| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderate to Severe Vasomotor Symptoms (VMS) in Postmenopausal Women |
| Síntomas vasomotores (SVM) de intensidad moderada a grave en mujeres posmenopáusicas |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hot flushes associated with menopause |
| Sofocos asociados a la menopausia |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020407 |
| E.1.2 | Term | Hot flashes |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Arms 1-3: To measure the effect of treatment with E4 15 mg or E4 20 mg compared to placebo on the frequency and severity of moderate to severe VMS in postmenopausal women at 4 and 12 weeks
Arm 4: To evaluate the effect of treatment with E4 20 mg / P4 100 mg on the endometrium |
Grupos 1-3: medir el efecto del tratamiento con E4 15 mg o E4 20 mg en comparación con un placebo sobre la frecuencia e intensidad de los SVM moderados a severos en mujeres posmenopáusicas a las 4 y 12 semanas
Grupo 4: evaluar el efecto del tratamiento con E4 20 mg/P4 100 mg en el endometrio |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Arms 1-3: Treatment with E4 15 mg or E4 20 mg:
- To measure the effect of treatment compared to placebo on the frequency and severity of moderate to severe VMS in postmenopausal women weekly up to 12 weeks, on symptoms of vulvovaginal atrophy (VVA), lipid and glucose metabolism, health-related quality of life (HRQoL) and treatment satisfaction (TS), and on the endometrium and vaginal bleeding in non-hysterectomized subjects
- To measure the clinical meaningfulness compared to placebo on the reduction of VMS at weeks 4 and 12
- To evaluate the general safety of treatment compared to placebo
Arm 4: Treatment with E4 20 mg / P4 100 mg:
- To evaluate the general safety of treatment
- To evaluate the effect of treatment on vaginal bleeding, HRQoL and TS, lipid and glucose metabolism |
Grupos 1-3: tratamiento con E4 15 mg o E4 20 mg:
-Medir el efecto del tratamiento en comparación con un placebo sobre la frecuencia e intensidad de los SVM moderados a severos en mujeres posmenopáusicas cada semana durante 12 semanas, sobre los síntomas de la atrofia vulvovaginal (AVV), el metabolismo de los lípidos y la glucosa, la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) y la satisfacción con el tratamiento (ST), y sobre el endometrio y la hemorragia vaginal en pacientes no histerectomizadas
-Medir la significancia clínica en comparación con el placebo en la reducción de los SVM en las semanas 4 y 12
-Evaluar la seguridad general del tratamiento en comparación con el placebo
Grupo 4: tratamiento con E4 20 mg/P4 100 mg:
-Evaluar la seguridad general del tratamiento
-Evaluar el efecto del tratamiento en la hemorragia vaginal, la CVRS y la ST, además del metabolismo de los lípidos y la glucosa |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed and dated written informed consent form and any required privacy authorization prior to the initiation of any trial procedure, after the nature of the trial has been explained according to local regulatory requirements;
2. Females, ≥ 40 up to ≤ 65 years of age at randomization;
3. For hysterectomized subjects: documented hysterectomy must have occurred at least 6 weeks prior to the start of screening. Hysterectomy can be total or subtotal (i.e., cervix was not removed).
4. For non-hysterectomized subjects: an evaluable endometrial biopsy taken during screening that reveals no abnormal results, i.e., presence of hyperplasia (simple or complex, with or without atypia), presence of carcinoma, and presence of disordered proliferative findings. The screening biopsy should have sufficient endometrial tissue for diagnosis;
5. Seeking treatment for relief of VMS associated with menopause;
a) For the Efficacy Study part: at least 7 moderate to severe bothersome VMS per day or at least 50 moderate to severe bothersome VMS per week in the last 7 consecutive days during the Screening period;
b) For the Endometrial and General Safety Study part: at least 1 moderate to severe VMS per week;
6. Body mass index ≥ 18.0 kg/m² to ≤ 38.0 kg/m²;
7. A mammogram that shows no sign of significant disease performed during screening or within 9 months prior to the start of screening;
8. Post-menopausal status defined as any of the following:
a) For non-hysterectomized subjects:
- at least 12 months of spontaneous amenorrhea with serum follicle stimulating hormone (FSH) >40 mIU/mL (value obtained after washout of estrogen/progestin containing drugs, see exclusion criteria 18 and 20);
- or at least 6 months of spontaneous amenorrhea with serum FSH >40 mIU/mL and E2 <20 pg/mL (value obtained after washout of estrogen/progestin containing drugs, see exclusion criteria 18 and 20); - or at least 6 weeks postsurgical bilateral oophorectomy;
b) For hysterectomized subjects:
- serum FSH >40 mIU/mL and E2 <20 pg/mL (values obtained after washout of estrogen/progestin containing drug see exclusion criteria 18 and 20);
- or at least 6 weeks post-surgical bilateral oophorectomy;
9. Good physical and mental health, in the judgement of the Investigator as based on medical history, physical and gynecological examination and clinical assessments performed prior Visit 1;
10. Able to understand and comply with the protocol requirements, instructions, and protocol-stated restrictions;
11. Able and willing to complete trial daily paper diaries (if applicable, see protocol Section 10.1.7) and questionnaires. |
1. Entrega de un formulario de consentimiento informado escrito firmado y fechado y de todas las autorizaciones necesarias relativas a la protección de datos antes de iniciar los procedimientos del ensayo, una vez explicada la naturaleza del mismo de conformidad con los requisitos normativos locales.
2. Mujeres, de ≥40 a ≤65 años en el momento de la aleatorización.
3. En el caso de las participantes histerectomizadas: histerectomía documentada al menos 6 semanas antes del inicio de la selección. La histerectomía puede ser total o parcial (es decir, sin extirpación del cuello del útero).
4. En el caso de las participantes no histerectomizadas: biopsia endometrial evaluable obtenida durante la selección sin resultados anómalos, como presencia de hiperplasia (simple o compleja, con o sin atipia), presencia de carcinoma o presencia de endometrio proliferativo desordenado. En la biopsia de la selección debe haberse extraído suficiente tejido endometrial para el diagnóstico.
5. Búsqueda de tratamiento para el alivio de los SVM asociados a la menopausia.
a) Para la parte de estudio de la eficacia: un mínimo de 7 SVM molestos de moderados a severos al día o un mínimo de 50 SVM molestos de moderados a severos por semana en los últimos 7 días consecutivos durante el periodo de selección.
b) Para la parte del estudio de la seguridad endometrial y general: al menos 1 SVM de moderado a severo por semana.
6. Índice de masa corporal ≥18,0 kg/m² a ≤38,0 kg/m².
7. Mamografía sin signos de patología significativa realizada durante la selección o en los 9 meses anteriores al inicio de esta.
8. Estado posmenopáusico, definido como la existencia de alguna de las circunstancias siguientes:
a) En el caso de las participantes no histerectomizadas:
- un mínimo de 12 meses de amenorrea espontánea con una concentración de hormona foliculoestimulante (FSH) sérica >40 mUI/ml (el valor debe obtenerse tras el reposo farmacológico de fármacos con estrógenos/gestágenos; véanse los criterios de inclusión 18 y 20)
- o un mínimo de 6 meses de amenorrea espontánea con una FSH sérica >40 mUI/ml y E2 <20 pg/ml (el valor debe obtenerse tras el reposo farmacológico de fármacos con estrógenos/gestágenos; véanse los criterios de inclusión 18 y 20) - u ovariectomía bilateral realizada, como mínimo, 6 semanas antes.
b) En el caso de las participantes histerectomizadas:
- FSH sérica >40 mUI/ml y E2 <20 pg/ml (los valores deben obtenerse tras el reposo farmacológico de fármacos con estrógenos/gestágenos; véanse los criterios de inclusión 18 y 20)
- u ovariectomía bilateral realizada, como mínimo, 6 semanas antes.
9. Salud física y mental satisfactoria, según el criterio del investigador basado en los antecedentes médicos, la exploración física y ginecológica y las evaluaciones clínicas realizadas antes de la visita 1.
10. Capacidad para comprender y cumplir los requisitos del protocolo, las instrucciones y las restricciones indicadas en el protocolo.
11. Capacidad y voluntad de cumplimentar los diarios impresos del ensayo todos los días (si procede; véase el apartado 10.1.7 del protocolo) y los cuestionarios. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of malignancy with the exception of basal cell or squamous cell carcinoma of the skin if diagnosed more than 1 year prior to the Screening visit;
2. Any clinically significant findings found by the Investigator at the breast examination and/or on mammography suspicious of breast malignancy that would require additional clinical testing to rule out breast cancer (however, simple cysts confirmed by ultrasound are allowed);
3. PAP test with atypical squamous cells undetermined significance (ASC-US) or higher (low-grade squamous intraepithelial lesion [LSIL], atypical squamous cells- cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion [HSIL] [ASC-H], HSIL, dysplastic or malignant cells) in sub-totally hysterectomized and non-hysterectomized subjects. Note: ASC-US is allowed if a reflex human papilloma virus (HPV) testing is performed and is negative for high risk oncogene HPV;
4. For non-hysterectomized subjects:
a) History or presence of uterine cancer, endometrial hyperplasia, disordered proliferative findings;
b) Presence of endometrial polyps;
c) Undiagnosed vaginal bleeding or undiagnosed abnormal uterine bleeding;
d) Endometrial ablation;
e) Enlarged uterus with myoma
5. Systolic blood pressure (BP) higher than 130 mmHg, diastolic BP higher than 80 mmHg during screening;
6. History of venous or arterial thromboembolic disease (e.g., superficial or deep vein thrombosis, pulmonary embolism, stroke, myocardial infarction, angina pectoris, etc.), or first degree family history of VTE;
7. History of known acquired or congenital coagulopathy or abnormal coagulation factors, including known thrombophilia’s;
8. Diabetes mellitus with poor glycemic control in the last 6 months assessed by laboratory values of fasting glucose outside the normal ranges and glycated hemoglobin above 7%;
9. Dyslipoproteinaemia (LDL >190 mg/dL and triglycerides >300 mg/dL);
10. Smoking:
a) Efficacy Study part: subjects smoking >5 cigarettes per day or >2 packs per week;
b) Endometrial and General Safety Study part: subjects smoking >15 cigarettes per day or >6 packs per week;
11. Presence or history of gallbladder disease, unless cholecystectomy has been performed;
12. Systemic lupus erythematosus;
13. Any malabsorption disorders including gastric by-pass surgery;
14. History of acute liver disease in the preceding 12 months before the start of screening or presence or history of chronic or severe liver disease [alanine transaminase (ALT) or aspartate transaminase (AST) >2x upper limit of normal (ULN), bilirubin >1.5 ULN]; or liver tumors;
15. Chronic or current acute renal impairment (estimated glomerular filtration rate <60 ml/min);
16. Porphyria;
17. Diagnosis or treatment of major psychiatric disorder (e.g., schizophrenia, bipolar disorder, etc.), in the judgement of the Investigator;
18. Use of estrogen/progestin containing drug(s) up to:
a) 1 week before screening start for vaginal non systemic hormonal products (rings, creams, gels);
b) 4 weeks before screening start for vaginal or transdermal estrogen or estrogen/progestin products;
c) 8 weeks before screening start for oral estrogen and/or progestin products and/or selective estrogen receptor modulator therapy;
d) 8 weeks before screening start for intrauterine progestin therapy;
e) 3 months before screening start for progestin implants or estrogen alone injectable drug therapy;
f) 6 months before screening start for estrogen pellet therapy or progestin injectable drug therapy;
19. Use of androgen/DHEA containing drugs:
a) 8 weeks before screening start for oral, topical, vaginal or transdermal androgen;
b) 6 months before screening start for implantable or injectable androgen therapy;
20. Use of phytoestrogens or black cohosh for the treatment of VMS up to 2 weeks before the start of screening;
Refer to the study protocol for additional exclusion criteria. |
1. Antecedentes de cáncer, excepto el carcinoma basocelular o epidermoide cutáneo si se diagnosticó más de un año antes de la visita de selección.
2. Cualquier hallazgo clínicamente significativo realizado por el investigador en la exploración mamaria y/o la mamografía sospechoso de neoplasia maligna que necesitaría pruebas clínicas adicionales para descartar un cáncer de mama (se permiten, no obstante, los quistes simples confirmados mediante ecografía).
3. Citología vaginal con presencia de células escamosas atípicas de importancia no determinada (ASC-US) o alteración más grave (lesión intraepitelial escamosa de bajo grado [LSIL], células escamosas atípicas —no se puede descartar una lesión intraepitelial escamosa de alto grado [LSIL] [ASC-H]—, HSIL displásica o células malignas) en las participantes no histerectomizadas o con histerectomía parcial. Nota: se permite la presencia de ASC-US siempre que se obtenga un resultado negativo para el virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo con capacidad oncogénica en una prueba confirmatoria del VPH.
4. En el caso de las participantes no histerectomizadas:
a) antecedentes o presencia de cáncer uterino, hiperplasia endometrial, endometrio proliferativo desordenado;
b) presencia de pólipos endometriales
c) hemorragia vaginal sin diagnosticar o hemorragia uterina anómala sin diagnosticar;
d) ablación endometrial;
e) aumento del tamaño del útero con mioma.
5. Tensión arterial (TA) sistólica superior a 130 mmHg, TA diastólica superior a 80 mmHg durante la selección.
6. Antecedentes de enfermedad tromboembólica venosa o arterial (por ejemplo, trombosis venosa superficial o profunda, embolia pulmonar, ictus, infarto de miocardio, angina de pecho, etc.) o antecedentes de TEV en familiares de primer grado.
7. Antecedentes de coagulopatía adquirida o congénita conocida o anomalías en los factores de coagulación, incluida la trombofilia conocida.
8. Diabetes mellitus con control glucémico deficiente en los 6 últimos meses determinada por valores analíticos de la glucosa en ayunas fuera de los intervalos de referencia y glucohemoglobina por encima del 7 %.
9. Dislipoproteinemia (LDL >190 mg/dl y triglicéridos >300 mg/dl).
10. Consumo de tabaco:
a) parte de estudio de la eficacia: participantes que fumen >5 cigarrillos al día o >2 cajetillas a la semana,
b) parte de estudio de la seguridad general y endometrial: participantes que fumen >15 cigarrillos al día o >6 cajetillas a la semana.
11. Presencia o antecedentes de colecistopatía, a menos que se hayan sometido a una colecistectomía.
12. Lupus eritematoso sistémico.
13. Trastornos de hipoabsorción, incluidas las intervenciones quirúrgicas de derivación gástrica.
14. Antecedentes de hepatopatía aguda en los 12 meses anteriores al inicio de la selección o presencia o antecedentes de hepatopatía crónica o grave [alanina-transaminasa (ALT) o aspartato-transaminasa (AST) >2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina >1,5 veces el LSN] o tumores hepáticos.
15. Insuficiencia renal crónica o aguda en el momento actual (filtración glomerular estimada <60 ml/min).
16. Porfiria.
17. Diagnóstico o tratamiento de trastorno psiquiátrico grave (por ejemplo, esquizofrenia, trastorno bipolar, etc.) según el criterio del investigador.
18. Uso de fármacos que contengan estrógenos/gestágenos hasta:
a) 1 semana antes del inicio de la selección en el caso de los productos hormonales vaginales no sistémicos (anillos, cremas, geles);
b) 4 semanas antes del inicio de la selección en el caso de los productos con estrógenos o estrógenos/gestágenos vaginales o transdérmicos;
c) 8 semanas antes del inicio de la selección en el caso de los productos con estrógenos y/o gestágenos orales y/o del tratamiento con moduladores selectivos de los receptores de estrógenos;
d) 8 semanas antes del inicio de la selección en el caso del tratamiento con gestágenos intrauterinos;
e) 3 meses antes del inicio de la selección en el caso de los implantes de gestágenos o el tratamiento con medicamentos inyectables compuestos únicamente de estrógenos;
f) 6 meses antes del inicio de la selección en el caso del tratamiento con microesferas de estrógenos o con medicamentos inyectables compuestos por gestágenos;
19. Uso de medicamentos compuestos por andrógenos/DHEA:
a) 8 semanas antes del inicio de la selección en el caso de los andrógenos orales, tópicos, vaginales o transdérmicos;
b) 6 meses antes del inicio de la selección en el caso del tratamiento con andrógenos implantables o inyectables.
20. Uso de fitoestrógenos o cimicífuga para el tratamiento de los SVM en las 2 semanas anteriores al inicio de la selección.
Consulte otros criterios de exclusión en el protocolo del estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Arm 1-3:
Mean change in weekly frequency of moderate to severe VMS from baseline to week 4 and week 12
Mean change in severity of moderate to severe VMS from baseline to week 4 and week 12
Arm 4:
- Change from baseline to each measured time point in endometrial thickness measured by ultrasound
- Frequency of proliferative endometrium, benign simple hyperplasia or hyperplasia with atypia or higher anomalies after 12 months of treatment based on endometrial biopsies |
Grupos 1-3:
Cambio promedio en la frecuencia semanal de los SVM de moderados a severos desde la visita basal hasta la semana 4
Cambio promedio en la intensidad de los SVM de moderados a severos desde la visita basal hasta las semanas 4 y 12
Grupo 4:
- Cambio en el espesor del endometrio medido mediante ecografía desde la visita basal hasta cada uno de los momentos en los que se realice dicha medición
- Frecuencia de endometrio proliferativo, hiperplasia simple benigna o hiperplasia con atipia o anomalías más graves a los 12 meses de tratamiento, determinada mediante biopsias endometriales |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Arm 1-3: Week 4 and week 12
Arm 4: Day 1, week 13, 29, 53 |
Grupos 1-3: Semanas 4 y 12
Grupo 4: Día 1, semanas 13, 29 y 53 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Arm 1-3:
For Objective 1
- Change from baseline to week 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, and 12 in the weekly frequency of moderate to severe VMS, and in the severity of moderate to severe VMS
- Change from baseline to weeks 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, and 12 in the weekly frequency and severity of mild, moderate and severe VMS
- Percentage of subjects with 50% and 75% reduction from baseline in the weekly frequency of moderate to severe VMS at weeks 4 and 12
For Objective 2
- Percentage of subjects with a clinically important difference (CID) compared to baseline in the weekly frequency of moderate to severe VMS at weeks 4 and 12 using the Clinical Global Impression (CGI) questionnaire
For Objective 3
- Change from baseline to week 12 in VVA symptoms (subject self-assessment) using VVA questionnaire
- Change from baseline to week 12 in the VVA symptoms (subject self-assessment) that is initially identified by the subject as being the most bothersome using the VVA questionnaire at baseline
For Objective 4
- Change from baseline to week 12 in triglycerides, high-density lipoprotein (HDL)-cholesterol, low-density lipoprotein (LDL)-cholesterol, total cholesterol, lipoprotein(a), total cholesterol/HDL-cholesterol ratio, fasting glycaemia, insulin, glycated hemoglobin and homeostasis model assessment estimated insulin resistance (HOMA-IR)
For Objective 5
- Change from baseline to week 12 in HRQoL using the Menopause-specific Quality of Life (MENQOL) questionnaire
- Total score in TS after 4 and 12 weeks of treatment using the Clinical Global Impression (CGI) questionnaire
For Objective 6
- Frequency of treatment emergent adverse events (TEAE) (including treatment emergent serious adverse event [SAE] monitoring)
- Frequency of changes in results in physical and gynecological examination, vital signs, electrocardiogram (ECG) and breast examination at each measured time point
- Frequency of changes in routine clinical laboratory tests results (hematology and chemistry) at each measured time point
For Objective 7
- Change from baseline to each measured time point in endometrial thickness measured by ultrasound
- Frequency of subjects in the different endometrial categories according to the Blaustein's pathology (see Appendix 16.4 of protocol) in subjects for whom an endometrial biopsy has been taken
For Objective 8
- Frequency of women with vaginal bleeding and/or spotting during each 28-day cycle of treatment with E4 based on recording in the patient diary
- Frequency of women with amenorrhea (absence of any bleeding or spotting) during each 28-day cycle of treatment with E4 based on recording in the patient diary
Arm 4
For Objective 1
- Frequency of TEAEs (including SAEs)
- Frequency of changes in results in physical and gynecological examination, vital signs, ECG, mammography, and breast examination at each measured time point
- Frequency of changes in routine clinical laboratory tests results (hematology and chemistry) at each measured time point
For Objective 2
- Frequency of women with vaginal bleeding and/or spotting during each 28-day cycle of treatment based on recording in the patient diary
- Frequency of women with amenorrhea (absence of any bleeding or spotting) during each 28-day cycle of treatment based on recording in the patient diary
For Objective 3
- Change from baseline to week 12 and week 52 in HRQoL using the MENQOL questionnaire
- Total score in TS assessed after 4, 12 and 52 weeks of treatment using the CGI questionnaire
For Objective 4
- Change from baseline to week 12 and week 52 in : triglycerides, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, total cholesterol, lipoprotein(a), total cholesterol/HDL-cholesterol ratio, fasting glycaemia, insulin, glycated hemoglobin and HOMA-IR |
Grupos 1-3:
Para el objetivo 1
- Cambio desde la visita basal hasta las semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 en la frecuencia semanal y la intensidad de los SVM de moderados a severos
- Cambio desde la visita basal hasta las semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 en la frecuencia semanal y la intensidad de los SVM leves, moderados y severos
- Porcentaje de participantes con una reducción del 50 % y el 75 % con respecto a la visita basal en la frecuencia semanal de los SVM de moderados a severos en las semanas 4 y 12 Para el objetivo 2
- Porcentaje de participantes con una diferencia clínicamente importante (DCI) con respecto a la visita basal en la frecuencia semanal de los SVM de moderados a severos en las semanas 4 y 12 determinado mediante el cuestionario de impresión clínica global (ICG)
Para el objetivo 3
- Cambio desde la visita basal hasta la semana 12 en los síntomas de AVV (autoevaluación de la participante), determinado mediante el cuestionario de AVV
- Cambio desde la visita basal hasta la semana 12 en los síntomas de AVV (autoevaluación de la participante) que la participante haya calificado inicialmente como el más molesto, determinado mediante el cuestionario de AVV en la visita basal
Para el objetivo 4
- Cambio desde la visita basal hasta la semana 12 en los triglicéridos, colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), colesterol total, lipoproteína (a), cociente colesterol total/colesterol HDL, glucemia en ayunas, insulina, glucohemoglobina y resistencia a la insulina determinada mediante la evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina (HOMA-IR)
Para el objetivo 5
- Cambio desde la visita basal hasta la semana 12 en la CdVRS determinado mediante el cuestionario de calidad de vida específico para la menopausia (MENQOL)
- Puntuación total en la ST a las 4 y 12 semanas del tratamiento determinada mediante el cuestionario de impresión clínica global (ICG)
Para el objetivo 6
- Frecuencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST), incluidos los acontecimientos adversos graves (AAG) surgidos durante el tratamiento
- Frecuencia de cambios en los resultados de la exploración física y ginecológica, constantes vitales, electrocardiograma (ECG) y exploración mamaria en cada momento en el que se realicen dichas evaluaciones
- Frecuencia de cambios en los resultados de los análisis clínicos habituales (hematología y bioquímica) en cada momento en el que se realicen dichos análisis
Para el objetivo 7
- Cambio en el espesor del endometrio medido mediante ecografía desde la visita basal hasta cada uno de los momentos en los que se realice dicha medición
- Frecuencia de participantes en las diferentes categorías endometriales con arreglo a la Patología del Tracto Genital Femenino de Blaustein (véase el anexo 16.4 del protocolo) en las participantes a las que se les haya realizado una biopsia endometrial
Para el objetivo 8
- Frecuencia de mujeres con hemorragia vaginal y/u oligometrorragia durante cada ciclo de tratamiento de 28 días con E4 basada en las anotaciones de los diarios de las participantes
- Frecuencia de mujeres con amenorrea (ausencia de hemorragia y de oligometrorragia) durante cada ciclo de tratamiento de 28 días con E4 basada en las anotaciones de los diarios de las participantes
Grupo 4
Para el objetivo 1
- Frecuencia de AAST (incluidos los AAG)
- Frecuencia de cambios en los resultados de la exploración física y ginecológica, constantes vitales, ECG, mamografía y exploración mamaria en cada momento en el que se realicen dichas evaluaciones
- Frecuencia de cambios en los resultados de los análisis clínicos habituales (hematología y bioquímica) en cada momento en el que se realicen dichos análisis
Para el objetivo 2
- Frecuencia de mujeres con hemorragia vaginal y/u oligometrorragia durante cada ciclo de tratamiento de 28 días basada en las anotaciones de los diarios de las participantes
- Frecuencia de mujeres con amenorrea (ausencia de hemorragia y de oligometrorragia) durante cada ciclo de tratamiento de 28 días basada en las anotaciones de los diarios de las participantes
Para el objetivo 3
- Cambio desde la visita basal hasta la semana 12 y la semana 52 en la CdVRS determinada mediante el cuestionario MENQOL
- Puntuación total en la ST evaluada a las 4, 12 y 52 semanas del tratamiento determinada mediante el cuestionario de ICG
Para el objetivo 4
- Cambio desde la visita basal hasta la semana 12 y la semana 52 en los triglicéridos, colesterol HDL, colesterol LDL, colesterol total, lipoproteína (a), cociente colesterol total/colesterol HDL, glucemia en ayunas, insulina, glucohemoglobina y resistencia a la insulina determinada mediante HOMA-IR |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Arm 1-3:
For Objective 1 - up to 12 weeks
For Objective 2 - weeks 4 and 12
For Objective 3 - day 1 and week 12
For Objective 4 - day 1 and week 12
For Objective 5 - day 1 and week 12; - 4 and 12 weeks
For Objective 6 - day 1, week 5, 9, 13, 15/16
For Objective 7 - day 1, week 13, week 15/16; - week 13
For Objective 8 - each 28 day cycle
Arm4:
For Objective 1 - day 1, Week 5, 13, 29, 41 and 53
For Objective 2 - each 28 day cycle
For Objective 3 - day 1, week 12 and 52; - Week 4, 12 and 52
For Objective 4 - day 1, week 12 and 52 |
Grupos 1-3:
Para el objetivo 1 - hasta 12 semanas Para el objetivo 2 - semanas 4 y 12
Para el objetivo 3 - día 1 y semana 12
Para el objetivo 4 - día 1 y semana 12
Para el objetivo 5 - día 1 y semana 12; - semanas 4 y 12
Para el objetivo 6 - día 1 y semanas 5, 9, 13 y 15/16
Para el objetivo 7 - día 1 y semana 13, semanas 15/16; - semana 13
Para el objetivo 8 - cada ciclo de 28 días
Grupo 4:
Para el objetivo 1 - día 1 y semanas 5, 13, 29, 41 y 53 Para el objetivo 2 - cada ciclo de 28 días
Para el objetivo 3 - día 1 y semanas 12 y 52; - Semanas 4, 12 y 52
Para el objetivo 4 - día 1 y semanas 12 y 52 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| The Endometrial and General Safety Study has an open label design. |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 78 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Czech Republic |
| Hungary |
| Italy |
| Lithuania |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 16 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 16 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
