| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy |
| Distrofia Muscular Fasciescapulohumeral |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Muscular Disease |
| Enfermedad Muscular |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064087 |
| E.1.2 | Term | Facioscapulohumeral muscular dystrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate the efficacy of losmapimod in inhibiting or reducing expression of DUX4, the root cause of FSHD, as measured by a subset of DUX4-regulated gene transcripts in skeletal muscle biopsies from FSHD subjects. |
| El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia de losmapimod para inhibir o reducir la expresión de DUX4, causa principal de la DFEH, medida mediante un subgrupo de transcritos génicos regulados por DUX4 en biopsias de músculo esquelético de pacientes con DFEH. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are:
• To evaluate the safety and tolerability of losmapimod in FSHD subjects
• To evaluate the plasma concentrations of losmapimod and its metabolite GSK198602 in FSHD subjects
• To evaluate the levels of losmapimod and GSK198602 in skeletal muscle in FSHD subjects
• To evaluate losmapimod target engagement in blood and in skeletal muscle in FSHD subjects |
Los Objetivos secundarios del estudio son:
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de losmapimod en pacientes con DFEH.
•Evaluar las concentraciones plasmáticas de losmapimod y su metabolito GSK198602 en pacientes con DFEH.
•Evaluar las concentraciones de losmapimod y GSK198602 en el músculo esquelético de pacientes con DFEH.
•Evaluar la actuación de losmapimod sobre la diana en sangre y músculo esquelético en pacientes con DFEH. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Capable of understanding the written informed consent, and providing signed, dated, and witnessed written informed consent.
2. Male or female subjects between the ages of 18 and 65 years, inclusive.
3. Confirmed diagnosis of FSHD1 with 1 to 9 repeats via assessment of the size of the D4Z4 array on chromosome 4 using the calculator provided by the sponsor. Randomization will be stratified to ensure that treatment allocation is balanced across FSHD repeat number categories (ie, 1 to 3 repeats versus 4 to 9 repeats). Genetic confirmation must be obtained prior to the screening MRI and baseline muscle biopsy; genetic confirmation can come from previous testing if verified with appropriate documentation. Due to stable transmission of repeat sizes within families, subjects with a clinical diagnosis of FSHD who have a first-degree relative with a genetically confirmed diagnosis of FSHD1 may be entered into the study for screening and MRI. During screening, a confirmatory genetic diagnosis is conducted. If genetic testing during screening is necessary, the 4-week screening window will not start until the results are obtained and verified by the principal investigator.
4. Clinical severity score of 2 to 4 (RICCI score; range 0-5), inclusive, at screening.
5. Has a MRI-eligible muscle for biopsy, as determined by a central reader.
6. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, study restrictions, laboratory tests, contraceptive guidelines, and other study procedures.
7. Willing to practice an approved method of birth control:
• A female subject is eligible to participate if she is of non-child-bearing potential, defined as premenopausal females with permanent sterilization (includes hysterectomy, bilateral oophorectomy, or bilateral salpingectomy in a female subject of any age); or postmenopausal, defined as 12 months of spontaneous amenorrhea; or, if of child-bearing potential, if she is using a highly effective method for avoidance of pregnancy and will continue to use these methods for the duration of the study and until 90 days after the last dose of study drug. The decision to include or exclude women of child-bearing potential may be made at the discretion of the investigator and in accordance with local practice in relation to adequate contraception.
• Male subjects must agree to use a contraception method. This criterion must be followed for the duration of the study and until 90 days after the last dose of study drug. |
1. Capacidad para entender el consentimiento informado por escrito y para otorgar el consentimiento informado por escrito firmado, fechado y ante testigos.
2. Varones o mujeres de 18 a 65 años, ambos inclusive.
3. Diagnóstico confirmado de DFEH1 con 1 a 9 repeticiones en el cromosoma 4 mediante la evaluación del tamaño de la matriz D4Z4 utilizando el sistema de cálculo proporcionado por el promotor. La aleatorización se estratificará para garantizar que la asignación de los tratamientos esté equilibrada entre las categorías de números de repetición en la DFEH (es decir, 1 a 3 repeticiones frente a 4 a 9 repeticiones). Deberá obtenerse confirmación genética antes de la RM de selección y de la biopsia muscular basal; la confirmación genética puede proceder de pruebas previas si se verifica con la documentación apropiada. Debido a la transmisión estable de tamaños de repeticiones dentro de las familias, los pacientes con un diagnóstico clínico de DFEH que tengan un familiar de primer grado con un diagnóstico de DFEH1 confirmado genéticamente podrán ser incluidos en el estudio para la selección y la RM. Durante la selección se realizará un diagnóstico genético de confirmación. Si es necesario realizar pruebas genéticas durante la selección, el margen de 4 semanas para la selección no comenzará hasta que el investigador principal obtenga y verifique los resultados.
4. Puntuación de gravedad clínica de 2 a 4 (puntuación RICCI; intervalo 0-5), ambos inclusive, en la selección.
5. Músculo apto para biopsia en la RM, según la determinación de un evaluador central.
6. Disposición y capacidad para cumplir las visitas programadas, el plan de tratamiento, las restricciones del estudio, las pruebas analíticas, las directrices sobre métodos anticonceptivos y otros procedimientos del estudio.
7. Disposición a utilizar un método anticonceptivo aprobado:
• Las mujeres podrán participar si no tienen capacidad reproductiva, lo que se define como mujeres premenopáusicas con esterilización permanente (histerectomía, ovariectomía bilateral o salpingectomía bilateral en mujeres de cualquier edad) o mujeres posmenopáusicas, es decir, con 12 meses de amenorrea espontánea; o, en caso de que tengan capacidad reproductiva, si utilizan un método altamente eficaz para evitar el embarazo y continúan utilizando estos métodos durante todo el estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. La decisión de incluir o excluir a las mujeres con capacidad reproductiva la tomará el investigador según su criterio y respetando la práctica local en relación con el uso de anticonceptivos adecuados.
• Los varones deberán aceptar el uso de un método anticonceptivos. Este criterio deberá seguirse durante todo el estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a history of any illness or any clinical condition that, in the opinion of the investigator, might confound the results of the study or pose an additional risk in administering study drug to the subject. This may include, but is not limited to, a history of relevant drug or food allergies; history of cardiovascular or central nervous system disease; neuromuscular diseases except FSHD (eg, myopathy, neuropathy, neuromuscular junction disorders); or clinically significant history of mental disease.
2. Previously diagnosed cancer that has not been in complete remission for at least 5 years. Localized carcinomas of the skin and carcinoma in situ of the cervix that have been resected or ablated for cure are not exclusionary.
3. For subjects who are on drug(s) or supplements that may affect muscle function, as determined by the treating physician: subjects must be on a stable dose of that drug(s) or supplement for at least 3 months prior to the first dose of study drug and remain on that stable dose for the duration of the study. Changes to the dose or treatment discontinuation during the study can only be done for strict medical reasons by the treating physician with clear documentation and notification to the sponsor.
4. History of febrile illness within 5 days before randomization. Subjects who were healthy during screening but develop febrile illness in the 5 days before randomization need to have the baseline visit postponed until the febrile illness is fully resolved. Once the febrile illness is fully resolved, the subject’s baseline visit can be scheduled. The duration of the screening visit in such cases can be extended for up to 35 days.
5. Known active tuberculosis, active opportunistic, or life-threatening infections.
6. Acute or chronic history of liver disease or known to have current alanine aminotransferase >=2 × upper limit of normal (ULN) or total bilirubin >=1.5 × ULN, or known history of hepatitis B or C.
7. Known severe renal impairment (defined as a glomerular filtration rate of <30 mL/min/1.73m2).
8. Positive screen for hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis C virus (HCV) antibody, or antibodies against human immunodeficiency virus (HIV)-1 and -2.
9. Standard 12-lead ECG demonstrating QTcF >450 msec for male subjects or QTcF >470 msec for female subjects at screening. If QTcF exceeds 450 msec for males or 470 msec for females, the ECG will be repeated 2 more times, and the average of the 3 QTcF values will be used to determine the subject’s eligibility.
10. History of cardiac dysrhythmias requiring anti-arrhythmia treatment(s) or history or evidence of abnormal ECGs that, in the opinion of the investigator or medical monitor, would preclude the subject’s participation in the study.
11. Blood donation (of approximately 1 pint [500 mL] or more) or any significant loss of blood within 90 days before the first dose of study drug, as determined by the investigator.
12. Vaccination with a live attenuated vaccine within 6 weeks of randomization. |
1. Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínico que, en opinión del investigador, pudiera confundir los resultados del estudio o suponer un riesgo adicional para la administración del fármaco del estudio al paciente. Esto puede incluir, entre otros, antecedentes de alergias farmacológicas o alimentarias importantes, antecedentes de enfermedades cardiovasculares o del sistema nervioso central, enfermedades neuromusculares excepto DFEH (p. ej., miopatía, neuropatía, trastornos de la unión neuromuscular) o antecedentes clínicamente significativos de enfermedad mental
2. Cáncer diagnosticado previamente que no haya estado en remisión completa durante al menos 5 años. No son motivo de exclusión los carcinomas de piel localizados y el carcinoma in situ de cuello uterino que se hayan resecado o extirpado para su curación
3. En el caso de pacientes que estén tomando fármacos o suplementos que puedan afectar a la función muscular, según la determinación del médico responsable del tratamiento: los pacientes deberán estar recibiendo una dosis estable de ese fármaco o suplemento durante al menos los 3 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio y mantener dicha dosis estable durante todo el estudio. Solo el médico responsable del tratamiento podrá modificar la dosis o suspender el tratamiento durante el estudio por motivos médicos estrictos, con documentación clara y notificación al promotor
4. Antecedentes de enfermedad febril en los 5 días previos a la aleatorización. Deberá posponerse la visita basal de los pacientes que estuvieran sanos durante la selección pero que presenten una enfermedad febril en los 5 días previos a la aleatorización hasta que la enfermedad febril se resuelva por completo. Una vez resuelta, podrá programarse la visita basal del paciente. En estos casos, el margen para la visita de selección podrá ampliarse hasta 35 días
5. Tuberculosis activa conocida, infecciones oportunistas activas o potencialmente mortales
6. Antecedentes de enfermedad hepática aguda o crónica o concentraciones en ese momento de alanina aminotransferasa>=2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o bilirrubina total >=1,5 veces el LSN o antecedentes conocidos de hepatitis B o C.
7. Insuficiencia renal grave conocida (definida como una filtración glomerular <30 ml/min/1,73 m2).
8. Detección positiva del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) o anticuerpos contra el VIH 1 y 2
9. ECG de 12 derivaciones convencional que muestre un intervalo QTcF > 450 ms en varones o QTcF > 470 ms en mujeres en la selección. Si el intervalo QTcF supera los 450 ms en los varones o los 470 ms en las mujeres, se repetirá el ECG dos veces más y se utilizará el promedio de los 3 valores del QTcF para determinar la elegibilidad del paciente.
10. Antecedentes de arritmias cardíacas con necesidad de tratamiento antiarrítmico o antecedentes o signos de anomalías en el ECG que, en opinión del investigador o del monitor médico, impidan la participación del paciente en el estudio.
11. Donación de sangre (>=500 ml) o cualquier pérdida importante de sangre en los 90 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio, según la determinación del investigador.
12. Vacunación con una vacuna de microorganismos vivos atenuados en las 6 semanas previas a la aleatorización.
13. Uso de anticoagulantes durante al menos 1 mes y de antiagregantes plaquetarios durante al menos 1 semana antes de la biopsia basal
14. Varones cuya pareja tenga previsto quedarse embarazada durante el estudio o en los 90 días siguientes a la última dosis del fármaco del estudio
15. Prueba de embarazo positiva o conocimiento de que la paciente está embarazada o en período de lactancia
16. Consumo de alcohol, analgésicos/opiáceos o drogas en los 6 meses previos a la selección o una prueba positiva para drogas en la selección
17. Cualquier trastorno mental actual que, en opinión del investigador, pueda afectar al cumplimiento del estudio o dificultar la comprensión de los objetivos, los procedimientos de investigación o las posibles consecuencias del estudio
18.Uso de otro producto en investigación en los 30 días anteriores o el periodo equivalente a 5 semividas (lo que suponga más tiempo), o según la normativa local, o participación actual en un estudio con un producto en investigación
19.Imposibilidad prevista de cumplir alguno de los procedimientos del estudio
20.Resultados analíticos anómalos indicativos de cualquier enfermedad médica que, en opinión del investigador, impida la participación del paciente en el estudio
21.El paciente, o un familiar cercano, es el investigador o un subinvestigador, asistente de investigación, farmacéutico, coordinador del estudio u otro miembro del personal directamente implicado en la realización del estudio en ese centro
22.Contraindicación para biopsia con aguja
23.Contraindicación para RM según la práctica clínica habitual |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of this study is the change from baseline in DUX4 activity in affected skeletal muscle at 16 weeks, as measured by QRT-PCR in a panel of DUX4-regulated gene transcripts. |
| El objetivo principal de este estudio es el cambio desde evaluar la eficacia de losmapimod en la inhibición o reducción de la expresión de DUX4, la causa principal de la DFEH, determinada mediante un subgrupo de transcritos génicos regulados por DUX4 en biopsias de músculo esquelético de pacientes con DFEH. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Adverse events, SAEs, laboratory tests, ECGs, vital signs, and physical examinations
• Plasma concentrations of losmapimod and its metabolite GSK198602
• Concentrations of losmapimod and its metabolite in skeletal muscle biopsy at steady state
• Target engagement parameters in blood and skeletal muscle biopsy |
•Acontecimientos Adversos, AAGs, pruebas de laboratorio, constantes vitales y examenes físicos
•Concentraciones plasmáticas de losmapimod y su metabolito GSK198602
•Concentraciones de losmapimod y GSK198602 en la biopsia del músculo esquelético en estado estable
•Parámetros de unión a diana en sangre y en biopsia de músculo esquelético |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study |
| A lo largo del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the study is defined as the date on which the last subject completes the last visit (includes the safety follow-up visit). |
| El final del estudio se define como la fecha en la cual el último paciente complete la última visita (incluyendo la visita de seguimiento de seguridad) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 7 |
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