| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Aggression in Alzheimer’s Disease (AD) |
| Agresión en la Enfermedad de Alzheimer |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Aggression in Alzheimer’s Disease |
| Agresión en la Enfermedad de Alzheimer |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001896 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To investigate the efficacy of ORY-2001 in aggression in an AD population |
| Investigar la eficacia de ORY-2001 en el tratamiento de la agresividad en pacientes con EA |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To investigate other changes on behaviour, cognition and caregiver burden
- To evaluate the safety and tolerability of ORY-2001 in an AD population |
- Investigar otros cambios en el comportamiento, la cognición y la carga del cuidador.
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ORY-2001 en pacientes con EA |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women between 50-85 years of age
2. Diagnosis of Probable AD according to NIA-AA criteria (McKhann GM et al, 2011)
3. Body mass index (BMI) of at least 18.5 kg/m2
4. Significant or persistent agitation or aggression that was disruptive to patient’s daily living or put the patient in harm´s way for at least 3 days in the last 7 days prior to screening Visit and represents a change from the patient’s usual behaviour
5. MMSE score at Screening Visit ≤20
6. Ambulatory, non-hospitalised patients
7. Knowledgeable and reliable close relative/caregiver who will accompany the patient to all clinic Visits during the study
8. Stable pharmacological treatment of AD as per Summary of Product Characteristics (SmPC) for at least two months prior to screening
9. Fertile male and female* must use highly efficient contraception, from the Screening Visit until 30 days after last dose of the IMP, defined as:
a. A method with less than 1% failure rate (e.g. permanent sterilization, hormone implants, hormone injections, some intrauterine devices, or vasectomised partner)
OR
b. The use of two methods of contraception (e.g. one barrier method [condom, diaphragm or cervical/vault caps] with spermicide and one hormonal contraceptive [e.g. combined oral contraceptives, patch, vaginal ring, injectable and implants])
*Following menarche and until becoming post-menopausal unless permanently sterile. A post-menopausal state is defined as no menses for 12 months without an alternative medical cause.
10. Signed informed consent by patient (or legal representative, if applicable) and signed informed consent by a close relative/caregiver prior to the initiation of any study specific procedure |
1. Hombres y mujeres entre 50–85 años
2. Diagnóstico de EA probable de acuerdo con los criterios NIA-AA (McKhann GM et al., 2011)
3. Índice de masa corporal (IMC) de al menos 18,5 kg/m2
4. Agitación o agresividad notables o persistentes que alteren la vida cotidiana del paciente o pongan al paciente en situaciones de peligro durante, al menos, 3 de los 7 días previos a la visita de selección y que representen un cambio con respecto a la conducta habitual del paciente
5. Puntuación del cuestionario Mini Med (MMSE) en las visita de selección ≤ 20
6. Pacientes ambulatorios, no hospitalizados
7. Familiar cercano/cuidador capacitado y de confianza que pueda acompañar al paciente a todas las visitas durante el estudio
8. Tratamiento farmacológico estable de la EA, conforme al resumen de características del producto (RCP), durante al menos los dos meses previos a la visita de selección.
9. Desde la visita de selección hasta 30 días después de la última dosis del medicamento en investigación, los hombres y las mujeres fértiles* deben utilizar un método anticonceptivo de alta eficacia, definido como:
a. Un método con un índice de fallo inferior al 1 % (p. ej., esterilización permanente, implantes hormonales, inyecciones de hormonas, algunos dispositivos intrauterinos o pareja vasectomizada)
O
b. El uso de dos métodos anticonceptivos (p. ej., un método de barrera [preservativo, diafragma o capuchón cervical] con espermicida y un anticonceptivo hormonal [p. ej., anticonceptivos orales combinados, parche, anillo vaginal, inyectable e implantes])
* Después de la menarquia y hasta convertirse en posmenopáusica, salvo que sea permanentemente estéril. Un estado posmenopáusico se define como la ausencia de la menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa
10. Consentimiento informado firmado por el paciente (o un representante legal, en su caso) y consentimiento informado firmado por el cuidador/ familiar cercano antes del inicio de cualquier procedimiento específico del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Failure to perform screening or baseline examinations
2. Hospitalization or change of concomitant medication one month prior to screening Visit or during screening Period
3. Member or immediate family of the study personnel or subordinate (or immediate family of a subordinate) to any of the study personnel
4. Positive results for human immunodeficiency virus (HIV), active hepatitis C (positive detection of HCV RNA by nucleic acid test) or hepatitis B (hepatitis B surface antigen [HbsAg]) serology at the screening Visit, or significant medical history, signs and symptoms for tuberculosis (TB) according to the investigator criteria
5. Clinically significant, advanced or unstable disease that may interfere with evaluation:
a. Seizures disorders
b. Respiratory insufficiency (partial pressure of oxygen <60 mm Hg and partial pressure of carbon dioxide <50 mmHg)
c. Hepatic impairment (serum total bilirubin value, serum alanine aminotransferase [ALT], serum aspartate aminotransferase [AST] and gamma-glutamyl-transferase [GGT] 1.5 x upper limit of normal [ULN])
d. Renal insufficiency (serum creatinine >2mg/dl)
e. Heart disease (myocardial infarction, unstable angina, heart failure, cardiomyopathy within 6 months before Screening Visit)
f. Non-controlled hypertension treatment
g. Atrioventricular block (type II / Mobitz II and type III), congenital long QT syndrome, sinus node dysfunction or prolonged QTcB-interval (males >450 msec and females >470 msec)
h. Uncontrolled diabetes (Hb1Ac >7.5%)
i. Haematological disorders, especially thrombocytopenia (platelets <75 000/mm3) and neutropenia (neutrophils <1 500/mm3)
j. Malignant tumours within the last 5 years
6. Disability that may prevent the patients from completing all study requirements; for instance, blindness, deafness, severe language difficulty
7. Chronic drug intake of:
a. Acenocoumarol, warfarin or digitoxin
b. Antidepressants (other than selective serotonin reuptake inhibitors [SSRIs], selective serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors [SSNRIs], or other noradrenergic and/or serotoninergic antidepressant - see table 2 and table 3 -) in stable dose for at least one month before Screening Visit)
c. Antipsychotics (other than oral atypical antipsychotics in stable dose for at least one month before Screening Visit – See Table 2)
d. Mood stabilizers (i.e. lithium or valproic acid)
e. Systemic anticholinergics (inhaled anticholinergic are allowed)
f. Nootropics; for instance, racetams, amphetamines, methylphenidate, levodopa, preparations containing Gingko biloba or St John′s Wort
g. Centrally active anti-hypertensive drugs (such as clonidine, a-methyldopa, guanidine, guanfacine)
h. Corticosteroids or immunosuppressant (only inhaled or topical suspension are allowed).
i. MAO inhibitors
j. Intake of medications acting directly on central nervous system that investigator considers relevant to the study
Note:
i) Short and medium half-life oral benzodiazepines (alprazolam, lorazepam, midazolam, oxazepam, temazepam) and Z-drugs (zaleplon, zolpidem, zoplicone) are allowed in occasional short-term prescription.
ii) Regular intake and in stable dose of gabapentine, topiramate, pregabaline for at least one month before Screening Visit are allowed.
8. Suspected or known drug or alcohol abuse.
9. Enrolment in another investigational study or intake of investigational drug within the previous 3 months.
10. Suicide attempt within the last year or significant risk of suicide (in the opinion of the investigator, defined as a “yes” to suicidal ideation questions 4 or 5, or answering “yes” to suicidal behavior on the Columbia-Suicide Severity Rating Scale within the past 12 months).
11. Any condition that in the opinion of the investigator makes the patient unsuitable for inclusion in the study. |
1. No realización de las pruebas indicadas en la visita de selección
2. Hospitalización o cambio de la medicación concomitante un mes antes de la visita de selección o durante el período de selección
3. Miembro o familiar cercano de un miembro del personal del estudio o subordinado (o familiar inmediato de un subordinado) de algún miembro del personal del estudio
4. Resultados positivos en las pruebas serológicas del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), del virus de la hepatitis C activo (detección positiva del ARN del VHC mediante la prueba de ácidos nucleicos) o del virus de la hepatitis B (antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HbsAg]) en la visita de selección, o antecedentes médicos, signos y síntomas importantes de tuberculosis (TB) de acuerdo con los criterios del investigador
5. Enfermedad avanzada o inestable clínicamente significativa que pueda interferir con la evaluación:
a. Trastorno convulsivos
b. Insuficiencia respiratoria (presión parcial de oxígeno < 60 mmHg y presión parcial de dióxido de carbono < 50 mmHg)
c. Disfunción hepática (valor de bilirrubina total en suero, alanina transaminasa [ALT] en suero, aspartato transaminasa [AST] en suero y gamma-glutamil-transferasa [GGT] 1,5 × límite superior de la normalidad [LSN])
d. Insuficiencia renal (creatinina en suero > 2 mg/dl)
e. Cardiopatía (infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía en los 6 meses previos a la visita de selección)
f. Tratamiento de hipertensión no controlada
g. Bloqueo auriculoventricular (tipo II/Mobitz II y tipo III), síndrome congénito del intervalo QT largo, disfunción del nódulo sinusal o intervalo QTcB prolongado (hombres > 450 ms y mujeres > 470 ms)
h. Diabetes no controlada (Hb1Ac > 7,5%)
i. Trastornos hematológicos, especialmente trombocitopenia (plaquetas < 75 000/mm3) y neutropenia (neutrófilos < 1500/mm3)
j. Tumores malignos en los últimos 5 años
6. Discapacidad que pueda impedir que los pacientes completen todos los requisitos del estudio; por ejemplo, ceguera, sordera, dificultad grave del lenguaje
7. Ingesta crónica de medicamentos :
a. Acenocoumarol, warfarina o digitoxina
b. Antidepresivos (distintos de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS], inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-noradrenalina [ISRSN] u otros antidepresivos noradrenérgicos y/o serotoninérgicos; consulte las tablas 2 y 3) en dosis estables durante, al menos, un mes antes de la visita de selección
c. Antipsicóticos (distintos de los antipsicóticos atípicos orales en dosis estables durante, al menos, un mes antes de la visita de selección)
d. Estabilizadores del estado de ánimo (p. ej., litio o ácido valproico)
e. Anticolinérgicos sistémicos (se permiten los anticolinérgicos inhalados)
f. Nootrópicos; por ejemplo, racetamos, anfetaminas, metilfenidato, levodopa, preparados que contienen Ginkgo biloba o hierba de San Juan
g. Medicamentos antihipertensivos activos a nivel central (como clonidina, alfametildopa, guanidina, guanfacina)
h. Corticoesteroides o inmunodepresores (solo se permiten los inhalados o en suspensión tópica).
i. Inhibidores de la MAO
j. Ingesta de medicamentos que actúan directamente en el sistema nervioso central que el investigador considere relevantes para el estudio
Nota:
i) Las benzodiazepinas orales de semivida corta y media (alprazolam, lorazepam, midazolam, oxazepam, temazepam) y los medicamentos Z (zaleplon, zolpidem, zoplicona) se permiten en caso de recetas ocasionales a corto plazo.
ii) Se permite la ingesta regular y en dosis estables de gabapentina, topiramato y pregabalina durante, al menos, un mes antes de la visita de selección.
8. Alcoholismo o toxicomanía posibles o confirmados.
9. Participación en otro estudio de investigación o toma de un medicamento en fase de investigación en los 3 meses previos.
10. Intento de suicidio a lo largo del último año o riesgo importante de suicidio (en opinión del investigador, definido como un “sí” a las preguntas 4 o 5 sobre ideas de suicidio, o responder “sí” a la conducta suicida en la Escala Columbia para Evaluar el Riesgo de Suicidio en los últimos 12 meses).
11. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el paciente resulte inadecuado para su inclusión en el estudio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Change from baseline to week 8 in NPI-4 A/A(i.e. the 4 item Neuropsychiatric Inventory Questionnaire Agitation/Aggression Subscale: agitation/aggression, disinhibition, irritability/lability, aberrant motor disturbance)
2. Change over time in the NPI-4 A/A
3. Change from baseline to week 8 in the Cohen-Mansfield Agitation inventory (CMAI)
4. Change over time in the CMAI
5. Change from baseline to week 8 in the Clinical Global Impression-Agitation/Aggression (CGI-A/A)
6. Change over time in the CGI-A/A |
1. Cambio desde visita basal hasta la semana 8 en el Cuestionario del Inventario Neuropsiquiátrico (NPI-4 A/A).Es decir , las subescalas de 4 ítems de NPI A/A : Agitación/Agresividad, Desinhibición, Irritabilidad y Conducta motora anómala)
2. Cambio a lo largo del tiempo en la NPI-4 A/A
3. Cambio desde visita basal hasta la semana 8 en el Cuestionario de Agitación de Cohen-Mansfield (Cohen-Mansfield Agitation Inventory, CMAI)
4. Cambio a lo largo del tiempo en el CMAI
5. Cambio desde visita basal hasta la semana 8 en la escala de Impresión-Agitación/Agresión Clínica Global (Clinical Global Impression-Agitation/Agression, CGI-A/A)
6. Cambio a lo largo del tiempo en la CGI-A/A |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from baseline to week 8 in NPI
2. Change from baseline to week 8 in Zarit Burden Interview (ZBI)
3. Change from baseline to week 8 in MMSE
4. Number, frequency and severity of Adverse Drug Reactions (ADRs) up to week 8
5. Number, frequency and severity of Serious ADRs up to Week 8
6. Number and percentage of withdrawn participants due to ADRs up to Week 8
7. Change from baseline to Week 8 in physical examination, vital signs and ECG parameters
8. Frequency of physical examination parameters, vital signs and ECG parameters of potential clinical concern throughout the study Period
9. Change from baseline to Week 8 in clinical laboratory parameters (hematology, including platelets) and clinical chemistry
10. Frequency of clinical laboratory parameters (hematology and clinical chemistry) of potential clinical concern throughout the study Period
11. Use of concomitant medication throughout the study Period |
1. Cambio desde visita basal hasta la semana 8 en el NPI
2. Cambio desde visita basal hasta la semana 8 en la Cuestionario sobre la carga del cuidador
(Zarit Burden Interview, ZBI)
3. Cambio desde visita basal hasta la semana 8 en la escala Mini Mental (MMSE)
4. Número, frecuencia e intensidad de las Reacciones Adversas a la medicación (RAs) hasta la semana 8
5. Número, frecuencia e intensidad de las RAs graves hasta la semana 8
6. Número y porcentaje de participantes que se retiran debido a RAs hasta la semana 8.
7. Cambio desde visita basal hasta la semana 8 en la exploración física, las constantes vitales y los parámetros del ECG.
8. Frecuencia de los parámetros de la exploración física, las constantes vitales y los parámetros del ECG de posible relevancia clínica durante todo el período del estudio.
9. Cambio desde visita basal hasta la semana 8 en los parámetros clínicos de laboratorio (hematología, incluyendo las plaquetas) y en la bioquímica clínica.
10. Frecuencia de los parámetros clínicos de laboratorio (hematología y bioquímica clínica) de posible relevancia clínica a lo largo de todo el período del estudio.
11. Uso de medicación concomitante a lo largo de todo el período del estudio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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