E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Solid tumors and primary central nervous system (CNS) tumors |
Tumori solidi e tumori primari del sistema nervoso centrale (SNC) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
A solid tumor is an abnormal tissue mass that arises from uncontrolled growth of cells and spreads locally or to other parts of the body and one that starts in brain is called a primary brain tumor |
Un tumore solido è una massa di tessuto anormale che deriva dalla crescita incontrollata di cellule e si diffonde altre parti del corpo e quella nel cervello è chiamata un tumore cerebrale primario |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10065147 |
E.1.2 | Term | Malignant solid tumor |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10065252 |
E.1.2 | Term | Solid tumor |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
•To determine the maximum tolerated dose (MTD), or recommended Phase 2 dose (RP2D), of entrectinib in pediatric patients (pediatrics and young adults) with relapsed or refractory solid tumors (Part A) •To evaluate efficacy of entrectinib as assessed by objective response rate (ORR) in patients with primary brain tumors harboring NTRK1/2/3 or ROS1 molecular alterations (Part B) using Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO) and in patients with extracranial solid tumors harboring NTRK1/2/3 or ROS1 gene fusions (Part D) using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST v1.1), as assessed by blinded independent central review (BICR) |
• Determinare la dose massima tollerata (MTD) o la dose raccomandata di Fase 2 (RP2D), di entrectinib in pazienti pediatrici (pediatrici e giovani adulti) con tumori solidi recidivanti o refrattari (Parte A) • Valutare l'efficacia di entrectinib come valutata dal tasso di risposta obiettiva (ORR) in pazienti con tumori cerebrali primari che presentano alterazioni molecolari NTRK1 / 2/3 o ROS1 (Parte B) usando la Valutazione di Risposta in Criteri di Neuro-Oncologia (RANO) e in pazienti con tumori extracranici solidi che ospitano fusioni di geni NTRK1 / 2/3 o ROS1 (parte D) utilizzando i criteri di valutazione della risposta in tumori solidi, versione 1.1 (RECIST v1.1), come valutato mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To describe the safety profile of entrectinib •To characterize the PK of entrectinib •To determine the duration of response (DOR), time to response (TTR), clinical benefit rate (CBR), progression-free survival (PFS), and overall survival (OS) in all enrolled patients receiving entrectinib at the RP2D •To determine the intracranial tumor response, DOR, TTR, and CNS- PFS in Parts B and D patients receiving entrectinib at the RP2D and presenting with measurable primary or secondary CNS disease at baseline, using RANO or RANO-BM, as applicable •To describe growth, puberty, neurological and neurocognitive function of patients on treatment •To evaluate the efficacy of entrectinib as assessed by ORR in all patients with NTRK1/2/3 gene fusions, regardless of study phase or cohorts using RANO for CNS tumors or RECIST v1.1 for extra-cranial tumors, as assessed by BICR •To characterize palatability and tolerability of the age-appropriate formulation |
• Descrivere il profilo di sicurezza di entrectinib • Caratterizzare il PK di entrectinib • Determinare la DOR, il TTR, il CBR, la PFS e la OS in tutti i pazienti arruolati che ricevono entrectinib al RP2D • Per determinare la risposta del tumore intracranico, DOR, TTR e SNC-PFS in pazienti con parti B e D che hanno ricevuto entrectinib alla RP2D e presentando con malattia metabolica primaria o secondaria misurabile al basale, utilizzando RANO o RANO-BM, come applicabile • Descrivere la crescita, la pubertà, la funzione neurologica e neurocognitiva dei pazienti durante il trattamento • Valutare l'efficacia di entrectinib valutata dall'ORR in tutti i pazienti con fusioni di geni NTRK1 / 2/3, indipendentemente dalla fase di studio o coorti che utilizzano RANO per tumori CNS o RECIST v1.1 per tumori extra-cranici, come valutato da BICR • Caratterizzare l'appetibilità e la tollerabilità della formulazione appropriata per l'età |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Body surface area (BSA): Patients must have a BSA >= 0.43 m2 at the time of the study enrollment Disease status: - Phase 1 portion: Patients must have measurable or evaluable disease - Phase 2 portion: – Part B, Part D, Part C: Patients must have measurable or evaluable disease – Part E: Patients must have measurable or evaluable disease and will be assessed according to tumor type - Tumor types included below harboring NTRK1/2/3 or ROS1 gene fusions as determined locally by an appropriately validated assay performed in a Clinical Laboratory Improvement Amendments-certified or equivalently-accredited diagnostic laboratory, or centrally by a Foundation Medicine Clinical Trial Assay: o Phase 1 portion: – Part A: Relapsed or refractory extracranial solid tumors o Phase 2 portion: – Part B: Primary brain tumors with NTRK1/2/3 or ROS1 gene fusions – Part D: Extracranial solid tumors with NTRK1/2/3 or ROS1 gene fusions - Histologic/molecular diagnosis of malignancy at diagnosis or the time of relapse - For patients enrolled via local molecular testing, an archival tumor tissue from diagnosis or, preferably, from relapsed disease is required to be submitted for independent central testing at Foundation Medicine, Inc. laboratory - Age: Male or female from birth to age <= 22 years - Performance status: Lansky or Karnofsky score >= 60% and minimum life expectancy of at least 4 weeks - Prior therapy: The patient’s cancer must have no curative first-line treatment option or recurrent/refractory solid tumors and primary CNS tumors. Patients must have recovered from the acute toxic effects of all prior chemotherapy, immunotherapy, or radiotherapy prior to enrollment - Adequate bone marrow, liver, renal, cardiac and neurologic function - Females of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test during screening and be neither breastfeeding nor intending to become pregnant during study participation and in the following 90 days after discontinuation of study treatment - Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures
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- BSA: i pazienti devono avere una BSA ¿0,43 m2 al momento dell’arruolamento nello studio. - Stato della malattia: • Porzione di fase 1: i pazienti devono presentare malattia misurabile o valutabile • Porzione di fase 2: Parte B, D, C: i pazienti devono presentare malattia misurabile o valutabile; Parte E: i pazienti devono presentare malattia misurabile o valutabile e saranno valutati in base al tipo di tumore - Tipi di tumore inclusi di seguito che presentano fusioni geniche di NTRK1/2/3 o ROS1 come determinato a livello locale da un saggio convalidato eseguito in modo appropriato presso qualsiasi laboratorio diagnostico con certificazione CLIA o equivalente, oppure a livello centrale mediante un Saggio di sperimentazione clinica (CTA) di Foundation Medicine: • Porzione di fase 1: Parte A: tumori solidi extracranici recidivanti o refrattari • Porzione di fase 2:Parte B - tumori cerebrali primari con fusioni geniche di NTRK1/2/3 o ROS1; Parte D - tumori solidi extracranici (compresi NB) con fusioni geniche di NTRK1/2/3 o ROS1; - Diagnosi istologica/molecolare di neoplasia maligna alla diagnosi o al momento della recidiva. - Per i pazienti arruolati in base all’analisi molecolare locale, un tessuto tumorale d’archivio prelevato alla diagnosi o, preferibilmente, al momento della recidiva della malattia deve essere inviato per l’analisi centrale indipendente presso il laboratorio di Foundation Medicine, Inc. - Età: pazienti di sesso maschile o femminile di età dalla nascita <=22 anni - Stato prestazionale: punteggio di Karnofsky o di Lansky >=60% e aspettativa minima di vita di almeno 4 settimane - Terapia pregressa: per il tumore del paziente non deve essere disponibile alcuna opzione di trattamento di prima linea a scopo curativo o non devono essere presenti tumori solidi e tumori primari del SNC ricorrenti/refrattari. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima dell’arruolamento. - Funzionalità adeguata del midollo osseo, fegato, reni, cuore e sistema neurale. - Le donne fertili devono avere un risultato negativo al test di gravidanza sul siero effettuato durante lo screening e non devono allattare al seno né programmare una gravidanza durante la partecipazione allo studio. Le donne e gli uomini con compagne in età fertile devono accettare di evitare gravidanze durante lo studio e acconsentire all’uso di almeno 2 metodi contraccettivi efficaci (contraccettivi ormonali, metodo barriera di controllo delle nascite o astinenza) prima dell’ingresso nello studio, per tutta la durata della partecipazione allo studio e nei 90 giorni successivi all’interruzione del trattamento in studio. - Disponibilità e capacità di attenersi alle visite programmate, al piano di trattamento, agli esami di laboratorio e alle altre procedure dello studio |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Current participation in another therapeutic clinical trial - Known congenital long QT syndrome - Known active infections (bacterial, fungal, or viral) - Receiving Enzyme Inducing Antiepileptic Drugs within prior 14 days - All Phase 2 patients: Prior treatment with approved or investigational tyrosine receptor kinase inhibitor (TRK) or ROS1 inhibitors - Patients with NB with bone marrow space-only disease - Incomplete recovery from acute effects of any surgery prior to treatment - Active gastrointestinal disease or other malabsorption syndromes that would impact drug absorption - Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or entrectinib administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the Investigator, would make the patient inappropriate for entry in to this study or could compromise protocol objectives in the opinion of the Investigator and/or Sponsor
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La conferma di uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione impedirà al paziente di accedere allo studio: 1. Attuale partecipazione ad altra sperimentazione clinica terapeutica 2. Nota sindrome congenita da QT lungo 3. Note infezioni attive (batteriche, fungine o virali) 4. Assunzione di farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) nei precedenti 14 giorni (vedere Sezione 6.1.7.2, Tabella 11) 5. Tutti i pazienti della fase 2: precedente trattamento con inibitori di TRK o ROS1 approvati o sperimentali 6. Pazienti affetti da NB con malattia a carico esclusivamente dello spazio midollare 7. Recupero incompleto dagli effetti acuti di eventuali interventi chirurgici precedenti al trattamento 8. Malattia gastrointestinale attiva (per es. malattia di Crohn, colite ulcerosa o sindrome dell’intestino corto) o altre sindromi da malassorbimento che potrebbero influire sull’assorbimento del farmaco 9. Altra grave patologia medica o psichiatrica acuta o cronica o anomalia negli esami di laboratorio che potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di entrectinib, o che potrebbe interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e che, secondo il parere dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all’inclusione in questo studio o che potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo secondo il parere dello sperimentatore e/o dello sponsor |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Dose limiting toxicity of entrectinib (Part A) 2. Objective response rate (Part B)
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1. Dose limitante per la tossicologia di entrectinib (parte A) 2. Tasso di risposta obiettiva (parte B) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Day 1-28 of Cycle 1 2. Up to 30 days after last dose of study drug
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1. Giorno 1-28 del ciclo 1 2. Fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di farmaco in studio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Incidence and severity of adverse events, laboratory and electrocardiogram (ECG) abnormalities 2. Maximal plasma concentration (Cmax) of entrectinib 3. Time of maximal plasma concentration (Tmax) of entrectinib 4. Area under the plasma concentration vs. time curve (AUC) of entrectinib 5. Duration of response in patients with relapsed or refractory extracranial solid tumors 6. Time to response in patients with relapsed or refractory extracranial solid tumors 7. Clinical benefit rate in patients with relapsed or refractory extracranial solid tumors 8. Progression-free survival in patients with relapsed or refractory extracranial solid tumors 9. Intracranial tumor response in Parts B and D patients presenting with measurable primary or secondary CNS disease at baseline 10. Duration of response in Parts B and D patients presenting with measurable primary or secondary CNS disease at baseline 11. Time to response in Parts B and D patients presenting with measurable primary or secondary CNS disease at baseline 12. CNS- Progression-free survival in Parts B and D patients presenting with measurable primary or secondary CNS disease at baseline 13. Overall survival for all patients 14. Objective response rate in all patients 15. Acceptability and palatability assessment for capsules and age-appropriate dosage form
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1. Incidenza e gravità degli eventi avversi, anomalie di laboratorio ed elettrocardiogramma (ECG) 2. Concentrazione plasmatica massima (Cmax) di entrectinib 3. Tempo di concentrazione plasmatica massima (Tmax) di entrectinib 4. Area sotto la curva concentrazione plasmatica rispetto a tempo (AUC) di entrectinib 5. Durata della risposta in pazienti con tumori solidi extracranici recidivati ¿¿o refrattari 6. Tempo di risposta nei pazienti con tumori solidi extracranici recidivati ¿¿o refrattari 7. Tasso di beneficio clinico nei pazienti con tumori solidi extracranici recidivati ¿¿o refrattari 8. Sopravvivenza libera da progressione in pazienti con tumori solidi extracranici recidivati ¿¿o refrattari 9. Risposta del tumore intracranico nei pazienti delle parti B e D che presentano una malattia metabolica primaria o secondaria misurabile al basale 10. Durata della risposta nei pazienti con parti B e D che presentano una malattia metabolica primaria o secondaria misurabile al basale 11. Tempo di risposta nei pazienti delle parti B e D che presentano una malattia metastatica primaria o secondaria misurabile al basale 12. Sopravvivenza libera da progressione del SNC nei pazienti delle parti B e D che presentano una malattia metabolica primaria o secondaria misurabile al basale 13. Sopravvivenza globale per tutti i pazienti 14. Tasso di risposta obiettiva in tutti i pazienti 15. Valutazione dell'accettabilità e della palatabilità per capsule e forma di dosaggio adatta all'età |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to 30 days after last dose and every 3 months until death 2-4. Cycle 1 Day 1 pre-dose and at 1, 2, 4, 6, and 24 hours post-dose; Cycle 1 Days 8, 15 and 22 pre-dose; on Cycle 2 Day 1 pre-dose and at 1, 2, 4, 6, and 24 hours post-dose; and on Day 1 of every cycle thereafter pre-dose 5- 14. Up to 30 days after last dose of the study drug and every 3 months until death 15. Day 1 of Cycle 1
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1. Fino a 30 giorni dopo l'ultima dose e ogni 3 mesi fino alla morte 2-4. Ciclo 1 giorno 1 pre-dose e 1, 2, 4, 6 e 24 ore dopo la dose; Ciclo 1 giorno 8, 15 e 22 pre-dose; sulla dose iniziale di Cycle 2 Day 1 e alle 1, 2, 4, 6 e 24 ore post-dose; e al primo giorno di ogni ciclo, successivamente alla somministrazione anticipata 5- 14. Fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e ogni 3 mesi fino alla morte 15. Giorno 1 del ciclo 1 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Determine Maximum tolerated dose (MTD), or recommended Phase 2 dose (RP2D), of entrectinib in paediatric patients. |
Determinare la dose massima tollerata (MTD) o la dose raccomandata di fase 2(RP2D), di entrectinib in pazienti pediatrici. |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
DOSE-ESCALATION AND EXPANSION |
DOSE-ESCALATION AND EXPANSION |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Nessun altro c'è un bug nel sistema si può selezionare "Aperto" solo se è già selezionato "Controlla |
No one else there is a bug in the system you can select "Open" only if is already selected "Checked" |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
France |
Germany |
Italy |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 11 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 11 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |