| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with epithelial ovarian cancer, primary peritoneal cancer, or fallopian tube cancer (hereafter collectively referred to as platinum-resistant ovarian cancer and abbreviated as PROC). |
| Pazienti affette da carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma peritoneale primario o carcinoma delle tube di Falloppio (di seguito collettivamente indicati come carcinoma ovarico platino-resistente e abbreviati con l’acronimo PROC). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the ovary. |
| Carcinoma dell'ovaio. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10016180 |
| E.1.2 | Term | Fallopian tube cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
(Safety run-in) Evaluate safety and tolerability of a dose-dense regimen of tisotumab vedotin,
(Parts A and B) Evaluate antitumor activity of tisotumab vedotin. |
(Run-in di sicurezza) Valutare la sicurezza e tollerabilità di un regime dose-dense di tisotumab vedotin,
(Parti A e B) Valutare l’attività antitumorale di tisotumab vedotin. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate the safety and tolerability of tisotumab vedotin,
Evaluate preliminary antitumor activity of tisotumab vedotin,
Evaluate antitumor activity of tisotumab vedotin,
Evaluate durability of response in patients who respond to tisotumab vedotin,
Evaluate stability and control of disease,
Evaluate the timing of responses,
Evaluate progression-free survival (PFS) of patients treated with tisotumab vedotin,
Evaluate survival of patients treated with tisotumab vedotin,
Assess pharmacokinetics of tisotumab vedotin,
Assess immunogenicity of tisotumab vedotin. |
Valutare la sicurezza e tollerabilità di tisotumab vedotin,
Valutare l’attività antitumorale preliminare di tisotumab vedotin,
Valutare l’attività antitumorale di tisotumab vedotin,
Valutare la durata della risposta in pazienti che rispondono a tisotumab vedotin,
Valutare la stabilità ed il controllo della malattia,
Valutare il tempo di risposta,
Valutare la sopravvivenza senza progressione di pazienti trattate con tisotumab vedotin,
Valutare la sopravvivenza di pazienti trattate con tisotumab vedotin,
Valutare la farmacocinetica di tisotumab vedotin,
Valutare l’immunogenicità di tisotumab vedotin. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologic documentation of epithelial ovarian cancer, primary peritoneal cancer, or fallopian tube cancer (excluding carcinosarcoma, mucinous, and low grade serous histologies), hereafter referred to as
"ovarian cancer".
2. Safety run-in patients only: Platinum-resistant ovarian cancer (PROC), which is defined as having progressed or relapsed within 6 months after previous platinum-containing chemotherapy and for which single agent chemotherapy is appropriate. Progression or relapse must be documented radiographically using RECIST v1.1 criteria. The patient may have received more than 1 prior systemic treatment regimen in the PROC setting.
a. Subjects may or may not have received bevacizumab for treatment of ovarian cancer.
3. Part A and Part B patients only: PROC. The patient must have received at most 1 prior cytotoxic chemotherapy regimen in the PROC setting, and for whom single agent chemotherapy is appropriate as the next line of treatment. Patients eligible to receive a PARP inhibitor may have received such therapy; PARP inhibitors are not considered cytotoxic chemotherapy regimens for the purposes of this study.
4. Measurable disease according to RECIST v1.1 as assessed by the investigator, defined as:
a. A minimum of one non-nodal lesion = or >10 mm in the longest diameter from a non-irradiated area. If target lesion(s) are located within previously irradiated area only, the patient can be enrolled only if there has been demonstrated progression in the "in field" lesion and upon approval of the sponsor's medical monitor.
OR
b. Lymph node lesion = or >15 mm in the shortest diameter from a nonirradiated area.
5. Age 18 years or older.
6. An Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status score of 0 or 1 (see Appendix E for conversion of performance status using Karnofsky and Lansky scales, if applicable).
7. The following baseline laboratory data:
- Absolute neutrophil count (ANC) = or >1500/µL assessed at least 2 weeks after growth factor support, if applicable.
- Platelet count = or >100 x 109/L assessed at least 2 weeks after transfusion with blood products.
- Hemoglobin = or >5.6 mmol/L (9.0 g/dL) assessed at least 2 weeks after transfusion with blood products.
- Serum bilirubin = or <1.5 x upper limit of normal (ULN) or direct bilirubin = or <2 x ULN in patients diagnosed with Gilbert's syndrome.
- Estimated glomerular filtration rate (eGFR) = or >50 mL/min/1.73m2 using the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) study equation as applicable
- Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) = or <2.5 x ULN. (If liver tumor/metastases are present, then <5 x ULN is allowed).
8. Acceptable coagulation status:
- INR = or <1.2 without anticoagulation therapy.
- aPTT = or <1.25 ULN.
9. Life expectancy of at least 3 months.
10. Patients of childbearing potential as in Section 4.3s:
- Negative serum or urine pregnancy test result within 7 days prior to the first dose of tisotumab vedotin.
- Must agree not to breastfeed or donate ova, starting at time of informed consent and continuing through 6 months after the final dose of study drug administration.
- Must agree to complete abstinence or, if sexually active, must consistently use 2 highly effective methods of birth control starting at time of informed consent and continuing throughout the study and for at least 6 months after the final dose of study drug administration. |
1. Documentazione istologica di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma peritoneale primitivo o carcinoma delle tube di Falloppio (esclusi carcinosarcoma, istologie mucinose e sierose di grado basso), qui di seguito indicato come “carcinoma ovarico”.
2. Solo per le pazienti nel run-in di sicurezza: Carcinoma ovarico platino-resistente (PROC), definito come progressivo o recidivante entro i 6 mesi successivi la precedente chemioterapia a base di platino e per il quale è adeguata una chemioterapia ad agente singolo. La progressione o la recidiva deve essere documentata a livello radiografico usando i criteri RECIST v1.1. La paziente può aver ricevuto più di 1 precedente regime di trattamento sistemico perPROC.
3. Solo per le pazienti nella Parte A e Parte B: PROC. La paziente deve essere stata sottoposta al massimo a 1 precedente regime chemioterapico citotossico nel contesto PROC e per la quale una chemioterapia ad agente singolo è appropriata come successiva linea di trattamento. Le pazienti idonee al trattamento con un inibitore della poli ADP-ribosio polimerasi (PARP) possono essere state sottoposte a questa terapia: i PARP-inibitori non sono considerati regimi chemioterapici citotossici ai fini di questo studio.
a. Se idonee, le pazienti devono essere state sottoposte a precedente trattamento con regime a base di bevacizumab per il carcinoma ovarico. Bevacizumab può essere stato somministrato in precedenza in qualsiasi linea di trattamento.
4. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, come da valutazione dello sperimentatore, definita come:
a. Un minimo di una lesione non nodale = or >10 mm nel diametro più lungo da una zona non irradiata. Se la/e lesione/i bersaglio è/sono localizzata/e solo all’interno della zona precedentemente irradiata, la paziente può essere arruolata solo in presenza di progressione dimostrata nella lesione “in field” e previa approvazione del responsabile del monitoraggio medico dello sponsor.
OPPURE
b. Lesione linfonodale = or >15 mm nel diametro più corto da una zona non irradiata.
5. Età pari o superiore a 18 anni.
6. Performance statusdel Gruppo Cooperativo Orientale di Oncologia (ECOG) pari a 0 o 1 (vedere Appendice E per la conversione dello stato di validità usando le scale di Karnofsky e Lansky, a seconda del caso).
7. I seguenti dati di laboratorio al basale:
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = or >1500/µL, valutata almeno 2 settimane dopo il supporto al fattore di crescita, se del caso.
- Conta piastrinica = or >100 x 109/l, valutata almeno 2 settimane dopo la trasfusione con emoderivati.
- Emoglobina = or >5,6 mmol/l (9,0 g/dl), valutata almeno 2 settimane dopo la trasfusione con emoderivati.
- Bilirubina sierica = or <1,5 x il limite superiore della normalità (ULN) o bilirubina diretta = or <2 x ULN in pazienti con diagnosi di sindrome di Gilbert.
- Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) = or >50 ml/min/1,73m2 usando l’equazione dello studio di modifica dell’alimentazione nella malattia renale (MDRD), a seconda del caso.
- Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = or <2,5 x ULN. (In presenza di tumore/metastasi epatiche, allora è consentito < 5 x ULN).
8. Stato della coagulazione accettabile:
- INR = or <1,2 senza terapia anticoagulante.
- aPTT = or <1,25 ULN.
9. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
10. Pazienti fertili in base alla Sezione 4.3:
- test di gravidanza su siero o urine negativo nei 7 giorni precedenti la prima dose di tisotumab vedotin.
- acconsentire a non allattare al seno o donare ovuli a partire dal momento del consenso informato e fino a 6 mesi dopo l’ultima dose del farmaco in studio.
- acconsentire all’astinenza completa o, se sessualmente attive, usare 2 metodi contraccettivi di elevate efficacia a partire dal momento del consenso informato e fino a 6 mesi dopo l’ultima somministrazione del farmaco in studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Primary platinum-refractory disease, defined as disease progression within 2 months of completion of first line platinum-based therapy.
2. Patients with clinical symptoms or signs of gastrointestinal obstruction within the past 6 months or who currently require parenteral nutrition.
3.Hematological: Known past or current coagulation defects leading to an increased risk of bleeding; diffuse alveolar hemorrhage from vasculitis; known bleeding diathesis; ongoing major bleeding; trauma
with increased risk of life-threatening bleeding or history of severe head trauma or intracranial surgery within 8 weeks of trial entry.
4. Cardiovascular: Clinically significant cardiac disease including uncontrolled hypertension (systolic BP >150 mmHg or diastolic BP >90 mmHg), unstable angina, acute myocardial infarction within 6 months
prior to screening, serious cardiac arrhythmia requiring medication (not including asymptomatic atrial fibrillation with controlled ventricular rate); any medical history of congestive heart failure (Class II or higher as classified by the New York Heart Association, see Appendix H), or any medical history of decreased cardiac ejection fraction of <45%.
5. Ophthalmological: Active ocular surface disease at baseline. An ocular evaluation is to be confirmed by an ophthalmologist at screening. Patients with any prior episode of cicatricial conjunctivitis or Stevens Johnson syndrome (as evaluated by the investigator) are ineligible. Cataract is not considered active ocular surface disease for this study.
6. History of another malignancy within 3 years before the first dose of study drug, or any evidence of residual disease from a previously diagnosed malignancy. Exceptions are malignancies with a negligible
risk of metastasis or death (e.g., 5-year overall survival = or >90%), such as adequately treated carcinoma in situ of the cervix, non-melanoma skin carcinoma, ductal carcinoma in situ, or stage I uterine cancer.
7. Inflammatory bowel disease including Crohn's disease and ulcerative colitis.
8. Ongoing, acute, or chronic inflammatory skin disease.
9. Uncontrolled tumor-related pain.
10. Inflammatory lung disease, including moderate and severe asthma and chronic obstructive pulmonary disease, requiring chronic medical therapy.
11. Grade 3 or higher pulmonary disease unrelated to underlying malignancy.
12. Patients with significant peripheral vascular disease.
13. Uncontrolled pleural or pericardial effusions. |
1. Malattia primitiva refrattaria al platino, definita come progressione della malattia entro i 2 mesi successivi alla conclusione di una terapia di prima linea a base di platino.
2. Pazienti con sintomi o segni clinici di occlusione gastrointestinale entro gli ultimi 6 mesi o che al momento richiedono un’alimentazione parenterale.
3. Aspetti ematologici: Difetti della coagulazione passati o attuali noti con conseguente aumento di rischio di sanguinamenti: emorragia alveolare diffusa da vascolite; diatesi emorragica nota; sanguinamento maggiore in corso; trauma associato a un maggiore rischio di sanguinamento pericoloso per la vita o anamnesi di trauma cranico grave o chirurgia intracranica entro le 8 settimane precedenti all’ingresso nella sperimentazione.
4. Aspetti cardiovascolari: Malattia cardiaca clinicamente significativa, tra cui ipertensione incontrollata (pressione sanguigna (BP) sistolica > 150 mmHg o BP diastolica > 90 mmHg), angina instabile, infarto miocardico acuto entro i 6 mesi precedenti allo screening, aritmia cardiaca seria che richiede terapia farmacologica (esclusa la fibrillazione atriale asintomatica con frequenza ventricolare controllata); qualsiasi anamnesi medica di insufficienza cardiaca congestizia (di classe II o superiore, secondo la classificazione della New York Heart Association, vedere Appendice H) o qualsiasi anamnesi medica di frazione di eiezione cardiaca ridotta di < 45%.
5. Aspetti oftalmologici: Malattia della superficie oculare attiva al basale. Una valutazione oculare è da confermare con un oftalmologo allo screening. Le pazienti con precedente episodio di congiuntivite cicatriziale o sindrome di Stevens Johnson (secondo la valutazione dello sperimentatore) non sono idonee. La cataratta non è considerata una malattia della superficie oculare attiva ai fini di questo studio.
6. Anamnesi di altro tumore maligno nei 3 anni precedenti alla prima dose di farmaco dello studio o qualsiasi evidenza di malattia residua da tumore maligno precedentemente diagnosticato. Fanno eccezione i tumori maligni con rischio trascurabile di metastasi o decesso (per es., sopravvivenza complessiva a 5 anni = or >90%), come ad esempio carcinoma in situ del collo dell’utero adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo diverso da melanoma, carcinoma duttale in situ o carcinoma dell’utero allo stadio I.
7. Malattia intestinale infiammatoria, comprese malattia di Crohn e colite ulcerosa.
8. Malattia cutanea infiammatoria in corso, acuta o cronica.
9. Dolore correlato a tumore incontrollato.
10. Pneumopatia infiammatoria, incluse asma moderata e grave e broncopneumopatia cronica ostruttiva, che richiedono terapia farmacologica cronica.
11. Pneumopatia di grado 3 o superiore non correlata a tumore maligno preesistente.
12. Pazienti con malattia vascolare periferica significativa.
13. Effusioni pleuriche o pericardiche incontrollate. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Incidence of DLTs or other unacceptable toxicities.
Investigator-determined confirmed ORR as measured by RECIST v1.1. |
Incidenza di DLTs o altre tossicità inaccettabili.
ORR confermata in base alla valutazione dello sperimentatore e misurata in base ai criteri RECIST v1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety and tolerability will be assessed at every visit and via phone calls as needed between visits.
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| La sicurezza e la tollerabilità saranno valutate ad ogni visita ed attraverso telefonate tra le visite al bisogno. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The confirmed and unconfirmed ORR according to RECIST v1.1, CA-125 response rate, combined RECIST/CA-125 overall response rate, and the DCR will be estimated and the 95% CIs will be calculated. |
| Saranno stimati l'ORR confermato e non confermato in base ai criteri RECIST v1.1, il tasso di risposta di CA-125, il tasso di risposta complessivo combinato di RECIST/CA-125 ed il DCR e saranno calcolati gli intervalli di confidenza al 95%. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Radiographic tumor assessments. |
| Valutazioni radiografiche del tumore. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| Ireland |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The date the patient met criteria for study discontinuation and the reason for study discontinuation will be recorded. |
| Saranno registrate la data in cui il paziente soddisfa i criteri di interruzione dello studio e la ragione dell'interruzione dello studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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