| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Completely resected Stage IIb/c melanoma subjects. |
| soggetti con Melanoma Stadio IIb/c Completamente resecato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Subjects with completely resected cutaneous melanoma |
| Pazienti con melanoma cutaneo completamente rimosso dalla chirurgia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053571 |
| E.1.2 | Term | Melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the efficacy, as measured by recurrencefree survival (RFS),
provided by nivolumab monotherapy versus placebo in participants with
completely resected stage IIB/C melanoma with no evidence of disease |
Confrontare l’efficacia, misurata in base alla sopravvivenza libera da recidiva (Recurrence Free Survival, RFS), fornita da Nivolumab in monoterapia rispetto al placebo in partecipanti con melanoma allo stadio IIB/C completamente resecato senza alcuna
evidenza di malattia, che sono ad alto rischio di recidiva. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare the overall survival (OS) provided by nivolumab
monotherapy versus placebo in participants with completely resected
stage IIB/C melanoma with no evidence of disease, who are at high risk
for recurrence.
- To assess safety and toxicity of nivolumab monotherapy in participants
with completely resected stage IIB/C melanoma with no evidence of
disease.
- To evaluate distant metastases-free survival (DMFS)
- To evaluate investigator-assessed outcomes on nextline therapies. |
Confrontare la sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) fornita da Nivolumab in monoterapia rispetto al placebo in partecipanti con melanoma allo stadio IIB/C completamente resecato senza alcuna evidenza di malattia, che sono ad alto rischio di recidiva.
- Valutare la sicurezza e la tossicità di Nivolumab in monoterapia nei partecipanti con melanoma allo stadio IIB/C completamente resecato senza alcuna evidenza di malattia.
- Valutare la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (Distant Metastases-Free Survival, DMFS)
- Valutare gli esiti, valutati dallo sperimentatore, sulle terapie di linea successiva. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenetics
Version: 1.0
Date: 13/05/2019
Title: na
Objectives: na
Pharmacogenomics
Version: 1.0
Date: 13/05/2019
Title: na
Objectives: na
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Farmacogenetica
Versione: 1.0
Data: 13/05/2019
Titolo: Studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, sull’immunoterapia adiuvante con nivolumab rispetto al placebo dopo resezione completa di melanoma allo stadio IIB/C, Protocollo sez. 9.8.1
Obiettivi: La ricerca addizionale è facoltativa per tutti i partecipanti allo studio, salvo dove la conservazione e / o la raccolta dei campioni siano vietate da leggi o regolamenti locali, dai Comitati etici o dai requisiti istituzionali Questa raccolta per la ricerca addizionale ha lo scopo di espandere la capacità traslazionale di ricerca e sviluppo di Bristol-Myers Squibb e supporterà scopi di ricerca non ancora definiti che miglioreranno la comprensione delle malattie e delle opzioni per il trattamento. Potrebbe anche essere utilizzata per sostenere le richieste dell'autorità sanitaria per l'analisi e l'avanzamento dello sviluppo farmacodiagnostico, al fine di meglio identificare i farmaci migliori per i giusti pazienti. Questo può anche includere l'esplorazione genetica / genomica finalizzata ad esplorare i percorsi della malattia, la progressione e la risposta al trattamento
Farmacogenomica
Versione: 1.0
Data: 13/05/2019
Titolo: Studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, sull’immunoterapia adiuvante con nivolumab rispetto al placebo dopo resezione completa di melanoma allo stadio IIB/C, Protocollo sez. 9.8.1
Obiettivi: La ricerca addizionale è facoltativa per tutti i partecipanti allo studio, salvo dove la conservazione e / o la raccolta dei campioni siano vietate da leggi o regolamenti locali, dai Comitati etici o dai requisiti istituzionali. Questa raccolta per la ricerca addizionale ha lo scopo di espandere la capacità traslazionale di ricerca e sviluppo di Bristol-Myers Squibb e supporterà scopi di ricerca non ancora definiti che miglioreranno la comprensione delle malattie e delle opzioni per il trattamento. Potrebbe anche essere utilizzata per sostenere le richieste dell'autorità sanitaria per l'analisi e l'avanzamento dello sviluppo farmacodiagnostico, al fine di meglio identificare i farmaci migliori per i giusti pazienti. Questo può anche includere l'esplorazione genetica / genomica finalizzata ad esplorare i percorsi della malattia, la progressione e la risposta al trattamento
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
a) Participants must have been diagnosed with stage IIB/C cutaneous
melanoma (AJCC Cancer Staging, 8th edition) and have histologically
confirmed melanoma that is completely surgically resected with
documented negative margins (per local standard) for disease on
resected specimens. All melanomas, except ocular and mucosal
melanoma,
regardless of primary site of disease will be allowed.
b) Complete resection must be performed within 12 weeks prior to
randomization.
Participants must have had a negative sentinel lymph node biopsy.
Patients in whom a sentinel lymph node biopsy procedure could not be
done or a sentinel lymph node was not detected are not eligible.
c) Participants must have disease-free status documented by a complete
physical examination (within 14 days) and imaging studies within 4
weeks (28 days) prior to randomization.
Imaging studies must include CT scans of the chest/abdomen/pelvis or CT scan of the chest and MRI scans of the abdomen and pelvis, and all
known sites of resected disease (lymph nodes = 15 mm in short axis).
Participants with signs and symptoms consistent with brain metastases
should have imaging studies done to rule out the presence of brain
metastases.
d) Has not been previously treated for melanoma beyond complete
surgical resection of the
melanoma lesion.
e) Has recovered adequately from toxicity and/or complications from
surgery prior to study
start.
f) ECOG performance status of 0 or 1 at the time of enrollment
g) Tumor tissue (minimum of 15 unstained slides or 1 FFPE block) from
the resected site of disease must be provided to the central lab prior to
randomization. |
a) I partecipanti devono avere ricevuto una diagnosi di melanoma cutaneo allo stadio IIB/C (secondo l’8¿ edizione della classificazione AJCC) e presentare melanoma confermato istologicamente che sia stato rimosso completamente mediante resezione chirurgica con documentazione di margini negativi (secondo lo standard locale) per la malattia nei campioni asportati mediante resezione. Saranno consentiti tutti i tipi di melanoma, fatta eccezione per il melanoma oculare e mucosale, a prescindere dalla sede primaria della malattia.
b) La resezione completa deve essere eseguita nelle 12 settimane precedenti la randomizzazione. I partecipanti devono avere avuto una biopsia del linfonodo sentinella risultata negativa. I pazienti che non hanno potuto sottoporsi alla procedura di biopsia del linfonodo sentinella o nei quali non è stato rilevato un linfonodo sentinella non sono idonei.
c) I partecipanti devono avere uno stato libero da malattia, documentato da esame obiettivo completo (entro 14 giorni) e studi di diagnostica per immagini condotti nelle 4 settimane (28 giorni) precedenti la randomizzazione. Gli studi di diagnostica per immagini devono includere scansioni TC (tomografia computerizzata) di torace/addome/pelvi o TC toracica e scansioni RM (risonanza magnetica) di addome e pelvi, oltre che di tutti i siti noti di malattia resecata (linfonodi con asse minore =15 mm). I partecipanti con segni e sintomi coerenti con metastasi cerebrali devono sottoporsi a studi di diagnostica per immagini al fine di escludere la presenza di metastasi cerebrali.
d) I partecipanti non devono essere stati sottoposti a precedente trattamento per il melanoma se non a resezione chirurgica completa della lesione melanomatosa.
e) I partecipanti devono essersi ripresi adeguatamente da tossicità e/o complicanze dell’intervento chirurgico prima di iniziare lo studio.
f) Stato di validità del Gruppo cooperativo europeo di oncologia (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) pari a 0 o 1 al momento dell’arruolamento.
g) Prima della randomizzazione, è necessario fornire al laboratorio centrale del tessuto tumorale (almeno 15 vetrini non colorati o 1 blocchetto fissato in formalina e incluso in paraffina [Formalin-Fixed Paraffin-Embedded, FFPE]) prelevato dal sito di malattia sottoposto a resezione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
a) History of ocular and mucosal melanoma.
b) Participants with active, known, or suspected autoimmune disease.
Participants with type I diabetes mellitus, hypothyroidism only requiring
hormone replacement, skin disorders (such as vitiligo, psoriasis, or
alopecia) not requiring systemic treatment or conditions not expected to
recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll.
c) Prior malignancy active within the previous 3 years except for locally
curable cancers that have been apparently cured, such as basal or
squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, or carcinoma in
situ of the prostate, cervix, or breast.
d) Participants with a condition requiring systemic treatment with either
corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or other
immunosuppressive medications within 14 days of randomization.
Inhaled or topical steroids, and adrenal replacement steroid doses > 10
mg daily prednisone equivalent, are permitted in the absence of active
autoimmune disease.
e) Women who are pregnant or breastfeeding
f) Participants with serious or uncontrolled medical disorders. |
1) Condizioni mediche
a) Anamnesi di melanoma oculare e mucosale.
b) Partecipanti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l’arruolamento di partecipanti con diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo che richieda soltanto terapia ormonale sostitutiva, disturbi cutanei (quali vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedano il trattamento sistemico o patologie di cui non si prevede la recidiva in assenza di un fattore scatenante esterno.
c) Neoplasia maligna pregressa attiva nei 3 anni precedenti, eccetto tumori localmente curabili che risultino all’apparenza curati, come tumore cutaneo a cellule basali o squamose, tumore vescicale superficiale o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
d) Partecipanti con una patologia che richieda il trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 mg/die di equivalente del prednisone) o altri medicinali immunosoppressori entro 14 giorni dalla randomizzazione. L’uso di steroidi per via inalatoria o topica e di steroidi per la terapia sostitutiva dell’insufficienza surrenalica in dosi >10 mg/die di equivalente del prednisone è consentito in assenza di malattia autoimmune attiva.
e) Donne in gravidanza o in allattamento.
f) Partecipanti affetti da disturbi medici gravi o incontrollati.
2) Terapia precedente/concomitante
a) Uso di un agente sperimentale o un dispositivo sperimentale nei 28 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di farmaco dello studio.
b) Trattamento diretto contro il melanoma resecato (per es. chemioterapia, agenti mirati, bioterapia o perfusione degli arti), somministrato dopo resezione completa.
c) Precedente trattamento con un anticorpo anti-proteina di morte cellulare programmata 1 (Programmed-Death 1, anti-PD-1), ligando 1 della proteina di morte cellulare programmata (Programmed Death-Ligand 1, anti-PD-L1), molecola di differenziamento (Cluster of Differentiation, anti-PD-L2, anti-CD137), antigene 4 dei linfociti T citotossici (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4, anti-CTLA-4), agenti che agiscono sul pathway dell’interleuchina 2 (IL-2), o qualsiasi altro anticorpo o farmaco che agisca specificamente sulla co-stimolazione delle cellule T o sul pathway dei checkpoint.
d) Trattamento con preparazioni botaniche (es. integratori erboristici o medicinali della tradizione cinese) intese a supportare la salute generale o trattare la malattia oggetto di studio entro 2 settimane precedenti la randomizzazione/il trattamento.
e) Partecipanti che hanno ricevuto un vaccino vivo/attenuato nei 30 giorni precedenti il primo trattamento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| RFS |
| Intervallo di sopravvivenza senza Ricaduta (Relapse free survival) RFS |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Censoring rules for the primary analysis of RFS are presented in Table
10.3.1.1-1 |
| I tempi di Rilevazione dell’endpoint sono elencati nella Tabella 10.3.1.1-1 del protocollo |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- OS
- AE, clinical laboratory values, vital signs, ECGs, or other safety
biomarkers
- DMFS
- Objective response rates (if applicable)
- Duration of treatment on next-line therapies
- PFS2 defined as time from randomization to second
recurrence/objective disease progression, or death from any cause,
whichever occurs first.
- End-of-next-line-treatment: To be used for situations where PFS2
cannot be reliably determined. Event defined as end or discontinuation
of next-line treatment, second objective disease progression, or death
from any cause, whichever occurs first. |
- Confrontare la sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) fornita da Nivolumab in monoterapia rispetto al placebo in partecipanti con melanoma allo stadio IIB/C completamente resecato senza alcuna evidenza di malattia, che sono ad alto rischio di recidiva.
- Valutare la sicurezza e la tossicità di Nivolumab in monoterapia nei partecipanti con melanoma allo stadio IIB/C completamente resecato senza alcuna evidenza di malattia (eventi avversi, valori di laboratorio, Segni Vitali ECG, altri biomarkers di sicurezza)
- Valutare la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (Distant Metastases-Free Survival, DMFS), X
- Valutare gli esiti delle terapie successive considerando il tempo libero da progressione per la seconda ricaduta o il decesso per qualsiasi causa, |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- For participants without documentation of death, OS will be censored
on the last date the participant was known
to be alive. OS will be followed continuously while participants are on
the study drug and every 12 weeks after participants discontinue the
study drug.
- Censoring rules for the analysis of DMFS are presented in Table
10.3.1.2-1.
- The Investigator-Assessed Outcomes on Next-Line Therapies endpoints
will be analyzed using a two-sided log-rank test at the overall
significance level of 5% (two-sided) in all randomized participants.
- Safety and tolerability of nivolumab and placebo will be measured by
the incidence of adverse events, serious adverse events, deaths, and
laboratory abnormalities. |
Per I partecipanti senza documentazione del decesso, l’OS sarà valutato con l’ultima data in cui era noto lo stato di salute del paziente.
La sopravvivenza sarà seguita in modo continuo, mentre il paziente è in trattamento e nelle 12 settimane successive all’interruzione del trattamento
I tempi di Rilevazione dell’endpoint sono elencati nella Tabella 10.3.1.1-1 del protocollo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity Assessments; Biomarkers |
| Test di immunogenicità e test dei Biomarkers |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| In caso di Ricaduta di Malattia sarà possibile una fase open label con Nivolumab |
| yes as OL period with Nivo is possible- open label phase in case of reccurence |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 66 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of trial is defined as the completion of the the last visit or
scheduled procedure shown in the Schedule of Activities for the last
participant, or the final date on which data for the primary endpoint
was or is expected to be
collected, if this is not the same. |
| La fine dello studio è definite come il completamento dell’ultima visita o procedura indicata nella “Schedule of Activities” dell’ultimo partecipante o la data finale in cui è prevista la raccolta l’endpoint primario (qualsiasi delle due avvenga prima). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 2 |
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