E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Solid tumors and primary central nervous system (CNS) tumors |
Tumores sólidos y tumores primarios del sistema nervioso central (SNC) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
A solid tumor is an abnormal tissue mass that arises from uncontrolled growth of cells and spreads locally or to other parts of the body and one that starts in brain is called a primary brain tumor |
Tumor sólido es una masa de tejido anormal que surge de un crecimiento descontrolado celular y disemina localmente o a otras partes del cuerpo y si comienza en cerebro se denomina tumor cerebral 1º |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10065147 |
E.1.2 | Term | Malignant solid tumor |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10065252 |
E.1.2 | Term | Solid tumor |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
•To determine the maximum tolerated dose (MTD), or recommended Phase 2 dose (RP2D), of entrectinib in pediatric patients (pediatrics and young adults) with relapsed or refractory solid tumors (Part A) •To evaluate efficacy of entrectinib as assessed by objective response rate (ORR) in patients with primary brain tumors harboring NTRK1/2/3 or ROS1 molecular alterations (Part B) using Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO) and in patients with extracranial solid tumors harboring NTRK1/2/3 or ROS1 gene fusions (Part D) using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST v1.1), as assessed by blinded independent central review (BICR) |
•Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) o la dosis recomendada para la fase II (DRF2) de entrectinib en pacientes pediátricos (pacientes pediátricos y adultos jóvenes) con tumores sólidos recidivantes o resistentes (parte A) •Evaluar la eficacia de entrectinib a través de la tasa de respuesta objetiva (TRO) en pacientes con tumores cerebrales primarios que alberguen alteraciones moleculares en NTRK1/2/3 o en ROS1 (parte B) mediante los Criterios de evaluación de la respuesta en neuroncología (RANO), así como en pacientes con tumores sólidos extracraneales que alberguen fusiones en los genes NTRK1/2/3 o ROS1 (parte D) utilizando los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST v1.1), según la evaluación de una revisión central independiente con enmascaramiento (RCIE) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To describe the safety profile of entrectinib •To characterize the PK of entrectinib •To determine the duration of response (DOR), time to response (TTR), clinical benefit rate (CBR), progression-free survival (PFS), and overall survival (OS) in all enrolled patients receiving entrectinib at the RP2D •To determine the intracranial tumor response, DOR, TTR, and CNS- PFS in Parts B and D patients receiving entrectinib at the RP2D and presenting with measurable primary or secondary CNS disease at baseline, using RANO or RANO-BM, as applicable •To describe growth, puberty, neurological and neurocognitive function of patients on treatment •To evaluate the efficacy of entrectinib as assessed by ORR in all patients with NTRK1/2/3 gene fusions, regardless of study phase or cohorts using RANO for CNS tumors or RECIST v1.1 for extra-cranial tumors, as assessed by BICR •To characterize palatability and tolerability of the age-appropriate formulation |
•Describir perfil de seguridad de Entrec. •Caracterizar farmacocinética de Entrec. •Determinar duración de respuesta(DR),tiempo transcurrido hasta respuesta(THR),tasa de beneficio clínico(TBC),supervivencia sin progresión(SSP)y supervivencia general(SG) en pacientes incluidos que reciban Entrec. en DRF2 •Determinar respuesta tumoral intracraneal,DR, THR y supervivencia sin progresión en SNC(SSP-SNC) en pacientes de part B y D que reciban Entrec. en DRF2 y presenten enfermedad en SNC 1ª o 2ªmedible al inicio,con criterios RANO o RANO-BM, según proceda •Describir crecimiento,estadio puberal ,funcionalidad neurológica y funcionalidad neurocognitiva de pacientes en tratamiento •Evaluar eficacia de Entrec. por tasa respuesta objetiva (TRO) en pacientes con fusiones en los genesNTRK1/2/3, independientemente de fase del estudio o de cohortes con RANO en SNC ó RECIST v1.1 en tumores extracraneales, mediante RCIE •Determinar palatabilidad y tolerabilidad de formulación adecuada para edad |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Body surface area (BSA): Patients must have a BSA >= 0.43 m2 at the time of the study enrollment Disease status: - Phase 1 portion: Patients must have measurable or evaluable disease - Phase 2 portion: – Part B, Part D, Part C: Patients must have measurable or evaluable disease – Part E: Patients must have measurable or evaluable disease and will be assessed according to tumor type - Tumor types included below harboring NTRK1/2/3 or ROS1 gene fusions as determined locally by an appropriately validated assay performed in a Clinical Laboratory Improvement Amendments-certified or equivalently-accredited diagnostic laboratory, or centrally by a Foundation Medicine Clinical Trial Assay: o Phase 1 portion: – Part A: Relapsed or refractory extracranial solid tumors o Phase 2 portion: – Part B: Primary brain tumors with NTRK1/2/3 or ROS1 gene fusions – Part D: Extracranial solid tumors with NTRK1/2/3 or ROS1 gene fusions - Histologic/molecular diagnosis of malignancy at diagnosis or the time of relapse - For patients enrolled via local molecular testing, an archival tumor tissue from diagnosis or, preferably, from relapsed disease is required to be submitted for independent central testing at Foundation Medicine, Inc. laboratory - Age: Male or female from birth to age < 22 years - Performance status: Lansky or Karnofsky score >= 60% and minimum life expectancy of at least 4 weeks - Prior therapy: The patient’s cancer must have no curative first-line treatment option or recurrent/refractory solid tumors and primary CNS tumors. Patients must have recovered from the acute toxic effects of all prior chemotherapy, immunotherapy, or radiotherapy prior to enrollment - Adequate bone marrow, liver, renal, cardiac and neurologic function - Females of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test during screening and be neither breastfeeding nor intending to become pregnant during study participation and in the following 90 days after discontinuation of study treatment - Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures |
-Superficie corporal (SC): Los pacientes deben tener una SC >=0,43 m2 en el momento de su inclusión en el estudio. -Estado de la enfermedad: *Sección en fase I: Los pacientes deben tener enfermedad medible o evaluable *Sección en fase II: +Parte B,C y D:Los pacientes deben tener enfermedad medible o evaluable +Parte E: Los pacientes deben tener enfermedad medible o evaluable y se evaluarán con arreglo al tipo de tumor -Los tipos de tumores que se indican a continuación que alberguen fusiones en los genes NTRK1/2/3 o ROS1 según pruebas locales mediante un análisis debidamente validado llevado a cabo en cualquier laboratorio de diagnóstico con certificación CLIA o una acreditación equivalente, o de forma central mediante un Acuerdo para ensayo clínico (AEC) con Foundation Medicine: *Sección en fase I: Parte A: Tumores sólidos extracraneales recidivantes o resistentes *Sección en fase II:Parte B: Tumores cerebrales primarios con fusiones en los genes NTRK1/2/3 o ROS1; +Parte D: Tumores sólidos extracraneales con fusiones en los genes NTRK1/2/3 o ROS1 -Diagnóstico histológico/molecular de neoplasia maligna en el momento del diagnóstico o en el de la recidiva - En el caso de los pacientes incluidos según pruebas moleculares locales, debe remitirse tejido tumoral de archivo del momento de diagnóstico o, preferentemente de la recidiva al laboratorio de Foundation Medicine, Inc. para la realización de pruebas centrales independientes. -Edad: Hombre o mujer desde el nacimiento hasta los <22 años de edad -Estado general: Puntuación de Lansky o de Karnofsky>=60% y esperanza de vida mínima de 4 semanas -Tratamiento anterior: El cáncer del paciente no debe tener ninguna opción de tratamiento curativo de primera línea ni tumores sólidos recurrentes/resistentes y tumores primarios en el SNC. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos inmediatos de cualquier quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia que se les haya administrado antes de la inclusión -Funcionalidad adecuada de la médula ósea y de la función hepática, renal, cardiaca y neurológica -Las mujeres con capacidad de concebir deben tener una prueba de embarazo en suero negativa durante la selección y no estar amamantando ni tener intención de quedarse embarazadas durante su participación en el estudio -Disponibilidad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos del estudio |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Current participation in another therapeutic clinical trial - Known congenital long QT syndrome - Known active infections (bacterial, fungal, or viral) - Receiving Enzyme Inducing Antiepileptic Drugs within prior 14 days - All Phase 2 patients: Prior treatment with approved or investigational tyrosine receptor kinase inhibitor (TRK) or ROS1 inhibitors - Patients with NB with bone marrow space-only disease - Incomplete recovery from acute effects of any surgery prior to treatment - Active gastrointestinal disease or other malabsorption syndromes that would impact drug absorption - Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or entrectinib administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the Investigator, would make the patient inappropriate for entry in to this study or could compromise protocol objectives in the opinion of the Investigator and/or Sponsor |
- Participación simultánea en otro ensayo clínico terapéutico - Síndrome de QT largo congénito conocido - Infecciones activas conocidas (bacterianas, micóticas o víricas) - Administración de antiepilépticos inductores enzimáticos (AEIE) dentro de los 14 días previos - Todos los pacientes de la fase II: Tratamiento previo con inhibidores de TRK o de ROS1 aprobados o en fase de investigación - Pacientes con NB que afecte solo al espacio de la médula ósea -Recuperación incompleta de los efectos inmediatos de cualquier intervención quirúrgica previa al tratamiento -Enfermedad gastrointestinal activa u otros síndromes de malabsorción que puedan afectar a la absorción del fármaco -Otra enfermedad médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica, o anomalía analítica que pueda aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración de entrectinib, o que pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, a juicio del investigador, haga que el paciente resulte inadecuado para su entrada en este estudio o pueda afectar a los objetivos del protocolo en opinión del investigador o del promotor |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1.Dose limiting toxicity of entrectinib (Part A) 2.Objective response rate (Part B) |
1. Toxicidad limitante de dosis de entrectinib (Parte A) 2. Tasa derespuesta Objetiva (parte B) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Day 1-28 of Cycle 1 2. Up to 30 days after last dose of study drug |
1. Día 1-28 de ciclo 1 2. Hasta 30 días después de la última dosis del medicamento en estudio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Incidence and severity of adverse events, laboratory and electrocardiogram (ECG) abnormalities 2.Maximal plasma concentration (Cmax) of entrectinib 3.Time of maximal plasma concentration (Tmax) of entrectinib 4.Area under the plasma concentration vs. time curve (AUC) of entrectinib 5.Duration of response in patients with relapsed or refractory extracranial solid tumors 6.Time to response in patients with relapsed or refractory extracranial solid tumors 7.Clinical benefit rate in patients with relapsed or refractory extracranial solid tumors 8.Progression-free survival in patients with relapsed or refractory extracranial solid tumors 9.Intracranial tumor response in Parts B and D patients presenting with measurable primary or secondary CNS disease at baseline 10.Duration of response in Parts B and D patients presenting with measurable primary or secondary CNS disease at baseline 11.Time to response in Parts B and D patients presenting with measurable primary or secondary CNS disease at baseline 12.CNS- Progression-free survival in Parts B and D patients presenting with measurable primary or secondary CNS disease at baseline 13.Overall survival for all patients 14.Objective response rate in all patients 15.Acceptability and palatability assessment for capsules and age-appropriate dosage form |
1. Incidencia y severidad de los acontecimientos adveros y anormalidades del electrocardiograma (ECG) 2.Máxima concentración plasmática (Cmax) de entrectinib 3.Momento de la máxima concentración plasmática (Tmax) de entrectinib 4.Área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo (AUC) de entrectinib 5.Duración de la respuesta en pacientes con tumores sólidos extracraneales recidivantes o resistentes 6.Tiempo hasta respuesta en pacientes con tumores sólidos extracraneales recidivantes o resistentes 7.Tasa de beneficio clínico en pacientes con tumores sólidos extracraneales recidivantes o resistentes 8.Supervivencia sin progresión pacientes con tumores sólidos extracraneales recidivantes o resistentes 9.La respuesta tumoral intracraneal en los pacientes de las partes B y D que presenten enfermedad en el SNC primaria o secundaria medible al inicio, 10.Duración de la respuesta en en los pacientes de las partes B y D que presenten enfermedad en el SNC primaria o secundaria medible al inicio, 11. Tiempo hasta respuesta en los pacientes de las partes B y D que presenten enfermedad en el SNC primaria o secundaria medible al inicio, 12. Supervivencia sin progresión en los pacientes de las partes B y D que presenten enfermedad en el SNC primaria o secundaria medible al inicio, 13.Supervivencia global para todos los pacientes 14.Tasa de respuesta objetiva para todos los paciente 15.Evaluación de la aceptabilidad y la palatabilidad de las cápsulas y de la forma farmacéutica para la edad correspondiente |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to 30 days after last dose and every 3 months until death 2-4. Cycle 1 Day 1 pre-dose and at 1, 2, 4, 6, and 24 hours post-dose; Cycle 1 Days 8, 15 and 22 pre-dose; on Cycle 2 Day 1 pre-dose and at 1, 2, 4, 6, and 24 hours post-dose; and on Day 1 of every cycle thereafter pre-dose 5- 14. Up to 30 days after last dose of the study drug and every 3 months until death 15. Day 1 of Cycle 1 |
1. Hasta 30 días después de la última dosis y cada 3 meses hasta fallecimiento 2-4. Antes de la dosis de ciclo 1 día 1 (C1D1) y tras 1,2,4,6 y 24 horas post dosis; Antes de la dosis de ciclo 1 día 8,15 y 22; antes de la dosis de ciclo 2 día 1 (C2D1) y tras 1,2,4,6 y 24 horas post dosis; y antes de la dosis del día 1 de cada ciclo posterior 5-14. Hasta 30 dñias después de la última dosis de la medicación de estudio y cada 3 meses hasta fallecimiento 15. Día 1 ciclo 1 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Determine Maximum tolerated dose (MTD), or recommended Phase 2 dose (RP2D), of entrectinib in paediatric patients. |
Determinar la dosis máxima tolerada ( DMT) o la dosis recomendada para fase II (DRF2) de entrectinib en pacientes pediátricos |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
open-label dose escalation study. |
estudio abierto de escalada de dosis. |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
France |
Germany |
Italy |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Ultimo paciente última visita (UPUV) |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 11 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 11 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |