inclusión para el periodo aleatorizado:
1. Tener al menos 12 años y encontrarse en una etapa de Tanner superior o igual a 3.
2. Haber firmado el formulario de consentimiento informado aprobado actualizado. Los pacientes menores de 18 años (o los pacientes menores de 16 años en los Países Bajos y otras regiones aplicables) deberán firmar un formulario de consentimiento informado aprobado y presentar un consentimiento firmado por sus padres o tutores legales
3. Presentar una mutación confirmada por genotipo de CXCR4 coherente con el fenotipo de WHIM.
4. Aceptar el uso de un tipo de método anticonceptivo altamente efectivo.
5.Tener la intención y la capacidad de cumplir este protocol
6. Tener un RAN confirmado de ≤400 células/μL durante el análisis. El valor inicial debe obtenerse mientras el paciente no presente pruebas clínicas de infección. Si el valor de RAN refleja una infección subclínica, puede repetirse antes de la aleatorización.
Criterios de inclusión para el período abierto:
1. Haber completado el período aleatorizado.
2. Haber sido excluido de forma prematura del período aleatorizado |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria for Randomized Period:
1. Has known systemic hypersensitivity to the mavorixafor drug substance, its inactive
ingredients, or the placebo.
2. Is pregnant or nursing.
3. Has inadequately controlled diabetes (hemoglobin A1C >7%).
4. Has a known history of a positive serology or viral load for human immunodeficiency virus or a known history of acquired immune deficiency syndrome.
5. Has, at screening, laboratory tests meeting one or more of the following criteria:
− A positive hepatitis C virus antibody (HCVAb) with confirmation by hepatitis C virus ribonucleic acid polymerase chain reaction reflex testing.
− A positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis B core antibody (HBcAb).
− NOTE: if a patient tests negative for HBsAg, but positive for HBcAb, the patient would be considered eligible if the patient tests positive for hepatitis B surface antibody (HBsAb, also referred to as anti-HBsAg) on reflex testing.
6. Has, at screening, safety laboratory tests meeting one or more of the following criteria:
− Hemoglobin <8.0 g/dL
− Platelets <75,000 cells/μL
− Estimated glomerular filtration rate based on the Modification of Diet in Renal Disease of ≤29 mL/min/1.73 m2 (Stage 4 or 5 chronic kidney disease).
− Serum aspartate aminotransferase >2.5x the upper limit of normal (ULN)
− Serum alanine aminotransferase >2.5x ULN
− Total bilirubin >1.5x ULN (unless due to Gilbert’s syndrome, in which case total bilirubin ≥3.0x ULN and direct bilirubin >1.5x ULN)
7. Had surgery requiring general anesthesia within the 4 weeks prior to Day 1.
8. Received any of the following treatments:
− Plerixafor within 18 months prior to Day 1.
− Chronic or prophylactic use of antibiotics (systemic or inhaled) within 4 weeks prior to Day 1.
− Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) or granulocyte macrophage-colony stimulating factor within 2 weeks of Day 1.
− Ig (intravenous or subcutaneous) within 5 months of study entry, unless deemed necessary by the treating physician and after agreement from the Sponsor. Provision is made for a stratum for patients using prophylactic Ig within 5 months of study entry (capped at 30% of the overall patient count).
− Systemic glucocorticoid use (>5 mg prednisone equivalent per day) within 2 weeks prior to Day 1.
− Any investigational therapy within 5 half-lives or 2 weeks prior to Day 1, whichever is longer. Prior use of investigational therapies must be discussed with the Medical Monitor.
9. Has, within 2 weeks prior to Day 1, received any medication that is a strong inhibitor or inducer of cytochrome P450 (CYP) 3A4 and/or P-glycoprotein.
10. Has, at the planned initiation of study drug, a clinically diagnosed active infection (excluding
warts).
11. Has had a splenectomy.
12. Has a current diagnosis of myelofibrosis.
13. Has a medical history of hematological malignancies.
14. Has any other medical or personal condition, which in the opinion of the Investigator may
potentially compromise the safety or compliance of the patient or may preclude the patient’s successful completion of the clinical study.
Exclusion criteria for Open-Label Period:
1.Patients who experience any treatment-limiting toxicity (TLT) during the first 4 weeks of treatment or any critical TLT at any time. |
Criterios de exclusión para el periodo aleatorizado:
1. Tener una hipersensibilidad sistémica conocida a la sustancia farmacológica de mavorixafor, sus ingredientes inactivos o el placebo.
2. Estar embarazada o en periodo de lactancia.
3. Tener diabetes controlada de forma inadecuada (hemoglobina A1C >7 %).
4. Tener una historia conocida de serología positiva o carga viral del virus de inmunodeficiencia humana o una historia conocida del síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
5. Tener pruebas de laboratorio (en la selección) que cumplan uno o varios de los siguientes criterios:
− Un anticuerpo antivirus de la hepatitis C (HCVAb) positivo con confirmación mediante una prueba de reflejos de la reacción de polimerasa en cadena del ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C.
− Un antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o un anticuerpo antinuclear de la hepatitis B (HBcAb) positivos.
− NOTA: Si las pruebas de un paciente son negativas para el HBsAg, pero positivas para el HBcAb, se consideraría que el paciente es elegible si el anticuerpo antiantígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAB o anti-HBsAg) da positivo en la prueba de reflejos.
6. Tener pruebas de laboratorio de seguridad (en la selección) que cumplan uno o varios de los siguientes criterios:
− Hemoglobina <8,0 g/dL
− Plaquetas <75 000 células/μL
− Tasa de filtración glomerular estimada basada en la modificación de la dieta en enfermedad renal de ≤29 mL/min/1,73 m2 (enfermedad renal crónica en fase 4 o 5)
− Aspartato aminotransferasa sérica >2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
− Alanina aminotransferasa sérica >2,5 veces el LSN
− Bilirrubina total >1,5 veces el LSN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert; en cuyo caso, bilirrubina total ≥3,0 veces el LSN y bilirrubina directa >1,5 veces el LSN)
7. Haber sido sometido a una operación quirúrgica que requiriese anestesia general en las 4 semanas anteriores al día 1.
8. Haber recibido cualquiera de los siguientes tratamientos:
− Plerixafor en los 18 meses anteriores al día 1.
− Uso crónico o profiláctico de antibióticos (sistémicos o inhalados) en las 4 semanas anteriores al día 1.
− Factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G) o factor estimulante de colonias de macrófagos en las 2 semanas anteriores al día 1.
− Ig (intravenosa o subcutánea) dentro de los 5 meses posteriores al ingreso al estudio, a menos que el médico que le tratara lo considerara necesario y tras la aceptación por parte del promotor. La disposición se realiza para un estrato de pacientes que utilizará Ig profiláctica durante los 5 meses siguientes al ingreso al estudio (limitado al 30 % del número total de pacientes).
− Uso sistémico de glucocorticoides (equivalente a >5 mg de prednisona por día) en las 2 semanas anteriores al día 1.
− Cualquier terapia en investigación en 5 semividas o las 2 semanas anteriores al día 1 (el período que sea más largo). El uso previo de terapias en investigación debe discutirse con el monitor médico.
9. Haber recibido cualquier medicamento que sea un inhibidor o inductor fuerte del citocromo P450 (CYP) 3A4 o la glicoproteína-P en las 2 semanas anteriores al día 1.
10. Tener una infección activa diagnosticada clínicamente (excepto verrugas) en el inicio previsto del fármaco del studio.
11. Haber sido sometido a una esplenectomía.
12. Tener un diagnóstico actual de mielofibrosis.
13. Tener una historia médica de neoplasias malignas hematológicas.
14. Tener cualquier otro problema médico o personal que, en opinión del investigador, pueda afectar negativamente a la seguridad o el cumplimiento del paciente, o que pueda impedir que el paciente complete correctamente el estudio clínico.
Criterios de exclusión para el período abierto:
1. Los pacientes que experimenten toxicidad limitante del tratamiento (TLT) durante las primeras 4 semanas del tratamiento o TLT crítica en cualquier momento |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary endpoint in Randomized Period: Time (in hours) above ANC threshold of 500 cells/μL over a 24-hour period, assessed 4 times through the study (every 3 months).
Primary Endpoint in Open-Label Period: Safety and tolerability of mavorixafor in patients with WHIM syndrome, as assessed by AEs, clinical laboratory evaluations, vital signs, ECG assessments, and physical and ophthalmologic examinations. |
Criterios de valoracion principal en el periodo aleatorizado: tiempo (en horas) por encima del umbral de RAN de 500 células/μL durante un período de 24 horas, evaluado 4 veces a lo largo del estudio (cada 3 meses).
Criterios de valoracion principal en el periodo abierto: La seguridad y la tolerabilidad de mavorixafor en pacientes con síndrome WHIM, según las evaluaciones de AA y de laboratorios clínicos, las constantes vitales, las evaluaciones de ECG, y los exámenes físicos y oftalmológicos. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary endpoint analysis will compare the difference between mavorixafor and placebo
with respect to the mean time above ANC threshold using MMRM analysis in the ITT Population. Time (in hours) above threshold will be calculated using a linear interpolation, such that the time between intervals where ANC values cross the threshold will be determined based on the slope between the 2 timepoints. |
El análisis final primario comparará la diferencia entre mavorixafor y placebo
con respecto al tiempo medio por encima del umbral de RAN utilizando análisis MMRM en la población ITT. El tiempo (en horas) por encima del umbral se calculará utilizando una interpolación lineal, de modo que el tiempo entre intervalos donde los valores de RAN cruzan el umbral se determinará en función de la pendiente entre los 2 puntos de tiempo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary endpoints for Randomized period are:
1.AUCANC over 24 hours, calculated using the trapezoidal method
2.Infection rate based on infections adjudicated by a blinded, independent adjudication committee.
Incidence of protective vaccine titers at Week 52 in patients vaccinated at Week 13, including pertussis toxin, HPV 16, HPV 18, and tetanus titers.
3.Change from baseline in cutaneous warts, based on dermatologist Clinical Global
Impression of Change.
4. Proportion of neutrophil responders, defined as patients with ANC above the 500 cells/μL threshold at least 50% of the time as well as ANC above threshold for the entire 24-hour period.
5. AUCANC over 24 hours, to be assessed by a within-group comparison to the clinicallymeaningful threshold of ≥500 cells/μL in the mavorixafor treatment group (where the 24-hour threshold AUC is calculated as 500 × 24).
6. Time (in hours) above ALC threshold over a 24-hour period, where the threshold is
defined as 1000 cells/μL
7. AUCALC over 24 hours, calculated using the trapezoidal method
8. Proportion of lymphocyte responders, defined as patients with baseline ALC below the lower limit of normal who achieve on-treatment ALC above the 1000 cells/μL threshold at least 50% of the time as well as ALC above threshold for the entire 24-hour period.
9. Infection duration
10.Infection characteristics (e.g., type of infection, duration of treatment, severity)
11. Infection-free time
12. Number of days lost from work/school
13. QoL
14.PK of mavorixafor in WHIM patients ≥12 years of age
The secondary efficacy endpoints for Open Label:
1. Incidence of protective vaccine titers at Week 13 of the Open-Label Period, in patients vaccinated at Week 13 of the Randomized Period, including pertussis toxin, HPV 16, HPV 18, and tetanus titers.
2. Change from baseline in cutaneous warts, based on dermatologist Clinical Global
Impression of Change
3. Incidence of infection |
Criterios de valoración secundarios clave del periodo aleatorizado:
1. El área bajo la curva para el recuento absoluto de neutrófilos (ABCRAN) durante 24 horas, calculada mediante el método trapezoidal.
2. La tasa de infecciones según las infecciones reconocidas por un CD independiente y enmascarado. La incidencia de concentración de vacunas protectoras en la semana 52 en pacientes vacunados en la semana 13, incluidas las concentraciones de la toxina de la tos ferina, el VPH 16, el VPH 18 y el tetanus.
3. Los cambios con respecto a la situación inicial de verrugas cutáneas según la impresión global clínica de cambio del dermatólogo.
4. La proporción de respondedores a neutrófilos, definidos como pacientes con un RAN superior al umbral de 500 células/μL durante el 50 % del tiempo como mínimo y el RAN por encima del umbral durante el período de 24 horas completo.
5. El ABCRAN durante 24 horas, evaluado mediante una comparación dentro del grupo con el umbral clínicamente relevante de ≥500 células/μL en grupo tratado con mavorixafor (donde el área bajo la curva [ABC] en el umbral de 24 horas se calcula como 500 × 24).
6. El tiempo (en horas) por encima del umbral de RAL durante un período de 24 horas (donde el umbral está definido como 1000 células/μL).
7. El área bajo la curva para el recuento absoluto de leucocitos (ABCRAL) durante 24 horas, calculada mediante el método trapezoidal.
8. La proporción de respondedores a linfocitos, definidos como pacientes con el RAL inicial por debajo del límite inferior de la normalidad que consigan un RAL en el tratamiento superior al umbral de 1000 células/μL durante el 50 % del tiempo como mínimo y un RAL por encima del umbral durante el período de 24 horas completo.
9. La duración de la infección.
10. Las características de la infección (p. ej., el tipo de infección, la duración del tratamiento o la gravedad).
11. El tiempo sin infecciones.
12.El número de días que se ha faltado al trabajo o a la escuela.
13. La calidad de vida.
14. La farmacocinética (FC) de mavorixafor en pacientes con WHIM de 12 años o mayors
Criterios de valoración secundarios de eficacia del periodo abierto:
1. La incidencia de concentración de vacunas protectoras en la semana 13 del período abierto en pacientes vacunados en la semana 13 del período aleatorizado, incluidas las concentraciones de la toxina de la tos ferina, el VPH 16, el VPH 18 y el tetanus
2.Los cambios con respecto a la situación inicial de verrugas cutáneas según la impresión global clínica de cambio del dermatólogo.
3. La incidencia de infecciones |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Key secondary efficacy endpoints represent objectively defined, verifiable clinical outcomes. A
hierarchical approach to formal statistical testing will be used, with the hierarchy planned in the
order of presentation of secondary endpoints in Section 3.2.1. The ITT Population is the primary
population for analysis. The 24-hour AUCANC will be calculated using the trapezoidal method and compared between treatment groups using similar methods as the primary endpoint. |
Los criterios de valoracion secundarios de eficacia representan resultados clínicos verificables definidos objetivamente. Se utilizará un enfoque jerárquico para las pruebas estadísticas formales, con la jerarquía planificada en el
orden de presentación de los criterios de valoracion secundarios en la Sección 3.2.1. La población ITT es la principal.
población para análisis. El ABCRAN de 24 horas se calculará utilizando el método trapezoidal y se comparará entre los grupos de tratamiento utilizando métodos similares como el punto final primario. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| European Union |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS is 31 Dec 2022 |
| Última visita del último paciente 31 dicimebre 2022 |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
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