| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Hepatitis Delta |
| Epatite Cronica Delta |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Hepatitis Delta |
| Epatite Cronica Delta |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019763 |
| E.1.2 | Term | Hepatitis delta |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| to evaluate the efficacy of bulevirtide administered subcutaneously for 48 weeks at a dose of 2 mg or 10 mg (once daily) for treatment of chronic hepatitis delta in comparison to delayed treament. |
| valutare la efficacia di bulevirtide somministrato per via sottocutanea per 48 settimane alla dose di 2 mg o 10 mg (somministrazione giornaliera) nel trattamento della epatite cronica delta in confronto con un trattamento posticipato |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| to evaluate optimal treatment duration. to assess the safety of bulevirtide |
| valutare la sicurezza di bulevirtide; valutare la durata ottimale del trattamento |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of signed and dated informed consent form.
2. Male or female, aged 18-65 years (inclusive).
3. Positive serum anti-HDV antibody results or PCR results for serum/plasma HDV RNA for at least 6 months before Screening.
4. Positive PCR results for serum/ plasma HDV RNA at Screening.
5. Alanine transaminase level >1 x ULN, but less than 10 x ULN.
6. Serum albumin >2.8 mg/dL.
7. Negative urine pregnancy test for females of childbearing potential.
8. Inclusion criteria for female subjects:
• Postmenopausal for at least 2 years, or
• Surgically sterile (total hysterectomy or bilateral oophorectomy, bilateral tubal ligation, staples, or another type of sterilization), or
• Abstinence from heterosexual intercourse throughout the study, or
• Willingness to use highly effective contraception (double barrier method or barrier contraception in combination with hormonal or
intrauterine contraceptive) throughout the study and for 3 months after the last dose of the study medication.
9. Male subjects must agree to use a highly effective contraception (double barrier method or barrier contraception in combination with hormonal or intrauterine contraceptive used by female partners) and not to donate sperm throughout the study and for 3 months after the last dose of the study medication |
1. Fornitura del modulo di consenso informato firmato e datato
2. Maschio o femmina, età 18-65 anni (inclusi)
3. Risultati positivi degli anticorpi anti-HDV nel siero o risultati della PCR per HDV RNA nel plasma/siero per almeno 6 mesi prima dello screening.
4. Risultati positivi della PCR per il siero / plasma HDV RNA al momento dello screening
5. Livello di alanina aminotransferasi >1 x ULN, ma meno di 10 x ULN
6. Albumina sierica >2.8 mg/dL
7. Test di gravidanza sulle urine negativo per donne potenzialmente fertili
8. • Soggetto femminile: Post-menopausa per almeno 2 anni
• Soggetto femminile: Sterile chirurgicamente (isterectomia totale o ooforectomia bilaterale, legatura bilaterale delle tube, ‘staples’ o altro tipo di sterilizzazione)
• Soggetto femminile: Astinenza da rapporti eterosessuali durante tutto lo studio
• Soggetto femminile: Disponibilità ad utilizzare contraccezione altamente efficace (metodo a doppia barriera o contraccezione a barriera in combinazione con contraccezione ormonale o intrauterina) durante tutto lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
9. I soggetti maschi devono accettare di usare una contraccezione altamente efficace (metodo a doppia barriera o contraccezione a barriera in combinazione con contraccezione ormonale o intrauterina usata dalle partner femminili) e di non donare sperma durante tutto lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco di studio |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Child-Pugh hepatic insufficiency score over 7 points. Uncomplicated oesophageal varices allowed; Subjects with current bleeding or ligation, or history of bleeding or ligation within the last 2 years are excluded.
2. HCV or uncontrolled HIV coinfection. Subjects with HCV antibodies can be enrolled, if screening HCV RNA test is negative. Subjects with HIV infection can be enrolled if CD4+ cell counts are >500/mL and HIV RNA is below limit of detection for at least 12 months.
3. Creatinine clearance < 60 mL/min as estimated using Cockcroft-Gault formula.
4. Total bilirubin = 34.2 µmol/L. [Patients with higher total bilirubin values may be included after the consultation with the Study Medical Monitor, if such elevation can be clearly attributed to Gilbert's syndrome associated with low-grade hyperbilirubinemia.]
5. Evidence of an active or suspected malignancy or a history of malignancy, or an untreated pre-malignancy disorder within the last 5 years (with the exception of successfully treated carcinoma of the cervix in situ and successfully treated basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma not less than 1 year prior to screening [and no more than 3 excised skin cancer within the last 5 years prior to screening]) or history of hepatic carcinoma.
6. Systemic connective tissue disorders.
7. NYHA (New York Heart Association) class III-IV congestive heart failure.
8. Patients with uncontrolled arterial hypertension within 3 months prior to start of clinical phase of the study. [Patients with systolic blood pressure > 150 mm Hg or diastolic blood pressure > 100 mm Hg despite antihypertensive treatment at Screening can be included after the confirmation of the Study Medical Monitor].
9. Previous or unstable concurrent diseases or conditions that prevent subject's enrolment into the study.
10. Patients with mental disorders or social circumstances that preclude them from following protocol requirements.
11. Current or previous (within last 2 years) decompensated liver disease, including coagulopathy, hepatic encephalopathy and esophageal varices hemorrhage.
12. One or more additional known primary or secondary causes of liver disease, other than hepatitis B (e.g., alcoholism, autoimmune hepatitis, malignancy with hepatic involvement, hemochromatosis, alpha-1 antitrypsin deficiency, Wilson's Disease, other congenital or metabolic conditions affecting the liver, congestive heart failure or other severe cardiopulmonary disease, etc.). Gilbert's syndrome, a benign disorder associated with low-grade hyperbilirubinemia, will not exclude patients from participation in this trial.
13. White blood cells (WBC) count < 3000 cells/mm3 (<1500 if African patients).
14. Neutrophil count < 1500 cells/mm3 (<1000 if African patients).
15. Platelet count < 60,000 cells/mm3.
16. Use of prohibited psychotropic agents at Screening.
17. Use of interferons within 6 months before Screening.
18. History of solid organ transplantation.
19. Current alcohol abuse or alcohol abuse within 6 months prior to enrolment in this study; past or current drug addict.
20. History of disease requiring regular use of systemic glucocorticosteroids (inhalative glucocorticosteroids are allowed) or other immunosuppressants.
21. Pregnant or breast-feeding females.
22. Participation in another clinical study with investigational drugs within 30 days prior to randomization.
23. Receipt of bulevirtide previously, e.g. in clinical trials.
24. Inability to follow protocol requirements and undergo all protocol procedures. NOTE: Patients with medical contraindication for liver biopsy are allowed to participate in this study. Such patients will exempt from liver biopsy requirements in this study. |
1. Punteggio di insufficienza epatica Child-Pugh oltre 7 punti. Sono ammesse semplici varici esofagee; sono esclusi i soggetti con emorragia o legatura corrente, o storia di emorragia o legatura negli ultimi 2 anni.
2. HCV o coinfezione incontrollata da HIV. I soggetti con anticorpi anti-HCV possono essere reclutati, se il test di screening dell'HCV RNA è negativo. I soggetti con infezione da HIV possono essere reclutati se il numero di cellule CD4+ è >500/mL e l'HIV RNA è al di sotto del limite di rilevazione per almeno 12 mesi.
3. Clearance della creatinina < 60 mL/min come stimato usando la formula Cockcroft-Gault.
4. Bilirubina totale = 34,2 µmol/L. [I pazienti con valori di bilirubina totale più elevati possono essere inclusi dopo la consultazione con lo Study Medical Monitor, se tale aumento può essere chiaramente attribuito alla sindrome di Gilbert associata a iperbilirubinemia di basso grado.]
5. Evidenza di tumore maligno attivo o sospetto o storia di tumore maligno o un disturbo premaligno non trattato negli ultimi 5 anni (ad eccezione del carcinoma della cervice in situ trattato con successo e del carcinoma a cellule basali e del carcinoma a cellule squamose non meno di 1 anno prima dello screening [e non più di 3 tumori cutanei asportati negli ultimi 5 anni prima dello screening]) o storia di epatocarcinoma.
6. Malattie sistemiche del connettivo
7. insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA (New York Heart Association) III-IV
8. Pazienti con ipertensione arteriosa incontrollata entro 3 mesi prima dell'inizio della fase clinica dello studio.
9. Malattie concomitanti precedenti o instabili o condizioni che impediscono la partecipazione del soggetto allo studio.
10. Pazienti con disturbi mentali o circostanze sociali che impediscono loro di seguire i seguenti requisiti del protocollo
11. Malattie epatiche scompensate attuali o precedenti (negli ultimi 2 anni), incluse coagulopatia, encefalopatia epatica ed emorragia da varici esofagee.
12. Una o più ulteriori cause note di malattie epatiche primarie o secondarie, diverse dall'epatite B (ad esempio, alcolismo, epatite autoimmune, malignità con coinvolgimento epatico, emocromatosi, deficit di antitripsina alfa-1, malattia di Wilson, altre condizioni congenite o metaboliche che colpiscono il fegato, insufficienza cardiaca congestizia o altre gravi malattie cardiopolmonari, ecc.). La sindrome di Gilbert, un disturbo benigno associato all'iperbilirubinemia di basso grado, non esclude i pazienti dalla partecipazione a questo studio.
13. Globuli bianchi (WBC) < 3000 cells/mm3 (<1500 se paziente Africano)
14. Neutrofili < 1500 cells/mm3 (<1000 se paziente Africano)
15. Piastrine < 60,000 cells/mm3
16. Uso di agenti psicotropi vietati allo Screening
17. Uso degli interferoni entro 6 mesi prima dello screening
18. Storia di un trapianto di organi solidi
19. Abuso di alcool attuale o abuso di alcool nei 6 mesi precedenti l'iscrizione a questo studio; tossicodipendenza passata o attuale.
20. Storia di malattie che richiedono l'uso regolare di glucocorticosteroidi sistemici (sono consentiti glucocorticosteroidi inalatori) o altri immunosoppressori.
21. Donne in gravidanza o che allattano al seno
22. Partecipazione ad un altro studio clinico con farmaco in sperimentazione entro 30 giorni prima della randomizzazione.
23. trattamento con bulevirtide in precedenza, ad esempio in studi clinici
24. Incapacità di seguire i requisiti del protocollo e di sottoporsi a tutte le procedure del protocollo. NOTA: I pazienti con controindicazioni mediche per la biopsia epatica possono partecipare a questo studio. Tali pazienti saranno esonerati dai requisiti della biopsia epatica in questo studio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
combined response at week 48. Combined response defined as fullfillment of two conditions simultaneously:
-undetactable (<LLoD) HDV RNA or decrease by = 2 log10 IU/ml from baseline;
-ALT normalization |
Risposta combinata alla settimana 48. La risposta combinata è definita come soddisfacimento simultaneo di due condizioni:
- HDV RNA non rilevabile (< LLoD) o diminuzione di = 2 log10 IU/ml dal ‘basale’
- Normalizzazione di ALT. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• undetactable HDV RNA atweek 48,
• ALT normalization at week 48,
• undetactable HDV RNA 24 weeks after scheduled end of treatment (substained virological response),
• undetactable HDV RNA 48 weeks after scheduled end of treatment (substained virological response),
• change from baseline in liver stifness as measured by elastography at week 48, 96, 144, 192 e 240 |
• HDV RNA non dosabile alla settimana 48,
• normalizzazione ALT alla settimana 48,
• HDV RNA non rilevabile 24 settimane dopo la fine programmata del trattamento (risposta virologica sostenuta),
• HDV RNA non rilevabile 48 settimane dopo la fine programmata del trattamento (risposta virologica sostenuta),
• Variazione dal ‘basale’ della rigidità epatica (‘liver stiffness’) misurata con elastografia alla settimana 48, 96, 144, 192 e 240 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| trattamento posticipato |
| postponed treatment |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Georgia |
| Russian Federation |
| United States |
| Germany |
| Italy |
| Sweden |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 6 |
Print
