| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| WHIM Syndrome |
| Sindrome WHIM |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| WHIM stands for Warts, Hypogammaglobulinemia, Infections, and Myelokathexis (WHIM) Syndrome. Hypogammaglobulinemia a condition which impacts your immune function. |
| WHIM sta per sindrome verruche, ipogammaglobulinemia, infezioni, e mielocatessi. Ipogammaglobulinemia una condizione che un impatto sulla funzione immunitaria |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020986 |
| E.1.2 | Term | Hypogammaglobulinemia, unspecified |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Objective for Randomized Period: To demonstrate the efficacy of mavorixafor in patients with Warts, Hypogammaglobulinemia, Infections, and Myelokathexis (WHIM) syndrome as assessed by increasing levels of circulating neutrophils compared with placebo, and relative to a clinically meaningful threshold.
Primary Objective for Open-Label Period. To evaluate the safety and tolerability of mavorixafor in patients with WHIM syndrome. |
Periodo randomizzato. Dimostrare l'efficacia di mavorixafor nei pazienti con sindrome di WHIM (Warts, Hypogammaglobulinemia, Infections, and Myelokathexis) valutata in base all'aumento dei livelli di neutrofili circolanti rispetto a quelli osservati nel gruppo trattato con placebo e rispetto a una soglia clinicamente significativa.
Periodo in aperto. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di mavorixafor nei pazienti con sindrome di WHIM. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Randomized Period:
1.To evaluate the safety and tolerability of mavorixafor in patients with WHIM
syndrome.
2.To evaluate the efficacy of mavorixafor in patients with WHIM syndrome as assessed by clinical outcomes (e.g., rate of infections, vaccine titers,
and impression of change in wart burden).
Secondary Objective for Open-Label Period: To evaluate the efficacy of mavorixafor in patients with WHIM syndrome. |
Periodo randomizzato:
1. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di mavorixafor nei pazienti con sindrome di WHIM.
2. Valutare l'efficacia di mavorixafor nei pazienti con sindrome di WHIM valutata in base agli esiti clinici (ad es. frequenza delle infezioni, titoli anticorpali e impressione di cambiamento nel carico delle verruche).
Periodo in aperto. Valutare l'efficacia di mavorixafor nei pazienti con sindrome di WHIM. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria for Randomized Period:
1. Be at least 12 years of age.
2. Have signed the current approved informed consent form. Patients under 18 years of age (in the Netherlands and other applicable regions, patients under 16 years of age) will sign an approved informed assent form and must also have a signed parental/legal guardian consent.
3. Have a genotype-confirmed mutation of CXCR4 consistent with WHIM phenotype.
4. Agree to use a highly effective form of contraception.
5. Be willing and able to comply with this protocol.
6. Have a confirmed ANC =400 cells/µL during screening, obtained while patient has no clinical evidence of infection. For ANC count >400 cells/µL due to an ongoing infection, patients may be allowed to rescreen after the infection is determined by the treating physician to be cleared. The Medical Monitor should be notified and approve each rescreen occurrence.
Inclusion criteria for Open-Label Period:
1. Completed the Randomized Period.
2. Granted Early Release from the Randomized Period. |
Periodo Randomizzato:
1. Avere almeno 12 anni di età.
2. Aver firmato la versione aggiornata del modulo di consenso informato approvato. I pazienti di età inferiore ai 18 anni (nei Paesi Bassi e in altre regioni applicabili, i pazienti di età inferiore ai 16 anni) firmeranno un modulo di consenso informato approvato e dovranno inoltre presentare un consenso firmato dai genitori o dal tutore legale.
3. Avere una mutazione genotipo-confermata di CXCR4 coerente con il fenotipo WHIM.
4. Accettare di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace.
5. Essere disposti e in grado di conformarsi a questo protocollo.
6. Avere una ANC confermata =400 cellule/µl durante lo screening ottenuta quando il paziente non presenta evidenza clinica di infezione. Nel caso di una conta ANC >400 cellule/µl dovuta a un'infezione in corso, potrà essere consentito il rescreening dei pazienti qualora il medico curante stabilisca che l'infezione è stata eliminata. Il monitor medico dovrà essere informato e dovrà approvare ciascun caso di rescreening
Criteri di inclusione per il periodo in aperto:
• Aver completato il periodo randomizzato.
• Aver ottenuto il rilascio anticipato dal periodo randomizzato. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria for Randomized Period:
1. Has known systemic hypersensitivity to the mavorixafor drug
substance, its inactive ingredients, or the placebo.
2. Is pregnant or breastfeeding.
3. Has inadequately controlled diabetes (hemoglobin A1C >8.5%).
4. Has a known history of a positive serology or viral load for human immunodeficiency virus or a known history of acquired immune deficiency syndrome.
5. Has, at screening, laboratory tests meeting one or more of the
following criteria:
- A positive hepatitis C virus antibody (HCVAb) with confirmation by hepatitis C virus ribonucleic acid polymerase chain reaction reflex testing.
- A positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis B core antibody (HBcAb).
- NOTE: if a patient tests negative for HBsAg, but positive for HBcAb, the
patient would be considered eligible if the patient tests positive for hepatitis B surface antibody (also referred to as anti-HBsAg) on reflex testing.
6. Has, at screening, safety laboratory tests meeting one or more of the
following criteria:
- Hemoglobin <8.0 g/dL
- Platelets <75,000 cells/µL
- Estimated glomerular filtration rate based on the Modification of Diet in Renal Disease of =29 mL/min/1.73 m2 (Stage 4 or 5 chronic kidney disease).
- Serum aspartate aminotransferase >2.5x the upper limit of normal (ULN)
- Serum alanine aminotransferase >2.5x ULN
- Total bilirubin >1.5x ULN (unless due to Gilbert's syndrome, in which case total bilirubin =3.0x ULN and direct bilirubin >1.5x ULN)
7. Had surgery requiring general anesthesia within the 4 weeks prior to
Day 1.
8. Received any of the following treatments:
- Plerixafor within 18 months prior to Day 1.
- Chronic or prophylactic use of antibiotics (systemic or inhaled) within 4 weeks prior to Day 1.
- G-CSF or granulocyte macrophage-colony stimulating factor within 2 weeks of Day 1.
- Ig (including intravenous or subcutaneous) within 5 months of Day 1, unless deemed necessary by the treating physician and after agreement from the Sponsor. Provision is made for a stratum for patients having received any Ig treatment within 5 months of Day 1.
- Systemic glucocorticoid use (>5 mg prednisone equivalent per day) within 2 weeks prior to Day 1.
- Any investigational therapy within 5 half-lives or 2 weeks prior to Day 1, whichever is longer. Prior use of any investigational therapies must be discussed with the Medical Monitor.
9. Is currently taking or has, within 2 weeks prior to Day 1, received any medication that is a
strong inhibitor or inducer of cytochrome P450 (CYP) 3A4 and/or Pglycoprotein. (P-gp) (ie, amiodarone, carvedilol, dronedarone, quercetin, quinidine, ranolazine, verapamil).
10. Has, at the planned initiation of study drug, a clinically diagnosed active infection (excluding
warts) that has the potential to raise the ANC counts.
11. Has had a total splenectomy witin 3 years.
12. Has a current diagnosis of myelofibrosis.
13. Has a medical history of hematological malignancies.
14. Has any other medical or personal condition, which in the opinion of the Investigator may potentially compromise the safety or compliance of the patient or may preclude the patient's successful completion of the clinical study.
15. Has Grade >1 QTc prolongation calculated per Fridericia's formula.
Exclusion criteria for Open-Label Period:
1.Patients who experience any treatment-limiting toxicity (TLT) during the first 4 weeks of treatment or any critical TLT at any time. |
I paz. che presentano una delle seg. condiz. saranno esclusi dalla partecip. allo studio:
Periodo randomizzato:
1. Hanno un'ipersensibilità sistemica nota al principio attivo del farmaco mavorixafor, ai suoi principi inattivi o al placebo.
2. Sono in stato di gravidanza o in allattamento.
3. Soffrono di diabete non adeguat. controllato (emoglobina A1C >8.5%).
4. Presentano una storia nota di sierologia posit o carica virale per il virus da immunodeficienza umana o una storia nota di sindrome da immunodeficienza acquisita.
5. In occasione dello screen, presentano analisi di labor. che soddisfano almeno uno dei seg. criteri:
¿ Un anticorpo posit. al virus dell'epatite C (HCVAb) con conferma mediante reflex testing con reazione polimerasica a catena dell'acido ribonucleico per il virus dell'epatite C.
¿ Un antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpo anti-core del virus dell'epatite B (HBcAb) posit.
¿ NOTA: in caso di risultato negativo per HBsAg, ma positivo per HBcAb, il paz. verrà considerato idoneo se risulta posit. per gli anticorpi di superficie dell'epatite B (indicati anche come anti-HBsAg) al reflex testing.
6. In occasione dello screen., presentano analisi di labor. sulla sicurezza che soddisfano almeno uno dei seg. criteri:
¿ Emoglobina <8,0 g/dl
¿ Piastrine <75.000 cellule/µl
¿ Velocità di filtrazione glomerulare stimata basata sulla modifica della dieta nella malattia renale di =29 ml/min/1,73 m2 (Stadio 4 o 5 della malattia renale cronica)
¿ Siero aspartato aminotransferasi >2,5x il limite super. della norma (ULN)
¿ Siero alanina aminotransferasi >2,5x ULN
¿ Bilirubina totale >1,5x ULN (salvo se dovuto alla sindrome di Gilbert, nel qual caso bilirubina totale è =3,0x ULN e la bilirubina diretta >1,5x ULN)
7. Hanno subito un intervento chirurg con anestesia generale nelle 4 sett. precedenti il G 1.
8. Hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti:
¿ Plerixafor nei 18 mesi preced. il Giorno 1.
¿ Uso cronico o preventivo di antibiotici (per via sistemica o inalatoria) nelle 4 sett. precedenti il Giorno 1.
¿ G-CSF o fattore stimolante le colonie granulocitarie macrofagiche nelle 2 sett. preced. il Giorno 1.
¿ Ig (incluso per via endovenosa o sottocutanea) nei 5 mesi prec. il Giorno 1, salvo se ritenuto necessario dal medico curante e dopo il consenso dello sponsor. Vengono adottate disposiz per uno strato di pazienti che hanno ricevuto un trattam. Ig nei 5 mesi preced. il Giorno 1.
¿ Uso sistemico di glucocorticoidi (>5 mg di prednisone equivalenti al giorno) nelle 2 setti. preced. il Giorno 1.
¿ Qualsiasi terapia sperimentale nelle 5 emivite o 2 settimane precedenti il Giorno 1, a seconda di quale sia il periodo più lungo. L'uso precedente di qualsiasi terapia sperimentale deve essere discusso con il monitor medico.
9. Stanno ricevendo o hanno ricevuto, nelle 2 settimane precedenti il Giorno 1, un farmaco che è un potente inibitore o induttore del citocromo P450 (CYP) 3A4 e/o della P-glicoproteina (P-gp) (ovvero amiodarone, carvedilolo, dronedarone, quercetina, chinidina, ranolazina, verapamil).
10. All'inizio programmato del farmaco in studio, presentano un'infezione attiva clinicamente diagnosticata (escluse le verruche) che potrebbe causare un aumento della conta ANC.
11. Sono stati sottoposti a splenectomia totale negli ultimi 3 anni.
12. Presentano una diagnosi corrente di mielofibrosi.
13. Presentano una storia clinica di malignità ematologiche.
14. Presentano qualsiasi altra condizione medica o personale, che secondo il parere dello sperimentatore potrebbe compromettere la sicurezza o la compliance del paziente o potrebbe precludere il corretto completamento dello studio clinico da parte del paziente.
15 Presentano un prolungamento dell'intervallo QTc di grado >1, calcolato con la formula di Fridericia.
Criteri di escl. per il periodo in aperto:
Paz che manifestano qualsiasi tossicità limitante il trattamento (TLT) durante le prime 4 sett di tratt. o qualsiasi TLT critica in qualsiasi momento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Randomized Period: Time (in hours) above ANC threshold of 500 cells/µL over a 24-hour period, assessed 4 times throughout the study (every 3 months).
Open-Label Period: Safety and tolerability of mavorixafor in patients with WHIM syndrome, as assessed by AEs, clinical laboratory evaluations, vital signs, ECG assessments, and
physical and ophthalmologic examinations. |
Periodo randomizzato: tempo (in ore) sopra la soglia ANC di 500 cellule/µl in un periodo di 24 ore, valutato 4 volte nel corso dello studio (ogni 3 mesi).
Periodo in aperto: Sicurezza e tollerabilità di mavorixafor nei pazienti con sindrome di WHIM, valutate tramite gli eventi avversi, le valutazioni cliniche di laboratorio, i segni vitali, le valutazioni ECG e gli esami obiettivo e oftalmologico. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary endpoint analysis will compare the difference between mavorixafor and placebo with respect to the mean time above ANC threshold using MMRM analysis in the ITT Population. Time (in hours) above threshold will be calculated using a linear interpolation, such that the time between intervals where ANC values cross the threshold will be determined based
on the slope between the 2 timepoints. |
| differenza fra Mavorixafor e Placebo rispetto al tempo medio sopra la soglia per ANC usando l'analisi MMRM nella popolazione intent-to-treat (ITT) (tutti i pazienti randomizzati). Tempo (in ore) sopra la soglia sarà calcolato usando un'interpolazione lineare, tale che il tempo tra gli intervalli in cui i valori ANC attraversano la soglia saranno determinati in base alla pendenza tra i 2 punti temporali. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Randomized period are:
1.AUCANC over 24 hours, calculated using the trapezoidal method
2.Infection rate based on infections adjudicated by a blinded, independent adjudication committee.
3. Vaccine titer levels at Week 52 in the Randomized Period in patients vaccinated at Week 13 with Tdap, including pertussis toxin and tetanus.
4.Change from baseline in cutaneous warts, based on dermatologist Clinical Global
Impression of Change (CGI-C).
5. Time to Early Release as confirmed by blinded independent AC.
6. Proportion of neutrophil responders, defined as patients with ANC above the 500 cells/µL threshold at least 50% of the time as well as ANC above threshold for the entire 24-hour period.
7. AUCANC over 24 hours, to be assessed by a within-group comparison to the clinicallymeaningful threshold of =500 cells/µL in the mavorixafor treatment group (where the 24-hour threshold AUC is calculated as 500 × 24).
8. Time (in hours) above ALC threshold over a 24-hour period, where the
threshold is defined as 1000 cells/µL
9. AUCALC over 24 hours, calculated using the trapezoidal method
10. Proportion of lymphocyte responders, defined as patients with baseline ALC below the lower limit of normal who achieve on-treatment ALC above the 1000 cells/µL threshold at least 50% of the time as well as ALC above threshold for the entire 24-hour period.
11. Absolute and fold change from baseline for total ALC, AMC, ANC, and WBC.
12. Wart severity based on dermatological assessment, Clinical Global Impression of Severity (CGI-S).
13.Infection characteristics (e.g., type of infection, duration of treatment, severity) as adjudicated by an independent AC.
14. Infection duration, defined as the time from the onset of symptoms to the last day of treatment or symptoms (whichever is last), as adjudicated by an independent AC.
15. Infection-free time
16. Number of days lost from work/school
17. Quality of Life
18. PK of mavorixafor in WHIM patients =12 years of age
for Open Label:
1. Vaccine titer levels during the first year of the Open-Label Period, in
patients vaccinated with Tdap during the study, including pertussis toxin and tetanus.
2. Vaccine titer levels during the first year of the Open-Label Period for HPV 16 and HPV 18 in patients receiving vaccinations with HPV 9-valent vaccine, recombinant (Gardasil®9) during the study
3. Change from baseline in cutaneous warts, based on dermatologist Clinical Global Impression of Change
4. Incidence of infection as adjudicated by an independent AC |
Periodo randomizzato:
• Area sotto la curva per conta assoluta dei neutrofili (AUCANC) in un periodo di 24 ore, calcolata utilizzando il metodo trapezoidale.
• Frequenza di infezione basata sulle infezioni giudicata da una AC indipendente, in cieco.
• Livelli dei titoli anticorpali ai vaccini alla Settimana 52 nel periodo randomizzato nei pazienti vaccinati alla Settimana 13 con il vaccino Tdap, inclusi la tossina della pertosse e il tetano.
• Livelli dei titoli anticorpali ai vaccini alla Settimana 52 nel periodo randomizzato per HPV 16 e HPV 18, per i pazienti vaccinati con il vaccino anti-HPV 9-valente ricombinante (Gardasil®9) nel corso dello studio.
• Variazione dal basale nelle verruche cutanee basata sull'impressione clinica globale di cambiamento da parte del dermatologo (CGI-C).
• Tempo al rilascio anticipato, confermato da una AC indipendente, in cieco.
• Proporzione di responder ai neutrofili, definiti come pazienti con ANC al di sopra della soglia di 500 cellule/µl per almeno il 50% del tempo nonché ANC al di sopra della soglia per l'intero periodo di 24 ore.
• AUCANC in un periodo di 24 ore, da valutare mediante un confronto intragruppo rispetto alla soglia clinicamente significativa di =500 cellule/µl nel gruppo di trattamento con mavorixafor (dove l'area sotto la curva [AUC] per la soglia di 24 ore viene calcolata come 500 × 24).
• Tempo (in ore) al di sopra della soglia ALC in un periodo di 24 ore dove la soglia è definita come 1.000 cellule/µl.
• Area sotto la curva per conta linfocitaria assoluta (AUCALC) in un periodo di 24 ore, calcolata utilizzando il metodo trapezoidale.
• Proporzione di responder ai linfociti, definiti come pazienti con ALC basale al di sotto del limite inferiore della norma che raggiungono un ALC in trattamento al di sopra di 1.000 cellule/µl per almeno il 50% del tempo nonché ALC al di sopra della soglia per l'intero periodo di 24 ore.
• Variazione assoluta e variazione di espressione genica dal basale per la ALC, la AMC, la ANC e la WBC totali.
• Severità delle verruche basata sulla valutazione dermatologica e sull'impressione clinica globale di severità (CGI-S).
• Caratteristiche dell'infezione (ad es. tipo di infezione, durata del trattamento, severità) giudicate da una AC indipendente.
• Durata dell'infezione, definita come il tempo compreso tra l'esordio dei sintomi e l'ultimo giorno del trattamento o dei sintomi (a seconda di ciò che si verifica per ultimo), giudicata da una AC indipendente.
• Tempo libero dall'infezione.
• Numero di giorni persi dal lavoro/scuola.
• Qualità della vita.
• PK di mavorixafor nei pazienti WHIM =12 anni di età.
Fase open label
• Livelli dei titoli anticorpali durante il primo anno del periodo in aperto nei pazienti vaccinati con il vaccino Tdap, inclusi la tossina della pertosse e il tetano, nel corso dello studio.
• Livelli dei titoli anticorpali durante il primo anno del periodo in aperto per HPV 16 e HPV 18, per i pazienti vaccinati con il vaccino anti-HPV 9-valente ricombinante (Gardasil®9) nel corso dello studio.
• Variazione dal basale nelle verruche cutanee basata sulla CGI-C da parte del dermatologo.
• Incidenza di infezione giudicata da una AC indipendente. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Key secondary efficacy endpoints represent objectively defined, verifiable clinical outcomes. A hierarchical approach to formal statistical testing will be used, with the
hierarchy planned in the order of presentation of secondary endpoints in Section 3.2.1 of the protocol. The ITT Population is the primary population for analysis. The 24-hour AUCANC will be calculated using the trapezoidal method and compared between treatment groups using similar methods as the primary endpoint. |
| Endpoint secondari chiave rappresentano risultati clinici oggettivamente definiti e verificabili. Verrà utilizzato un approccio gerarchico ai test statistici formali, con la gerarchia pianificata nell'ordine di presentazione degli endpoint secondari nella sezione 3.2.1 del protocollo.La popolazione ITT è la prima popolazione per l'analisi L'Area sotto la curva per conta assoluta dei neutrofili (AUCANC) in un periodo di 24 ore, sarà calcolata utilizzando il metodo trapezoidale e confrontata tra i gruppi di trattamento usando metodi simili come l'endpoint primario |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Turkey |
| United States |
| Austria |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS is 31 Dec 2022 |
| LVLS 31 Dicembre 2022 |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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