| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed multiple myeloma |
| Mieloma multiple en recaida |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| a cancer that affects some of your immune cells and affects how your normal blood cells |
| Un cáncer que afecta algunas de las células inmunitarias y células sanguíneas normales |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Estimate the efficacy by rate of minimal residual disease negative (MRD[-]) response of carfilzomib in combination with pomalidomide and dexamethasone (KPd) in subjects with multiple myeloma at first or second relapse after treatment with lenalidomide and daratumumab at 12 months landmark. |
| Estimar la eficacia segun la tasa de respuesta de enfermedad minima residual negativa (EMR[-]) de carfilzomib en combinacion con pomalidomida y dexametasona (KPd) en sujetos con mieloma multiple en primera o segunda recaida despues del tratamiento con lenalidomida y daratumumab a los 12 meses como referencia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Describe the safety and tolerability of carfilzomib combined with dexamethasone and pomalidomide
• Estimate the frequency of best MRD[-] response in KPd
• Estimate the frequency of sustained MRD[-] response
• Estimate the frequency of sustained MRD[-] response at landmark 24 months
• Estimate the overall response rate (ORR)
• Estimate ORR at 12 months landmark
• Estimate duration of response, time to response, progression-free survival (PFS), and overall survival (OS)
• Estimate CR rate |
•Describir la seguridad y tolerabilidad de carfilzomib en combinacion con dexametasona y pomalidomida.
•Estimar la frecuencia de la mejor respuesta de EMR[-] con KPd.
•Estimar la frecuencia de la respuesta de EMR[-] sostenida.
•Estimar la frecuencia de respuesta de EMR[-] sostenida a los 24 meses como referencia.
•Estimar la tasa de respuesta global (TRG).
•Estimar la TRG a los 12 meses como referencia.
•Estimar la duracion de la respuesta, el tiempo de respuesta, la supervivencia libre de progresion (SLP) y la supervivencia global (SG).
•Estimar la tasa de RC. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Subjects are eligible to be included in the study only if all of the following criteria apply:
-Male or female subjects age ≥ 18 years
-First or second relapse of multiple myeloma
-Must be Refractory to lenalidomide
-Prior treatment includes completion of at least 2 consecutive cycles of daratumumab
-Measurable disease with at least 1 of the following assessed within 21 days prior to enrollment:
•IgG multiple myeloma: serum monoclonal protein (M-protein) level ≥ 1.0 g/dL
•IgA, IgD, IgE multiple myeloma: serum M-protein level ≥ 0.5 g/dL
•urine M-protein ≥ 200 mg per 24 hours
•in subjects without measurable serum or urine M-protein, serum-free light
•chain (SFLC) ≥ 100 mg/L (involved light chain) and an abnormal serum kappa lambda ratio
-Must have at least a partial response (PR) to at least 1 line of prior therapy
-Prior therapy with PI is allowed. Subjects receiving prior carfilzomib therapy must have achieved at least a PR, was not removed due to toxicity, did not relapse within 60 days from discontinuation of carfilzomib, and must have at least a 6 month carfilzomib treatment-free interval from their last dose of carfilzomib
-Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) of 0 to 2 |
Los sujetos son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si cumplen todos los criterios siguientes:
-Hombre o mujer ≥ 18 anos de edad.
-Mieloma multiple en primera o segunda recaida
-Ser refractario a lenalidomida.
-El tratamiento previo incluye el haber completado al menos 2 ciclos consecutivos de daratumumab.
-Enfermedad medible con al menos 1 de los siguientes parametros evaluados durante los 21 dias previos a la inclusion:
•Mieloma multiple de tipo IgG: nivel de proteina monoclonal (proteina M) en suero ≥ 1,0 g/dl.
•Mieloma multiple de tipo IgA, IgD, IgE: nivel de proteina M en suero ≥ 0,5 g/dl.
•Proteina M en orina ≥ 200 mg en 24 horas.
•En sujetos sin proteina M medible en suero u orina, cadena ligera libre en suero (SFLC) ≥ 100 mg/l (cadena ligera afectada) y una proporcion kappa lambda anormal en suero.
•Los sujetos deben tener como minimo una respuesta parcial (RP) a al menos 1 línea de tratamiento previa.
•Se permite el tratamiento previo con un IP. Los sujetos que reciban tratamiento previo con carfilzomib deben haber alcanzado al menos una RP, no deben haber sido retirados debido a toxicidad, no deben haber sufrido una recaida durante los 60 dias posteriores a la interrupcion del tratamiento con carfilzomib y no deben haber recibido tratamiento con carfilzomib durante al menos un intervalo de 6 meses desde la ultima dosis de carfilzomib.
•Estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects are excluded from the study if any of the following criteria apply:
Disease Related
- Primary refractory multiple myeloma
-Waldenström macroglobulinemia
- Multiple myeloma of IgM subtype
-POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes)
-Plasma cell leukemia
-Primary amyloidosis
-Previous diagnosis of amyloidosis associated with myeloma
-Myelodysplastic syndrome
-Toxicity requiring discontinuation of lenalidomide therapy
-Prior treatment with pomalidomide
Other Medical Conditions
- History of other malignancy within the past 3 years,
- Active HBV infection.
-HIV infection, hepatitis C infection
-Presence of graft-versus-host disease including continuation of immunosuppressive therapy despite resolution of graft-versus-host disease
-Known cirrhosis
- Uncontrolled hypertension, defined as an average systolic blood pressure
- Active congestive heart failure
-Intolerance to hydration due to pre-existing pulmonary or cardiac impairment
-History of interstitial lung disease or ongoing interstitial lung disease
-Active infection within 14 days prior to enrollment requiring systemic antibiotics, antiviral (except antiviral therapy directed at hepatitis B) or antifungal agents.
- Significant neuropathy (grades 3 to 4, or grade 2 with pain) within 14 days prior to enrollment
-Known pulmonary hypertension
-Pleural effusions requiring thoracentesis or ascites requiring paracentesis within14 days prior to enrollment
Prior/Concomitant Therapy
-Immunotherapy with potential antimyeloma activity within 21 days prior to enrollment
-Monoclonal antibody therapy within 21 days prior to enrollment
-Chemotherapy with approved anticancer therapeutic within 21 days prior to enrollment
-Plasmapheresis within 21 days prior to enrollment
-Glucocorticoid therapy within 14 days prior to enrollment that exceeds a
cumulative dose of 160 mg of dexamethasone or equivalent dose of other corticosteroids
-Focal radiation therapy within 7 days prior to enrollment.
-Major surgery (except kyphoplasty) within 28 days prior to enrollment
-Autologous or allogeneic stem cell transplant within 90 days prior to enrollment |
Los sujetos son excluidos del estudio si cumplen alguno de los criterios siguientes:
Relacionados con la enfermedad
-Mieloma multiple refractario primario.
-Macroglobulinemia de Waldenstrom.
-Mieloma multiple de subtipo IgM.
-Sindrome de POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonal y alteraciones cutaneas).
-Leucemia de celulas plasmaticas
-Amiloidosis primaria
-Diagnostico previo de amiloidosis asociada al mieloma.
-Sindrome mielodisplasico.
-Toxicidad que requiera la interrupcion del tratamiento con lenalidomida.
-Tratamiento previo con pomalidomida.
-Otras enfermedades
-Antecedentes de otras neoplasias malignas en los ultimos 3 años
- Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB)
-Infeccion conocida por el VIH, infeccion por hepatitis C
-Presencia de la enfermedad del injerto contra el huesped que incluya la continuacion del tratamiento inmunosupresor a pesar de la resolucion de la enfermedad del injerto contra el huesped.
-Cirrosis conocida.
-Hipertension no controlada, definida como un promedio de la presion arterial
Sistolica
-Insuficiencia cardiaca congestiva activa
-Intolerancia a la hidratacion debido a un deterioro pulmonar o cardiaco ya
existente.
-Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad pulmonar
intersticial en curso.
-Infeccion activa que requiera antibioticos sistemicos, agentes antiviricos (salvo tratamiento antivirico destinado a la hepatitis B) o antifungicos en los 14 dias previos a la inclusion. Dicha infeccion debe desaparecer por completo antes de comenzar el tratamiento en estudio.
-Neuropatia significativa (grados 3 a 4 o grado 2 con dolor) en los 14 dias previos a la inclusion.
-Hipertension pulmonar conocida.
-Derrames pleurales que requieran toracocentesis o ascitis que requiera paracentesis en los 14 dias previos a la inclusion.
Tratamiento previo/concomitante
-Inmunoterapia con posible actividad antimieloma en los 21 dias previos a la inclusion.
-Tratamiento con anticuerpos monoclonales en los 21 dias previos a la inclusion.
-Quimioterapia con un agente terapeutico anticanceroso aprobado en los 21 dias previos a la inclusion.
-Plasmaferesis en los 21 dias previos a la inclusion.
-Tratamiento con glucocorticoides en los 14 dias previos a la inclusion que supere una dosis acumulada de 160 mg de dexametasona o una dosis equivalente de otros corticosteroides.
-Radioterapia focal en los 7 dias previos a la inclusion.
- Cirugia mayor (salvo cifoplastia) en los 28 dias previos a la inclusion.
-Trasplante autologo o alogenico de celulas progenitoras en los 90 dias previos a la inclusion. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • minimal residual disease (MRD) response at a sensitivity of 10-5 using next generation sequencing (NGS)-based method in the bone marrow at 12 months ± 2 weeks from start of treatment |
| •Respuesta de enfermedad minima residual (EMR) con una sensibilidad de 10-5 evaluada mediante el metodo basado en la secuenciacion de nueva generacion (NGS) en la medula osea a los 12 meses ± 2 semanas despues del inicio del tratamiento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis will be triggered after all subjects have had the opportunity to complete their 12 months landmark MRD assessments. |
| El análisis principal se realizará después de que todos los sujetos hayan tenido la oportunidad de completar sus evaluaciones de EMR a los 12 meses como referencia. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• subject incidence of treatment-emergent adverse events
• MRD[-] response at a sensitivity of 10-5 using NGS-based method in the bone marrow at any time during therapy
• sustained MRD[-] response at a sensitivity of 10-5 using NGS based method in the bone marrow defined as subjects that maintain MRD[-] 12 months or more after achieving MRD[-] status, disregarding when the first MRD[-] was reached.
• sustained MRD[-] response at a sensitivity of 10-5 using NGS based method in the bone marrow at 24 months ± 2 weeks from start of treatment and calculated only within the subjects who reached MRD[-] in the time window for primary endpoint assessment
• overall response defined as the best overall confirmed response of partial response (PR), very good partial response (VGPR), complete response (CR), or stringent complete response (sCR) by Independent Review Committee (IRC) per International Myeloma Working Group Uniform Response Criteria (IMWG-URC)
• landmark overall response by 12 months, defined as the best overall confirmed response of PR, VGPR, CR or sCR by 12 months from start of treatment
• duration of response, defined as time from first date of PR or better to date of disease progression or death due to any cause
• time to response, defined as time from start of treatment to first date of PR or better
• PFS defined as time from start of treatment until progression or death from any cause
• OS, defined as time from start of treatment until death from any
cause
• best overall confirmed response of CR or better |
•Incidencia en los sujetos de acontecimientos adversos que aparecen durante el tratamiento.
•Respuesta de EMR[-] con una sensibilidad de 10-5 mediante el metodo basado en la NGS en la medula osea en cualquier momento durante el tratamiento.
•Respuesta de EMR[-] sostenida con una sensibilidad de 10-5 mediante elmétodo basado en la NGS en la médula ósea, definida como los sujetos que mantienen la EMR[-] 12 meses o mas despues de alcanzar el estado de EMR[-],independientemente del momento en que se alcanzara la primera EMR[-].
•Respuesta de EMR[-] sostenida con una sensibilidad de 10-5 mediante el método basado en la NGS en la médula ósea a los 24 meses ± 2 semanas desde el inicio del tratamiento y calculada solo en los sujetos que alcanzaron la EMR[-] dentro del margen de tiempo de evaluación de la variable principal.
•Respuesta global, definida como la mejor respuesta global confirmada de respuesta parcial (RP), respuesta parcial muy buena (RPMB), respuesta completa (RC) o respuesta completa estricta (RCe) por el comité de revisión independiente (CRI) según los criterios de respuesta uniforme del Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma (IMWG-URC).
•Respuesta global de referencia a los 12 meses, definida como la mejor respuesta global confirmada de RP, RPMB, RC o RCe a los 12 meses desde el inicio del tratamiento.
•Duracion de la respuesta, definida como el tiempo desde la primera fecha de RP o mejor hasta la fecha de progresion de la enfermedad o la muerte por cualquier causa.
•Tiempo hasta la respuesta, definido como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la primera fecha de RP o mejor.
•SLP, definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresion de la enfermedad o la muerte por cualquier causa.
•SG, definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa.
•La mejor respuesta global confirmada de RC o mejor. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-The primary analysis will be triggered after all subjects have had the opportunity to complete their 12 months landmark MRD assessments.
-A durable MRD analysis is planned after all subjects have had the opportunity to complete their 24 months landmark MRD assessments.
-The final analysis is planned after all subjects in have had the opportunity to complete their end of study visit. |
-El análisis principal se realizará después de que todos los sujetos hayan tenido la oportunidad de completar sus evaluaciones de EMR a los 12 meses como referencia.
-Se planea un análisis duradero de EMR después de que todos los sujetos hayan tenido la oportunidad de completar sus evaluaciones de MRD a los 24 meses como referencia.
-El análisis final está planeado después de que todos los sujetos hayan tenido la oportunidad de completar su visita final de estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study date is defined as the date when the last subject across all sites is assessed or receives an intervention. |
| La fecha de fin del estudio se define como la fecha de la última evaluación o intervención del ultimo paciente del último centro. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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