| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally recurrent (not amenable for curative intent) or metastatic squamous cell carcinoma of the oral cavity, oropharynx, hypopharynx, or larynx; metastatic castration-resistant prostate cancer without small cell features |
localmente recurrente (no apto para intención curativa) o carcinoma metastásico de células escamosas de la cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe;
cáncer de próstata metastásico resistente a la castración sin características de células pequeñas |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Locally recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck;
metastatic castration-resistant prostate cancer without small cell features |
localmente recurrente o carcinoma metastásico de células escamosas de la cabeza y cuello;
cáncer de próstata metastásico resistente a la castración sin características de células pequeñas |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10076506 |
| E.1.2 | Term | Castration-resistant prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063569 |
| E.1.2 | Term | Metastatic squamous cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060121 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of head and neck |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1b:
•To assess the dose-limiting toxicity (DLT) rate of avelumab in combination with bempegaldesleukin (NKTR-214) (Combination A) and talazoparib (Combination B) or enzalutamide (Combination C) in order to determine the recommended Phase 2 dose (RP2D) for the combinations.
Phase 2:
•Combination A: To assess ORR of avelumab in combination with bempegaldesleukin (NKTR-214) in participants with locally recurrent or metastatic SCCHN
•Combination B: To assess soft tissue ORR of avelumab in combination with bempegaldesleukin (NKTR-214) and talazoparib in participants with DDR defect positive mCRPC.
•Combination C: To assess the PSA response rate of avelumab in combination with bempegaldesleukin (NKTR-214) and enzalutamide in participants with mCRPC after progression on abiraterone. |
Fase 1b:
- Evaluar la tasa de toxicidad limitante de dosis (TLD) de avelumab en combinación con bempegaldesleucina (NKTR-214) (combinación A) y talazoparib (combinación B) o enzalutamida (combinación C) para determinar la dosis recomendada para la fase II (DRF2) para las combinaciones.
Fase II:
- Combinación A: Evaluar la TRO de avelumab en combinación con bempegaldesleucina (NKTR-214) en los participantes con CECC localmente recurrente o metastásico.
- Combinación B: Evaluar la TRO de tejidos blandos de avelumab en combinación con bempegaldesleucina (NKTR-214) y talazoparib en los participantes con CPRCm positivo para la deficiencia de DDR.
- Combinación C: Evaluar la tasa de respuesta de PSA de avelumab en combinación con bempegaldesleucina (NKTR-214) y enzalutamida en los participantes con CPRCm tras la progresión con abiraterona. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess the overall safety and tolerability of the combinations (A, B and C).
2. To assess other measures of anti tumor activity
3. To characterize the PK of avelumab, bempegaldesleukin (NKTR-214), and talazoparib or enzalutamide when given in combination.
4. To assess the immunogenicity of avelumab and bempegaldesleukin (NKTR-214) when combined together and with talazoparib or enzalutamide.
5. To assess the correlation of anti-tumor activity with PD-L1 expression level in baseline tumor tissue.
6. Combination A: To assess the correlation of anti-tumor activity with PD-L1 expression level in on-treatment tumor tissue. |
1. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad generales de las combinaciones (A, B y C).
2. Evaluar otras medidas de la actividad antitumoral.
3. Caracterizar la FC de avelumab, bempegaldesleucina (NKTR-214) y talazoparib o enzalutamida cuando se administran en combinación.
4. Evaluar la inmunogenia de avelumab y bempegaldesleucina cuando se administran conjuntamente y con talazoparib o enzalutamida.
5. Evaluar la correlación de la actividad antitumoral con el nivel de expresión de PD-L1 en el tejido tumoral inicial.
6. Combinación A: Evaluar la correlación de la actividad antitumoral con el nivel de expresión de PD-L1 en el tejido tumoral durante el tratamiento. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
SCCHN and mCRPC
- >/= 18 years of age and give consent
- Must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other procedures as specified in the protocol
- Contraceptive use must meet requirements outlined in the protocol and should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies
- COG of 0 or 1
- Participants must have adequate bone marrow function without hematopoietic growth factor or transfusion support within 14 days prior to and including C1D1 per protocol
- Participants must have adequate liver function by C1D1 per protocol
- Participants must have adequate renal function by C1D1 per protocol
- All participants must provide tumor tissue as described in protocol
Combination A- SCCHN
- Histological diagnosis of locally recurrent (not amenable for curative intent) or metastatic squamous cell carcinoma of the oral cavity, oropharynx, hypopharynx, or larynx and both of the following:
- No prior systemic treatment for unresectable locally recurrent or metastatic disease
Exception: If prior systemic chemotherapy treatment was given as part of chemoradiotherapy treatment, disease-free interval after the last administration of systemic chemotherapy treatment must be at least 6 months
- Measurable disease by RECIST v1.1 with at least 1 measurable lesion
Combination B & C- mCRPC
- mCRPC without small cell features meeting the following criteria:
- Castration as defined by both of the following:
- Serum testosterone ≤1.73 nmol/L (50 ng/dL) at the time of enrollment (prior to treatment with study drug on C1D1)
- Bilateral orchiectomy or ongoing androgen deprivation therapy with a gonadotropin releasing hormone (GnRH) agonist/antagonist (surgical or medical castration)
- Progressive disease at the time of enrollment (prior to treatment with study drug on C1D1) defined as 1 or more of the following 3 criteria:
- A minimum of 3 consecutive rising PSA values with an interval of at least 1 week between determinations.
- The screening PSA value must be ≥2 µg/L (2 ng/mL) if qualifying solely by PSA progression
- Radiographic soft tissue disease progression as defined by RECIST v1.1 for soft tissue
- Radiographic bone disease progression defined by Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) with 2 or more new metastatic lesions on bone scan (confirm ambiguous results by other imaging modalities)
Combination B only (mCRPC)
- Progressed on at least 1 line of second generation anti-androgen therapy (e.g. enzalutamide and/or abiraterone acetate/prednisone) for treatment of mCRPC
- Have received at least 1, but no more than 1, prior taxane-based chemotherapy regimens for mCRPC or were deemed unsuitable, declined, or did not have access to these therapies
- Participants may have received radium -223, which does not count for a line of prior chemotherapy regimen
- Measurable disease by RECIST v1.1 with at least 1 measurable lesion
Phase 2 Only:
- Required to have their disease assessed for a genomic defect in one or more pre-defined DDR genes based on testing de novo or archival tumor tissue using the Foundation One® Test
Combination C only (mCRPC)
- Participants with non-measurable disease (including disease affecting bone only) as determined by RECIST v1.1 are allowed
- Participants must have progressed on 1 line of abiraterone acetate/prednisone anti-androgen therapy for treatment of mCRPC
- Participants must have not had any prior chemotherapy for the treatment of mCRPC
- Prior treatment with radium 223 is allowed and it does not count as a prior chemotherapy regimen |
CECC y CPRCm
- >/= 18 años de edad y dar consentimiento
- Deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan el tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos del estudio tal como se especifica en el protocolo
- El uso de anticonceptivos debe cumplir los requisitos definidos en el protocolo y debe estar en consonancia con la normativa local sobre métodos anticonceptivos para participantes en estudios clínicos
- COG de 0 o 1
- Según el protocolo, los participantes deben tener una función adecuada de la médula ósea sin factor de crecimiento hematopoyético ni soporte de transfusiones en los 14 días anteriores al D1C1, incluido este
- Según el protocolo, los participantes deben tener una función hepática adecuada el D1C1
- Según el protocolo, los participantes deben tener una función renal adecuada el D1C1
- Todos los participantes deben proporcionar tejido tumoral como se describe en el protocolo
Combinación A- CECC
- Diagnóstico histológico de carcinoma de células escamosas de la cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe localmente recurrente (no susceptible de intención curativa) o metastásico y:
- Ausencia de tratamiento sistémico previo para enfermedad irresecable metastásica o localmente recurrente
Excepción: Si se administró tratamiento previo con quimioterapia sistémica como parte del tratamiento con quimiorradioterapia, el intervalo libre de enfermedad después de la última administración del tratamiento con quimioterapia sistémica debe ser de al menos 6 meses
- Enfermedad medible según RECIST v1.1 con al menos 1 lesión medible
Combinación B y C- CPRCm
- CPRCm sin características de células pequeñas que cumplan los siguientes criterios:
- Castración según lo definido por lo siguiente:
- Testosterona sérica ≤ 1,73 nmol/l (50 ng/dl) en el momento de la inscripción (antes del tratamiento con el fármaco del estudio el D1C1)
- Orquiectomía bilateral o tratamiento de privación androgénica en curso con un agonista/antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (castración quirúrgica o médica)
- Enfermedad progresiva en el momento de la inscripción (antes del tratamiento con el fármaco del estudio el D1C1) definida como uno o varios de los 3 criterios siguientes:
- Un mínimo de 3 valores consecutivos de PSA con un intervalo de al menos 1 semana entre determinaciones.
- El valor de PSA en la selección debe ser ≥ 2 μg/l (2 ng/ml) si es apto únicamente por progresión de PSA
- Progresión radiográfica de la enfermedad del tejido blando según los criterios RECIST v1.1 para tejido blando
- Progresión radiográfica de la enfermedad ósea definida por el Grupo de trabajo 3 del cáncer de próstata (Prostate Cancer Working Group 3, PCWG3) con 2 o más lesiones metastásicas nuevas en gammagrafía ósea (confirmar resultados ambiguos mediante otras modalidades de diagnóstico por imagen)
Combinación B solamente (CPRCm)
- Progresó en al menos 1 línea de tratamiento antiandrogénico de segunda generación (p. ej., enzalutamida y/o acetato de abiraterona/prednisona) para el tratamiento del CPRCm
- Haber recibido al menos 1, pero no más de 1, régimen de quimioterapia basado en taxanos previo para el CPRCm o haber sido considerado inadecuado, haber sido rechazado o no haber tenido acceso a estos tratamientos
- Los participantes pueden haber recibido radio 223, que no cuenta como una línea de quimioterapia previa
- Enfermedad medible según RECIST v1.1 con al menos 1 lesión medible
Solo en la fase II:
- Se requiere que se evalúe su enfermedad para un defecto genómico en uno o más genes DDR predefinidos basados en pruebas de tejido tumoral de novo o de archivo utilizando la prueba de Foundation One®
Combinación C solamente (CPRCm)
- Se permiten los participantes con enfermedad no medible (incluida la enfermedad que afecta únicamente al hueso) según los criterios RECIST v1.1
- Los participantes deben haber progresado en 1 línea de tratamiento antiandrogénico con acetato de abiraterona/prednisona para el tratamiento del CPRCm
- Los participantes no deben haber recibido quimioterapia previa para el tratamiento del CPRCm
- Se permite el tratamiento previo con radio 223 y no cuenta como régimen de quimioterapia anterior |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
SCCHN and mCRPC
- Known prior severe hypersensitivity to investigational products or any component in their formulations, including known severe hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies (NCT CTCAE v4.03 Grade ≥3)
- Known history of: immune-mediated colitis, inflammatory bowel disease, pneumonitis, or pulmonary fibrosis
- Active or prior autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agent.
- Participants with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, or hypo or hyperthyroid disease not requiring immunosuppressive treatment are eligible
- Prior organ transplantation
- Vaccination within 4 weeks prior to C1D1 and while on trial is prohibited except for administration of inactivated vaccines
- Known symptomatic brain lesions requiring steroids
Exception: participants with previously diagnosed brain lesions are eligible if they meet all of the following criteria:
have newly diagnosed small brain lesions which do not require treatment
have completed their treatment and have recovered from the acute effects of radiation therapy or surgery prior to C1D1
have discontinued corticosteroid treatment for these lesions for at least 4 weeks prior to C1D1; and are neurologically stable
Known history of testing positive for HIV or known AIDS
- Positive HBV surface antigen, or positive HCV RNA if anti-HCV antibody screening tests positive
- Active infection requiring systemic therapy within 14 days prior to C1D1.
- Other acute or chronic medical or psychiatric conditions
- Clinically significant (i.e., active) cardiovascular disease including the following:
- Documented left ventricular ejection fraction < 45%
- Cerebral vascular accident/stroke, Myocardial infarction (<6 months prior to C1D1)
- Unstable angina
- Congestive heart failure
- Serious cardiac arrhythmia requiring medication
- Diagnosis of any other malignancy within 2 years prior to C1D1, except for adequately treated basal cell or quamous cell skin cancer, carcinoma in situ of the breast, bladder or of the cervix
- Prior immunotherapy with IL-2 agents or anti PD-1, anti PD-L1, anti PD-L2, or anti- CTLA-4 antibody. Prior treatment with Sipuleucel-T for participants with mCRPC is allowed
- Current use of immunosuppressive medication at the time of C1D1, EXCEPT for the following permitted steroids:
- Intranasal, inhaled, topical steroids, eye drops or local steroid injection; systemic corticosteroids at physiologic doses ≤10 mg/day of prednisone; steroids as premedication for hypersensitivity reactions
- Bisphosphonate or denosumab dosage that was not stable for at least 2 weeks before C1D1 for participants receiving these therapies
- Prior radiation therapy within 14 days prior to C1D1. Prior palliative radiotherapy to metastatic lesion(s) is permitted, provided it has been completed > 14 days prior to C1D1 and no clinically significant toxicities are expected
- Major surgery within 4 weeks prior to C1D1
- Participation in other studies involving investigational drug(s) within 2 weeks prior to C1D1
- Persisting toxicity related to prior therapy (NCI CTCAE v4.03 Grade >1); however, alopecia and sensory neuropathy Grade ≤2, or other Grade ≤2 AEs not constituting a safety risk, based on Investigator's judgment (I’s), are acceptable
- I site staff members or participants who are Pfizer employees, directly involved in the conduct of the study and their family, site staff members otherwise supervised by the I
Combination A
- Participants will be excluded if they have a history of prostate cancer except in the cases below:
- Low-Grade prostate cancer on surveillance with no plans for treatment intervention, provided that the following criteria are met:
Stage T2N0M0 or lower
PSA below lower limit of normal by local laboratory is allowed
Prostate cancer that has been adequately treated with prostatectomy or radiotherapy and currently with no evidence of disease or symptoms is also allowed
Combination B
- Prior treatment with a PARP inhibitor
- Current (within 7 days prior to C1D1) or anticipated use of medications: including strong P-gp inhibitors, strong P-gp inducers, strong inhibitors of breast cancer resistance protein
-Conditions that may impair intake or absorption of talazoparib as follows: inability to swallow capsules or tablets; known malabsorption syndrome; or baseline diarrhea ≤ Grade 1
Combination C
- Prior treatment with second generation androgen receptor antagonist other than abiraterone/prednisone
- Current (within 7 days prior to C1D1) or anticipated use of medications (strong/moderate inducers for CYP3A4, strong CYP2C8 inducers and CYP2C8 inhibitors, and substrates of CYP3A4, CYP2C9, and CYP2C19)
- Conditions that may impair intake or absorption of enzalutamide as follows: inability to swallow capsules or tablets; known malabsorption syndrome; or baseline diarrhea ≤ Grade 1 |
| CECC y CPRCm:-Hipersensibilidad grave previa conocida a productos en investigación(IMPs) o a cualquier componente de sus formulaciones,incluidas reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a anticuerpos (Ac) monoclonales(CTCAE NCI v4.03,grado(G)≥3).-Antecedentes conocidos de:colitis mediada por el SI,EII,neumonitis o fibrosis pulmonar.-Enfermedad autoinmune activa o previa que podría deteriorarse al recibir un agente inmunoestimulador.-Participantes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedad hipo/hipertiroidea que no requieran tratamiento (tto) inmunosupresor son aptos.-Trasplante previo de órganos.-Prohibida vacunación en las 4 semanas anteriores al D1C1 y durante el ensayo,excepto para administración de vacunas inactivadas.-Lesiones cerebrales sintomáticas conocidas que requieran corticoesteroides.Excepto:participantes con lesiones cerebrales diagnosticadas previamente son aptos si cumplen con todo lo siguiente:tienen lesiones cerebrales pequeñas de diagnóstico reciente que no requieren tto;han completado su tto y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes del D1C1;han interrumpido el tto con corticoesteroides para estas lesiones durante al menos 4semanas antes del D1C1 y son neurológicamente estables;antecedentes conocidos de análisis (+) para VIH o SIDA conocido.-Antígeno de superficie del VHB(+) o ARN del VHC(+) si las pruebas de detección de Ac anti-VHC son(+).-Infección activa que requiera tto sistémico en los 14 días anteriores al D1C1.-Otras afecciones médicas o psiquiátricas agudas o crónicas.-Enfermedad CV clínicamente significativa(activa),incluidas las siguientes:fracción de eyección ventricular izquierda documentada<45%;accidente cerebrovascular/ictus,infarto de miocardio(<6meses antes del D1C1);angina inestable;ICC;arritmia cardiaca grave que requiera medicación;diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna en los 2años anteriores al D1C1, excepto en el caso de carcinoma de piel de células basales o escamosas, carcinoma in situ de mama,vejiga o cuello uterino tratados adecuadamente;Inmunoterapia previa con agentes IL-2 o anti-PD-1,anti-PD-L1,anti-PD-L2 o Ac anti-CTLA-4.Se permite el tto previo con Sipuleucel-T para participantes con CPRCm;uso actual de medicación inmunosupresora en el momento del D1C1,EXCEPTO para siguientes corticoesteroides permitidos:-corticoesteroides intranasales, inhalados,tópicos,colirios o inyección de corticoesteroides locales;corticoesteroides sistémicos a dosis fisiológicas≤10mg/día de prednisona;corticoesteroides como premedicación para las reacciones de hipersensibilidad.-Dosis de bisfosfonato o denosumab que no se estabilicen durante al menos 2semanas antes del D1C1 para los participantes que recibieron estos tto.-Radioterapia previa los 14días anteriores al D1C1.Se permite la radioterapia paliativa previa a las lesiones metastásicas,siempre que se haya completado>14 días antes del D1C1 y no se espere ninguna toxicidad clínicamente significativa.-Cirugía mayor en las 4semanas anteriores a D1C1.-Participación en otros estudios con IMPs en las 2semanas anteriores a D1C1.-toxicidad persistente relacionada con el tto previo (G>1 CTCAE del NCI v4.03);sin embargo, se aceptan alopecia y neuropatía sensorial G≤2 u otros AA de G≤2 que no constituyan un riesgo de seguridad,según el criterio del investigador.-Empleados del centro del investigador o empleados de Pfizer implicados directamente en la realización del estudio y sus familiares,miembros del personal del centro supervisados de alguna otra forma por el investigador.Combinación A:-Se excluirá a participantes si tienen antecedentes de cáncer de próstata(CP),excepto:CP de bajo grado en vigilancia sin planes de intervención terapéutica,siempre que se cumplan los siguientes criterios:estadio T2N0M0 o inferior,se permite el PSA por debajo del límite inferior de la normalidad según laboratorio local,también se permite el CP que haya sido tratado adecuadamente con prostatectomía o radioterapia y que actualmente no presente evidencia de enfermedad o síntomas. ombinación B:Tto previo con un inhibidor de PARP,uso actual(en 7días anteriores al D1C1) o previsto de medicamentos:incluidos inhibidores potentes de P-gp,inductores potentes de la P-gp,inhibidores potentes de la proteína de resistencia al cáncer de mama,Afecciones que puedan afectar a la ingesta o absorción de talazoparib de la siguiente manera: incapacidad para tragar cáps o comp.;síndrome de malabsorción conocido;o diarrea inicial≤G1.Combinación C:Tto previo con antagonista del receptor androgénico distinto de abiraterona/prednisona,Uso actual(en 7días anteriores a C1D1) o previsto de medicamentos(inductores potentes/moderados de CYP3A4,inductores potentes de CYP2C8 e inhibidores de CYP2C8, y sustratos de CYP3A4,CYP2C9 y CYP2C19),afecciones que pueden afectar a la ingesta o absorción de enzalutamida de la siguiente manera:incapacidad para tragar cáps o comp;síndrome de malabsorción conocido;o diarrea inicial≤G1. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1b:
•DLT during the DLT evaluation period (Cycle 1)
Phase 2:
•Combination A: Confirmed objective response (OR) as determined by the investigator using RECIST v1.1 (Appendix 9).
•Combination B: Confirmed soft tissue OR as determined by the investigator using RECIST v 1.1 (Appendix 9) with no evidence of confirmed bone disease progression on repeat bone scan at least 6 weeks later per prostate cancer working group 3 (PCWG3) criteria (Appendix 10).
•Combination C: Confirmed prostate specific antigen (PSA) response decrease ≥ 50% from baseline confirmed by a second consecutive assessment at least 3 weeks later. |
Fase Ib:
- TLD durante el periodo de evaluación de la TLD (ciclo 1)
Fase II:
- Combinación A: Respuesta objetiva (RO) confirmada, según determinación del investigador mediante los criterios RECIST v1.1 (Apéndice 9).
- Combinación B: RO de tejido blando confirmada según determinación del investigador mediante los criterios RECIST v1.1 (Apéndice 9) sin signos de progresión de la enfermedad ósea confirmada en la repetición de la gammagrafía ósea al menos 6 semanas más tarde según los criterios PCWG3 (Apéndice 10).
- Combinación C: Reducción de la respuesta del antígeno prostático específico (PSA) confirmada ≥50 % respecto al inicio mediante una segunda evaluación consecutiva al menos 3 semanas más tarde. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Individual timepoints are included in each bullet point above |
| Momentos de evaluación incluidos en cada sección arriba |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. a) Adverse events (AEs) as characterized by type, severity (as graded by National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] v4.03), timing, seriousness, and relationship to study therapy.
b)Laboratory abnormalities as characterized by type, severity (as graded by NCI CTCAE v4.03) and timing.
2. a)Time-to-event endpoints as determined by the investigator, using RECIST v1.1 (Combination A) and in participants with mCRPC (Combinations B and C), RECIST v1.1 (soft tissue disease) and PCWG3 (bone disease), including time to tumor response (TTR), duration of response (DR), progression free survival (PFS), and Overall Survival (OS).
b)Combination B: Confirmed PSA response 50% decrease from baseline confirmed by a second consecutive assessment at least 3 weeks later.
c)Combination C: Confirmed soft tissue OR as determined by the investigator using RECIST v 1.1 (Appendix 9) with no evidence of confirmed bone disease progression on repeat bone scan at least 6 weeks later per PCWG3 criteria (Appendix 10).
d)Combination C: Circulating tumor cells CTC count conversion (decrease in CTC count from ≥ 5 CTC per 7.5 mL of blood at baseline to < 5 CTC per 7.5 mL of blood at any assessment on treatment), and CTC0 (CTC0 is defined as a CTC count of ≥1 CTC per 7.5 mL of blood at baseline and 0 CTC per 7.5 mL of blood at any assessment on treatment).
e)Combinations B and C: Time to PSA progression (TTPSAP) defined according to the consensus guidelines of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) criteria.
3. PK parameters including trough concentrations (Ctrough) for avelumab, bempegaldesleukin (NKTR-214), talazoparib, enzalutamide and N-desmethyl-enzalutamide and maximum concentrations (Cmax) for avelumab and bempegaldesleukin (NKTR-214).
4. Anti-drug antibody (ADA) and neutralizing antibodies (NAb) against avelumab, bempegaldesleukin (NKTR-214) and IL-2 when combined together and with talazoparib or enzalutamide
5. PD L1 expression level in baseline tumor tissue
6.Combination A: PD-L1 expression level in on-treatment tumor tissue |
1. a) Acontecimientos adversos (AA) caracterizados por tipo, intensidad (según la clasificación de los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI CTCAE] v4.03), momento de aparición, gravedad y relación con el tratamiento del estudio.
b) Anomalías analíticas caracterizadas por tipo, intensidad (según la clasificación CTCAE del NCI v.4.03) y momento de aparición.
2. a) Criterios de valoración de tiempo hasta el acontecimiento según lo determinado por el investigador, utilizando los criterios RECIST v1.1 (combinación A) y en los participantes con CPRCm (combinaciones B y C), los criterios RECIST v1.1 (enfermedad de tejidos blandos) y PCWG3 (enfermedad ósea), incluido el tiempo hasta la respuesta del tumor (THR), la duración de la respuesta (DR), la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia global (SG).
b)Combinación B: Reducción de la respuesta del PSA confirmada ≥50 % respecto al inicio mediante una segunda evaluación consecutiva al menos 3 semanas más tarde.
c) Combinación C: RO de tejido blando confirmada según determinación del investigador mediante los criterios RECIST v1.1 (Apéndice 9) sin signos de progresión de la enfermedad ósea confirmada en la repetición de la gammagrafía ósea al menos 6 semanas más tarde según los criterios PCWG3
(Apéndice 10).
d) Combinación C: Conversión del recuento de células tumorales circulantes (CTC) (descenso en el recuento de CTC desde ≥5 CTC por 7,5 ml de sangre al inicio hasta <5 CTC por 7,5 ml de sangre en cualquier evaluación sobre el tratamiento) y CTC0 (CTC0 se define como un recuento de CTC de ≥1 CTC por 7,5 ml de sangre al inicio del tratamiento y 0 CTC por 7,5 ml de sangre en cualquier evaluación sobre el tratamiento).
e) Combinaciones B y C: Tiempo hasta la progresión del PSA (THPPSA) definido de acuerdo con las directrices de consenso de los criterios del grupo de trabajo 3 de ensayos clínicos sobre el cáncer de próstata (PCWG3).
3. Los parámetros FC, incluidas las concentraciones valle (Cvalle) de avelumab, bempegaldesleucina (NKTR-214), talazoparib y enzalutamida, y Ndesmetil- enzalutamida y las concentraciones máximas (Cmáx.) de avelumab y bempegaldesleucina (NKTR-214).
4. Anticuerpo antifármaco (AAF) y anticuerpos neutralizantes (AcN) frente a avelumab, bempegaldesleucina (NKTR-214) e IL-2 cuando se administran conjuntamente y con talazoparib o enzalutamida.
5. Nivel de expresión de PD-L1 en el tejido tumoral inicial.
6. Combinación A: Nivel de expresión de PDL1 en el tejido tumoral durante el tratamiento. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Individual timepoints are included in each bullet point above |
| Momentos de evaluación incluidos en cada sección arriba |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| dose-range finding toxicity |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LSLV |
| último paciente - última visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
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