| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Stage III/IV Melanoma |
| Melanoma stadio III/IV |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Unresectable or metastatic melanoma that is progressing or has progressed on pembrolizumab or nivolumab |
| Melanoma non resecabile o metastatico in progressione di malattia o che è progredito con pembrolizumab o nivolumab |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025671 |
| E.1.2 | Term | Malignant melanoma stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025670 |
| E.1.2 | Term | Malignant melanoma stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Overall Response Rate by blinded independent central review (BICR) based on RECIST v1.1. |
| Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate) mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR, Blinded Independent Central Review) secondo i criteri RECIST 1.1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Assess safety and tolerability of the combined treatment in subjects with unresectable or metastatic melanoma who previously have progressed on prior approved anti-PD-1 antibodies
• Assess duration of response (DOR), ORR, immune OR (iORR), PFS, immune PFS (iPFS), and OS of combination therapy
• Assess long-term safety and tolerability of the combination therapy |
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento combinato in soggetti con melanoma non resecabile o metastatico che sono risultati in progressione di malattia con un precedente trattamento con anticorpi contro la proteina della morte cellulare programmata 1 (anti-PD-1) approvati (in monoterapia o in terapia combinata con un altro inibitore del checkpoint approvato).
• Valutare la durata della risposta (DOR, Duration of Response), il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate), l’ ORR immuno-correlata (iORR, immune ORR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS, Progression Free Survival), la PFS immuno-correlata (iPFS, immune PFS) e la sopravvivenza globale (OS, Overall Survival) con la terapia combinata.
• Valutare la sicurezza a lungo termine e la tollerabilità della terapia combinata. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Pathologically documented unresectable melanoma, AJCC ver 8, Stage III or IV. Subjects must have histological or cytological confirmed diagnosis of unresectable melanoma with progressive locally advanced or metastatic disease
2.Subjects must be refractory to anti PD 1 mAb (pembrolizumab or nivolumab either as monotherapy or in combination with other approved checkpoint inhibitors or targeted therapies according to their approved label) and subjects must meet all of the following criteria:
-Received treatment of FDA-approved anti PD1 mAb (dosed per label of the country providing the clinical site) for at least 12 weeks
-Progressive disease after anti PD1 mAb will be defined according to RECIST v1.1. The initial evidence of PD is to be confirmed by a second assessment, no less than 4 weeks from the date of the first documented PD, in the absence of rapid clinical progression. For cases of rapid clinical progression, patients may be enrolled
without confirmatory scan. (Determination made by Investigator; Sponsor will collect imaging scans for retrospective analysis. Once PD is confirmed, the initial date of PD documentation will be considered the date of disease progression)
-Documented disease progression within 12 weeks of the last dose of anti PD1 mAb. Subjects who were re treated with anti PD1 mAb and subjects who were on maintenance with anti PD1 mAb will be allowed to enter the study as long as there is documented PD within 12 weeks of the last treatment date (with anti PD1 mAb)
3.Resolution/improvement of anti PD1 mAb related AEs (including immune related AEs; irAEs) back to Grade 0 1 and =10 mg/day prednisone (or equivalent dose) for irAEs for at least 2 weeks prior to the first dose of study drug:
-No history of CTCAE Grade 4 irAEs from anti PD1 mAb
-No history of CTCAE Grade 3 requiring steroid treatment (>10 mg/day prednisone or equivalent dose) for >12 weeks or CTCAE Grade 2 pneumonitis regardless of steroid treatment
-Minimum of 4 weeks (washout period) from the last dose of anti PD1 mAb
4.BRAF V600 mutation-positive melanoma could have received standard of care targeted therapy for advanced or metastatic disease (eg, BRAF/MEK inhibitor, alone or in combination) prior to enrolling on this study; however, they do not need to have progressed on this treatment
5.Age = 18 years of age on day of signing informed consent
6.Has a performance status of 0 or 1 on the ECOG Performance Scale, collected within 7 days of initial treatment
7.Have measurable disease based on RECIST v1.1, with at least one anatomically distinct lesion. At least one lesion must meet all the following baseline criteria:
-Accessible for electroporation
-Must be accurately measured in at least one dimension (longest diameter in the plane of measurement is to be recorded Note: Tumor lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions
8.Demonstrate adequate organ function. All screening laboratories should be performed within 10 days of treatment initiation
9.Women of childbearing potential must have negative serum or urine pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first study drug administration. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required
10.For women of childbearing potential, must be willing to use an adequate method of contraception from 30 days prior to the first study drug administration and 120 days following last day study drug administration (either tavo or pembrolizumab). Methods of contraception are considered highly reliable per CTFG. ( Women may be surgically sterile or at least 1 year post last menstrual period
11.Male subjects must be surgically sterile or must agree to use adequate method of contraception during the study and at least 120 days following the last day of study drug administration
12.Able and willing to provide written informed consent and to follow study instructions |
1. Melanoma non resecabile documentato patologico di Stadio III o IV, secondo AJCC versione 8. Diagnosi istologica o citologica confermata di melanoma non resecabile con malattia localmente avanzata o metastatica in progressione
2. Soggetti refrattari agli anti-PD-1 mAb (pembrolizumab o nivolumab in monoterapia o in combinazione con un altro inibitore del checkpoint approvato o terapie mirate, secondo indicazione approvata) e soddisfare tutti i seguenti criteri:
-Precedente trattamento con un mAb anti-PD-1 approvato dall’FDA (dosaggio secondo indicazioni approvate nel paese sede del centro clinico) per almeno 12 sett
-La progressione di malattia successiva al trattamento con il mAb anti-PD-1 sarà definita dai criteri RECIST v1.1. L’evidenza iniziale di PD sarà confermata da una seconda valutazione non prima di 4 sett dalla data della prima PD documentata, in assenza di rapida progressione clinica. Per i casi di progressione clinica rapida, i pazienti
possono essere autorizzati senza scansione di conferma. (valutazione effettuata dallo Sperimentatore; lo Sponsor conserverà le immagini scansionate per analisi retrospettiva. Una volta confermata la PD, la data iniziale della documentazione di PD sarà considerata la data della PD)
-PD documentata entro 12 sett dall’ultima dose di mAb anti-PD-1. I soggetti che sono stati ritrattati con mAb anti-PD-1 e i soggetti in precedente terapia di mantenimento con mAb anti-PD-1 potranno partecipare allo studio in caso di PD documentata entro 12 sett dalla data dell’ultimo trattamento (con mAb anti-PD-1)
3. Risoluzione/miglioramento di AEs correlati a mAb anti-PD-1 (inclusi irAEs) fino al grado 0-1 e =10 mg/giorno di prednisone (o dose equivalente) per gli irAEs per almeno 2 sett prima della prima dose di farmaco in studio
-Nessun precedente irAE di Grado 4 secondo i CTCAE dovuto a mAb anti-PD-1
-Nessun precedente AE di Grado 3 secondo i CTCAE che ha richiesto trattamento steroideo (>10 mg/giorno di prednisone o dose equivalente) per >12 sett o polmonite di Grado 2 secondo i CTCAE, indipendentemente dal trattamento steroideo
-Minimo di 4 sett dall’ultima dose di mAb anti-PD-1
4. Melanoma positivo mutazione BRAF V600 trattati con terapia mirata standard per malattia avanzata o metastatica; non necessaria progressione per questo trattamento
5. Età =18 anni alla data di firma del consenso informato
6. Punteggio di 0 o 1 secondo la Scala ECOG, ottenuto entro 7 gg dal trattamento iniziale
7. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, con almeno una lesione anatomicamente distinta. Almeno una lesione deve essere:
-accessibili per l’elettroporazione
-accuratamente misurate lungo almeno una dimensione (sarà registrato il diametro più lungo nel piano di misurazione)
8. La funzione d’organo deve essere documentata adeguata. Tutte le analisi di laboratorio di screening dovranno essere effettuate entro 10 gg dall’inizio del trattamento
9. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo al test di gravidanza sierologico o urinario nelle 72 ore precedenti la prima somministrazione dell’IMP. Se il test urinario è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà necessario effettuare un test sierologico
10. Le donne in età fertile devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo efficace nei 30 gg precedenti la prima somministrazione dell’IMP e nei 120 gg successivi l’ultima somministrazione dell’IMP (tavo o pembrolizumab); sono considerati altamente affidabili i metodi contraccettivi in base a CTFG. Le donne possono essere chirurgicamente sterili o in periodo post-menopausale da almeno 1 anno
11. I soggetti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per almeno 120 gg a partire dall’ultimo giorno di somministrazione del farmaco in studio
12. Soggetti disposti e in grado di fornire per iscritto il proprio consenso informato e di seguire le istruzioni dello studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Subject has disease that is suitable for local therapy administered with curative intent
2.Clinically active CNS metastases.Subjects with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable,i.e. without evidence of progression for at least 4weeks by repeat imaging (the repeat imaging should be performed during study screening),clinically stable and without requirement of steroid treatment for at least 14days prior to first dose of study drug.
3.Subject with a diagnosis of uveal melanoma
4. Subjects with clinically unstable or uncontrolled secondary malignancy that is progressing,. or requires active treatment are excluded. In addition, subjects who have had a secondary malignancy that has resolved within the last 6 months, are also excluded
5.Subject who had an allogenic tissue/solid organ transplant
6.Subjects with electronic pacemakers or defibrillators
7.Subjects who have a known history of HIV 1/2 antibodies.HIV-infected subjects with a history of Kaposi sarcoma and/or Multicentric Castleman Disease
8.Subjects who have a known history of Hepatitis B or C infections or known to be positive for HBsAg or HBV DNA or active Hepatitis C.Active Hepatitis C is defined by a known positive Hep C Ab result and known quantitative HCV RNA results greater than the lower limits of detection of the assay
9.Subject has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study drug.The use of physiologic doses of corticosteroids may be approved after consultation with the Sponsor
10. Subjects who have received a live virus vaccination within 30 days of the first dose of treatment.Seasonal flu vaccines that do not contain live virus are permitted
11.Subject has severe hypersensitivity (=Grade 3) to pembrolizumab and/or any of its excipients
12.Subject has a history of (non infectious) interstitial pneumonitis that required steroids or current pneumonitis or any active infection requiring systemic therapy.
13.Subject has a history or current evidence of any condition,therapy,or laboratory abnormality that might confound the results of the study,interfere with the subject's participation for the full duration of the study,or is not in the best interest of the subject to participate,in the opinion of the treating Investigator
14.Subject has not recovered from adverse events due to a previously administered agent, excluding thyroid, hypo adrenal, and diabetes if well controlled.
15.Participation in another clinical study of an investigational anti-cancer agent or has used an investigational device within 30days of screening
16.Subjects who have had intervening therapy following confirmed progression on anti PD 1 therapy or anti-PD-1 combination therapy with the exception of BRAF inhibitors or BRAF/MEK inhibitor combinations.PD-1 combination therapy is acceptable as the last prior treatment and may include anti- PD-1 anti-CTLA4 antibody combination therapy and anti-PD-1 combinations with investigational or injectable therapy
17.Subject has known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the subject's ability to cooperate with the requirements of the study
18.Subjects who are pregnant, breast-feeding or expecting to conceive within the study through 120 days after the last dose of study treatment |
1.Pz con malattia suscettibile di terapia locale somministrata con intento curativo
2. Metastasi al SNC clinicamente attive.I pz con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare se radiologicamente stabili,o senza evidenza di progressione per almeno 4sett in base a ripetute valutazioni di imaging(ripetute durante lo screening dello studio),clinicamente stabili e senza necessità di trattamento steroideo per almeno 14gg prima della prima dose di IMP
3.Pz con diagnosi di melanoma uveale
4.Pz con tumore maligno secondario clinicamente instabile o incontrollato in progressione o che richiede un trattamento attivo. Inoltre, sono anche esclusi i soggetti che hanno avuto una neoplasia secondaria che si è risolta negli ultimi 6 mesi
5.Pz sottoposti a trapianto allogenico di tessuti/organi solidi
6.Pz con pacemaker elettronici/defibrillatori
7.Pz con anamnesi nota di anticorpi HIV 1/2.Pz con infezione da HIV e con anamnesi di sarcoma di Kaposi e/o malattia di Castleman multicentrica
8.Pz con anamnesi nota di infezioni da epatite B o C o nota positività a HBsAg,al DNA del HBV,o epatite C attiva.L’epatite C attiva è definita da un risultato positivo per l’anticorpo dell’epatite C e da risultati superiori ai limiti inferiori di rilevabilità del test quantitativo dell’HCV RNA
9.Pz con diagnosi di immunodeficienza o che ricevono terapia steroidea cronica sistemica(a dosi >10mg/gg di prednisone equivalente)o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7gg precedenti la prima dose di IMP.L’uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con lo Sponsor
10.Pz che hanno ricevuto un vaccino vivo nei 30gg precedenti la prima dose di trattamento.I vaccini influenzali stagionali che non contengono virus vivo sono consentiti
11.Pz che presentano grave ipersensibilità(=Grado 3)a pembrolizumab e/o a qualsiasi suo eccipiente
12.Pz con anamnesi di polmonite interstiziale (non infettiva) che ha richiesto steroidi o con polmonite in atto o altra infezione attiva che richiede terapia sistemica
13.Pz con anamnesi o evidenza corrente di qualsiasi condizione,terapia o anomalia di lab che potrebbe confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione del pz per l’intera durata dello stesso,o a causa della quale la partecipazione allo studio non è nel miglior interesse del soggetto,a giudizio dello Sperimentatore
14.Pz che non hanno superato gli AE causati da un agente somministrato escluso tiroide, insufficienza surrenalica e diabete se ben controllato.
15.Pz che hanno partecipato a un altro studio clinico su un agente sperimentale anti-cancro o utilizzato un dispositivo sperimentale nei 30gg precedenti lo screening
16.Pz sottoposti a terapia per progressione confermata durante terapia con anticorpo anti-PD-1 o terapia combinata con anticorpo anti-PD-1,escluse le combinazioni di inibitori BRAF o di inibitori BRAF/MEK.La terapia combinata con anticorpo anti-PD-1 è accettabile come ultimo trattamento precedente e può includere terapia combinata di anticorpo anti-PD-1 e anti-CTLA4 e combinazioni di anticorpo anti-PD-1 con terapia sperimentale o iniettabile
17.Pz con anamnesi di disturbo psichiatrico o di abuso di sostanze che potrebbe interferire con la capacità del pz di osservare i requisiti dello studio
18.Donne incinte, in allattamento e pz che prevedono di concepire durante lo studio e per 120gg dall’ultima dose dell’IMP |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Response Rate by blinded independent central review (BICR) based on RECIST v1.1 |
| ORR valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR) secondo i criteri RECIST 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Approximately 2 years |
| Circa 2 anni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Objective Response rate by investigator assessment based on RECIST v1.1
• Duration of Response by Investigator assessment and BICR based on RECIST v1.1
• Progression free survival by investigator assessment and BICR based on RECIST v1.1
• Immune Progression Free Survival by Investigator assessment and BICR based on iRECIST
• Immune Overall Response Rate by Investigator assessment and BICR based on iRECIST
• Overall survival |
• ORR valutata dallo Sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1;
• DOR valutata dallo Sperimentatore e mediante BICR secondo i criteri RECIST 1.1;
• PFS valutata dallo Sperimentatore e mediante BICR secondo i criteri RECIST 1.1;
• iPFS valutata dallo Sperimentatore e mediante BICR secondo i criteri iRECIST;
• iORR valutata dallo Sperimentatore e mediante BICR secondo i criteri iRECIST;
• OS. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Approximately 2 years |
| Circa 2 anni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 3 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| United States |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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