| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Breast Cancers Harboring Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) Amplifications |
| Carcinoma mammario metastatico con amplificazioni del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast Cancers harboring amplifications of a Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) |
| carcinoma mammario con amplificazioni del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to assess the anti-tumor activity of TAS-120 as mono-therapy or in combination with fulvestrant in the treatment of patients with metastatic breast cancer harboring Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) amplifications, as measured by:
1. Objective response rate (ORR) in patients with centrally confirmed FGFR2 amplification and measurable disease (Cohorts 1, 2);
2. Clinical benefit rate (CBR) in patients with centrally confirmed FGFR2 amplification and non-measurable, evaluable disease (Cohort 3); and
3. 6-month progression-free survival (PFS) rate in patients with centrally confirmed high level FGFR1 amplification and measurable disease (Cohort 4) |
L’obiettivo primario di questo studio è di valutare l’attività antitumorale di TAS-120 in monoterapia o in combinazione con fulvestrant nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico con amplificazioni di FGFR, misurata mediante:
1. Tasso di risposta obiettiva (ORR) in pazienti con amplificazione di FGFR2 confermato a livello centrale e malattia misurabile (Coorti 1, 2);
2. Tasso di beneficio clinico (CBR) in pazienti con amplificazione di FGFR2 confermato a livello centrale e malattia valutabile, non misurabile, (Coorte 3); e
3. Tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 6 mesi in pazienti con amplificazione di FGFR1 di alto livello confermato a livello centrale e malattia misurabile (Coorte 4) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary:
1. To determine the complete response (CR) rate in Cohort 3, the ORR in Cohort 4, the CBR in Cohorts 1, 2, and 4, and the 6-month PFS rate in Cohorts 1-3.
2. To evaluate the duration of response (DOR) among patients with objective response in any cohort.
3. To evaluate the PFS and overall survival (OS) in all cohorts.
4. To investigate the safety of TAS-120 as monotherapy and in combination with fulvestrant.
Exploratory:
5. To investigate the downstream pharmacodynamic effects of treatment with TAS-120.
6. To explore markers of response and mechanisms of resistance in tumor tissue biopsies and/or blood
7. To explore PK of TAS-120 by population pharmacokinetics (PopPK) analysis and exposure-response analyses. |
Endpoint secondario:
1. Determinare il tasso di risposta completa (CR) nella Coorte 3, l’ORR nella Coorte 4, il CBR nelle Coorti 1, 2 e 4, e il tasso di PFS a 6 mesi nelle Coorti 1-3.
2. Valutare la durata della risposta (DOR) tra le pazienti con risposta obiettiva in qualsiasi coorte.
3. Valutare la PFS e la sopravvivenza complessiva (OS) in tutte le coorti.
4. Studiare la sicurezza di TAS-120 in monoterapia e in combinazione con fulvestrant.
Endpoint esplorativi:
5. Studiare gli effetti farmacodinamici a valle del trattamento con TAS-120.
6. Esplorare i marcatori della risposta e i meccanismi di resistenza nelle biopsie del tessuto tumorale e/o nel sangue.
7. Esplorare la farmacocinetica (PK) del TAS-120 mediante l’analisi farmacocinetica della popolazione (PopPK) e l’analisi esposizione-risposta. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient provides written informed consent.
2. Patient is =18 years of age (or meets the country’s regulatory definition for legal adult age, whichever is greater)
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1.
4. Histologically or cytologically confirmed recurrent locally advanced or metastatic breast cancer not amenable to treatment with curative intent, meeting all of the criteria for 1 of the following cohorts:
A. Cohort 1
i. HR+ HER2- breast cancer harboring an FGFR2 gene amplification. HR+ HER2- breast cancer is defined per the local pathology report as estrogen receptor (ER) >1% and/or progesterone receptor (PR) >1%, HER2-negative per American Society of Clinical Oncology (ASCO) and the College of American Pathologists (CAP) guidelines, 2018.
ii. Measurable disease per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1
iii. Has received 1-3 prior endocrine-containing therapies and up to 2 prior chemotherapy regimens for advanced/metastatic disease
iv. Has received prior treatment with a CDK4/6 inhibitor or is ineligible for such treatment (per Investigator decision)
v. Has experienced disease progression/recurrence within 1 month following the completion of any endocrine therapy for advanced/metastatic breast cancer
B. Cohort 2
i. TNBC harboring an FGFR2 gene amplification. TNBC is defined as negative for ER, PR and HER2. Negative for ER and PR includes the following: local pathology report classifies them as negative, Allred Score of 2 or below or <1% staining. HER2-negative per ASCO / CAP guidelines, 2018.
ii. Measurable disease per RECIST 1.1
iii. Has received at least 1 prior chemotherapy regimen for advanced/metastatic disease
iv. Has experienced disease progression/recurrence during or after the most recent prior chemotherapy for advanced/metastatic breast cancer
C. Cohort 3
i. TNBC or HR+ HER2- breast cancer (defined as above) harboring an FGFR2 gene amplification
ii. Non-measurable, evaluable disease per RECIST 1.1. Patients with bone-only disease must have lytic or mixed lytic-blastic lesions
iii. Other criteria for either HR+ HER2- breast cancer or TNBC should be met as described for Cohort 1 and 2, respectively
D. Cohort 4
i. HR+ HER2- breast cancer (defined as above) harboring an FGFR1 high-level gene amplification as defined in Section 6.1.1.1
ii. Measurable disease per RECIST 1.1
iii. Has received 1-2 prior endocrine-containing therapies and no more than 1 prior chemotherapy regimen for advanced/metastatic disease. Prior treatment with fulvestrant is not permitted.
iv. Has received prior treatment with a CDK4/6 inhibitor or is ineligible for such treatment (per Investigator decision)
(Only 4000 characters are allowed in this box. For more inclusion criteria's please refer to Section 4 of the Study Protocol TAS-120-201, version 2.0) |
1. La paziente deve fornire il consenso informato scritto.
2. La paziente deve avere età =18 anni (o rientrare nella definizione giuridica di maggiore età nel Paese, a seconda di quale sia l’età maggiore)
3. Stato di performance 0-1 secondo la classificazione del Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG).
4. Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico ricorrente confermato a livello istologico o citologico, non idoneo a trattamento con intento curativo, che soddisfa tutti i criteri per 1 delle seguenti coorti:
A. Coorte 1
i. Carcinoma mammario positivo al recettore ormonale (HR+) e negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2-) con amplificazione genica di FGFR2. Il carcinoma mammario HR+ HER2-, secondo la definizione data nel referto patologico locale, deve presentare recettore degli estrogeni (ER) >1% e/o recettore del progesterone (PR) >1%, essere HER2- negativo in base alle linee guida 2018 della Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO) e del Consiglio dei Patologi Americani (CAP)
ii. Malattia misurabile secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), versione 1.1
iii. Essersi sottoposta a 1-3 precedenti terapie endocrine e un massimo di 2 precedenti regimi chemioterapici per malattia avanzata/metastatica
iv. Essersi sottoposta a trattamento precedente con un inibitore di CDK4/6 o non essere idonea a tale trattamento (secondo la decisione dello Sperimentatore)
v. Aver manifestato progressione della malattia/recidiva entro 1 mese dopo il completamento di qualsiasi terapia endocrina per carcinoma mammario avanzato/metastatico
B. Coorte 2
i. Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) con amplificazione genica di FGFR2. Il TNBC è definito come negativo a ER, PR e HER2. La negatività a ER e PR include quanto segue: negatività secondo la classificazione del referto patologico locale e punteggio Allred pari o inferiore a 2 o <1% di colorazione. HER2-negativo in base alle linee guida 2018 ASCO/CAP.
ii. Malattia misurabile secondo il RECIST 1.1
iii. Aver ricevuto almeno 1 precedente regime chemioterapico o chemioterapico/immunoterapico (inibitori di PD-L1/PD-1) per malattia avanzata/metastatica
iv. Aver manifestato progressione della malattia/recidiva durante o dopo la chemioterapia pregressa più recente per il carcinoma mammario avanzato/metastatico
C. Coorte 3
i. TNBC o carcinoma mammario HR+ HER2- (secondo la definizione di cui sopra) con amplificazione genica di FGFR2
ii. Malattia valutabile, non misurabile secondo i RECIST 1.1. I pazienti con malattia esclusivamente ossea devono presentare lesioni litiche o litiche-blastiche miste
iii. Altri criteri per il carcinoma mammario HR+ HER2- o il TNBC devono essere soddisfatti come descritto, rispettivamente, per la Coorte 1 e 2
D. Coorte 4
i. Carcinoma mammario HR+ HER2- (secondo la definizione di cui sopra) con amplificazione genica di FGFR1 di alto livello, come definito in sezione 6.1.1.1.
ii. Malattia misurabile secondo i RECIST 1.1
iii. Essersi sottoposta a 1-2 precedenti terapie endocrine e a non più di 1 precedente regime chemioterapico per malattia avanzata/metastatica. Non è consentito un precedente trattamento con fulvestrant.
iv. Essersi sottoposta a trattamento precedente con un inibitore di CDK4/6 o non essere idonea a tale trattamento (secondo la decisione dello Sperimentatore)
(Solo 4000 caratteri sono ammessi in questa sezione. Per ulteriori criteri di inclusione, consultare la sezione 4 del Protocollo TAS-120-201, versione 2.0) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History and/or current evidence of any of the following disorders:
a. Non-tumor related alteration of the calcium-phosphorus homeostasis that is considered clinically significant in the opinion of the Investigator
b. Ectopic mineralization/calcification, including but not limited to soft tissue, kidneys, intestine, or myocardia and lung, considered clinically significant in the opinion of the Investigator
c. Retinal or corneal disorder confirmed by retinal/corneal examination and considered clinically significant in the opinion of the Investigator.
2. Corrected QT interval using Fridericia’s formula (QTcF) >470 msec. Patients with an atrioventricular pacemaker or other condition (for example, right bundle branch block) that renders the QT measurement invalid are an exception and the criterion does not apply.
3. Treatment with any of the following within the specified time frame prior to the first dose of TAS-120:
a. Major surgery within 4 weeks (the surgical incision should be fully healed)
b. Radiotherapy for extended field within 4 weeks or limited field radiotherapy within 2 weeks
c. Any prior systemic therapy regardless of the stop date, but the patient must have recovered to eligibility levels from prior toxicity
d. Any investigational agent received within 30 days or 5 half-lives (whichever is shorter)
4. Prior treatment with an FGFR inhibitor
5. Cohort 4 only: Prior treatment with fulvestrant, or known hypersensitivity to fulvestrant.
6. A serious illness or medical condition(s) including but not limited to the following:
a. Known acute systemic infection
b. Myocardial infarction, severe/unstable angina, or symptomatic congestive heart failure within the previous 6 months
c. History or current evidence of serious uncontrolled ventricular arrhythmia
d. Chronic diarrhea diseases considered to be clinically significant in the opinion of the Investigator
e. Congenital long QT syndrome, or any known history of torsade de pointes, or family history of unexplained sudden death
f. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or TAS-120 administration, or may interfere with the interpretation of study results, and in the judgment of the Investigator would make the patient inappropriate for entry into this study
7. Brain metastases that are untreated or clinically or radiologically unstable (that is, have been stable for <1 month)
8. History of another primary malignancy that is currently clinically significant or currently requires active intervention
9. Pregnant or lactating female |
1. Anamnesi e/o attuale evidenza di una qualsiasi delle seguenti patologie:
a. Alterazione dell’omeostasi calcio-fosforo non correlata a tumore, considerata clinicamente significativa secondo l’opinione dello Sperimentatore
b. Mineralizzazione/calcificazione ectopica, anche, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, a livello di tessuto molle, reni, intestino, miocardio o polmoni, considerata clinicamente significativa secondo l’opinione dello Sperimentatore
c. Patologia retinica o corneale, confermata mediante esame della retina/cornea e considerata clinicamente significativa secondo l’opinione dello Sperimentatore.
2. Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >470 msec. Le pazienti con pacemaker atrioventricolare, o altra condizione (per esempio, blocco di branca destra) che invalida la misurazione del tratto QT, sono un’eccezione e il criterio non si applica.
3. Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti agenti entro il periodo di tempo specificato prima della prima dose di TAS-120:
a. Intervento di chirurgia maggiore entro le 4 settimane precedenti (l’incisione chirurgica deve essere completamente cicatrizzata)
b. Radioterapia a campo esteso entro le 4 settimane precedenti o radioterapia a campo limitato entro le 2 settimane precedenti
c. Qualsiasi precedente terapia sistemica sia stata somministrata, a prescindere dalla data di conclusione; a condizione che la paziente sia però tornata ai livelli di idoneità precedenti alla tossicità manifestata.
d. Qualsiasi agente sperimentale assunto entro i 30 giorni oentro 5 volte il tempo di emivita (a seconda di quale periodo sia il più breve)
4. Precedente trattamento con un inibitore di FGFR
5. Per la sola Coorte 4: Precedente trattamento con fulvestrant o nota ipersensibilità a fulvestrant.
6. Malattie o situazioni cliniche serie, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:
a. Infezione sistemica acuta nota
b. Infarto miocardico, angina grave/instabile o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica nei 6 mesi precedenti
c. Anamnesi o attuale evidenza di aritmia ventricolare grave non controllata
d. Diarrea cronica considerata clinicamente significativa secondo l’opinione dello Sperimentatore
e. Sindrome congenita del QT lungo o nota anamnesi di torsade de pointes (torsione di punta) o anamnesi familiare di decesso improvviso inspiegabile
f. Altra grave condizione medica o psichiatrica acuta o cronica o anomalia di laboratorio che potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di TAS-120 o che potrebbe interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e, secondo l’opinione dello Sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all’ingresso in questo studio
7. Metastasi cerebrali non trattate o clinicamente o radiologicamente instabili (che siano state stabili per <1 mese).
8. Anamnesi di altra neoplasia primaria, che attualmente sia clinicamente significativa o richieda intervento attivo
9. Donne in gravidanza o allattamento |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Objective response rate (ORR), defined as the proportion of patients with a confirmed response of either complete response (CR) or partial response (PR) per Investigator assessment.
2. Clinical benefit rate (CBR), defined as the proportion of patients with a confirmed response of CR, or stable disease (SD) lasting at least 24 weeks, per Investigator assessment.
3. 6-month progression-free survival (PFS) rate, defined as the proportion of patients who are alive and progression-free 6 months after the first dose of study therapy. |
1. ORR: definito come la percentuale di pazienti con una risposta confermata di CR o PR secondo la valutazione dello Sperimentatore.
2. CBR: definito come la percentuale di pazienti con una risposta confermata di CR o SD della durata di almeno 24 settimane, in base alla valutazione dello Sperimentatore.
3.Tasso di sopravvivenza senza progressione di malattia a 6 mesi (PFS): definito come la percentuale di pazienti vive e senza progressione a 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1,2&3) At baseline and at the end of every 8 weeks/2 cycles (±1 week) or as clinically indicated until disease progression, death, or withdrawal of consent, and at the end of therapy. |
| 1,2 & 3) saranno eseguite al basale e alla fine di ogni 8 settimane/2 cicli (±1 settimana), o come clinicamente indicato fino a progressione di malattia, decesso o ritiro del consenso, ed al termine della terapia. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary:
1) To determine the complete response (CR) rate in Cohort 3, the ORR in Cohort 4, the CBR in Cohorts 1, 2, and 4, and the 6-month PFS rate in Cohorts 1-3.
2) To evaluate the duration of response (DOR) among patients with objective response in any cohort.
3) To evaluate the PFS and overall survival (OS) in all cohorts.
4) To investigate the safety of TAS-120 as monotherapy and in combination with fulvestrant.
Exploratory:
1) To investigate the downstream pharmacodynamic effects of treatment with TAS-120.
2) To explore markers of response and mechanisms of resistance in tumor tissue biopsies and/or blood.
3) To explore PK of TAS-120 by population pharmacokinetic (PopPK) analysis and exposure-response analyses. |
Endpoint secondario
1. Determinare il tasso di risposta completa (CR) nella Coorte 3, l’ORR nella Coorte 4, il CBR nelle Coorti 1, 2 e 4, e il tasso di PFS a 6 mesi nelle Coorti 1-3.
2. Valutare la durata della risposta (DOR) tra le pazienti con risposta obiettiva in qualsiasi coorte.
3. Valutare la PFS e la sopravvivenza complessiva (OS) in tutte le coorti.
4. Studiare la sicurezza di TAS-120 in monoterapia e in combinazione con fulvestrant.
Endpoint esplorativi
1. Studiare gli effetti farmacodinamici a valle del trattamento con TAS-120.
2. Studiare i marcatori della risposta e i meccanismi di resistenza nelle biopsie del tessuto tumorale e/o nel sangue.
3. Studiare la farmacocinetica (PK) del TAS-120 mediante l’analisi farmacocinetica della popolazione (PopPK) e l’analisi esposizione-risposta. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary:
1,2,3& 4) At baseline and at the end of every 8 weeks/2 cycles (±1 week) or as clinically indicated until disease progression, death, or withdrawal of consent, and at the end of therapy.
Exploratory:
5&6) prior to the first TAS-120 administration on Day 1 of Cycle 1, on Day 1 of each alternative uneven cycle (Cycle 3, 5, 7 and ongoing), at time of disease progression, and at the end of trial (EOT) visit.
7) Cycle 2, Day 1 (C2-D1), within 1 hour prior to dosing and at 2 hours (±1 hour) and 5 hours (at least 3 hours apart from sampling at 2 hours) post dose. |
Secondari:
1,2,3 e 4) Al basale e alla fine di ogni 8 settimane / 2 cicli (± 1 settimana) o come clinicamente indicato fino a progressione di malattia, alla morte o alla revoca del consenso e alla fine della terapia.
Esplorativi:
5 e 6) prima della somministrazione iniziale di TAS-120 al giorno 1 del ciclo 1, al giorno 1 di ciascun ciclo dispari alternato (ciclo 3, 5, 7 e in corso), al momento della progressione della malattia e alla fine della visita finale (EOT).
7) Ciclo 2, Giorno 1 (C2-D1), entro 1 ora prima della somministrazione, a 2 ore (± 1 ora), a 5 ore (almeno 3 ore dopo il prelievo a 2 ore) dopo la somministrazione. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| France |
| Italy |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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