E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
all histological types of advanced / metastatic tumors with alterations molecular identified |
Tout type histologique de tumeur à un stade avancé ou métastatique avec une altération moléculaire identifiée |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Advanced / metastatic cancers |
cancers à un stade avancé ou métastatique |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the activity of selected study drugs for each cohort based on molecular alterations /characteristics of patient’s tumor |
Evaluer l’activité clinique des thérapies ciblées pour chaque cohorte de traitement |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To further document the clinical activity of study drugs for each cohort (Objective response rate after 3 months of treatment (3M-ORR); Duration of Response (DoR); Progression Free Survival (PFS); Overall survival (OS); Percentage of long-term responders (> 6 months))
- To assess the safety profile of the study drugs for each cohort.
- Exploratory objective: follow the evolution of the mutations identified in ctDNA and to evaluate the correlation with efficacy endpoints. |
- Documenter l’activité clinique des thérapies ciblées pour chaque cohorte de traitement.
- Evaluer le profil de tolérance des thérapies ciblées pour chaque cohorte de traitement.
- Objective exploratoire: Evaluer les mutations avant et après traitement sur l’ADN tumoral circulant, et corréler les mutations identifiées aux données cliniques. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
General criteria:
- Male or female patients aged of at least 18 years on day of signing informed consent.
- Patients with histologically confirmed diagnosis of metastatic or locally advanced solids tumors.
- A multidisciplinary molecular board must have recommended the specific MTT based on the following documented actionable alterations:
Cohorte Ribociclib + HDM201 = amplification of CDK6 and/or CDK4, and/or CDKN2A homozygous deletion, and/or amplification of CCND1 and/or CCND3 with no deletion/losses more than single copy of RB1 by copy number and P53 wild-type.
Cohorte Cabozantinib = AXL, MET, VEGFR, VEGF, KIT, RET, ROS1, MER, TRKB, FLT3, TIE-2 and/or Tyro3 activating mutations and/or amplification, and/or NTRK translocation.
- Previously treated by at least one prior line of treatment in the advanced/metastatic setting.
- Documented radiological disease progression as per RECIST v1.1 and presence of at least one measurable lesion according to RECIST 1.1 criteria based on screening tumor assessment.
- Performance Status score of 0 or 1 according to the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scale.
- Adequate organ function, as per laboratory tests performed within 7 days prior to C1D1 (see specific criteria in protocole for each cohort)
- Specific toxicities related to any prior anti-cancer therapy must have resolved to grade ≤1 (according to NCI CTCAE v5.0), except for alopecia (all grades), grade 2 neuropathy or anemia.
- Women of child-bearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days of first dose of study drugs and agree to use effective contraception from the date of negative pregnancy test and after the last dose of study drugs (see each specific cohort for the duration)
- Fertile men must agree to use effective contraception from C1D1 and after the last dose of study drugs (see each specific cohort for the duration).
- Patient should understand, sign, and date the written voluntary informed consent form prior to any protocol-specific procedures performed. Patient should be able and willing to comply with study procedures as per protocol.
- Patient must be covered by a medical insurance. |
Critères généraux:
- Homme ou femme âgé(e) d’au moins 18 ans à la date de signature du consentement.
- Diagnostic confirmé par un examen histologique de tumeur solide à un stade avancé ou métastatique.
- Recommandation d’une thérapie ciblée par une RCP moléculaire basée sur des altérations génétiques actionnables :
Cohorte Ribociclib + HDM201 = Amplification de CDK4 et/ou 6, et/ou délétion homozygote de CDKN2A, et/ou amplification de CCND 1 et/ou 3 sans délétion/perte de RB1 et P53 sauvage
cohorte Cabozantinib = Mutations activatrices et/ou amplification de AXL, MET, VEGFR, VEGF, KIT, RET, ROS1, MER, TRKB, FLT3, TIE-2 et/ou Tyro3, et/ou translocation de NTRK.
- Patient précédemment traité par au moins une ligne de traitement en phase métastatique ou avancée.
- Progression de la maladie documentée par un examen radiologique à l’inclusion avec au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1.
- Statut de performance (PS) de 0 ou 1 selon l’échelle ECOG.
- Fonction normale des principaux organes selon un bilan biologique effectué dans les 7 jours précédant le C1J1 : voir critères spécifiques dans le protocole pour chaque cohorte de traitement.
- Résolution à un Grade ≤ 1 (selon NCI-CTCAE v5.0) de toute toxicité relative à un précédant traitement, à l’exception de l’alopécie (tout grade), de neuropathie de grade 2 et les valeurs biologiques définies dans les critères d’inclusion de chaque cohorte de traitement.
- Les femmes en âge de procréer doivent justifier d’un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le C1J1 et doivent accepter d’utiliser des méthodes de contraception efficaces à compter du jour du test de grossesse négatif et après la dernière prise des traitements de l’étude (se référer à chaque cohorte spécifique pour la durée).
- Les hommes fertiles doivent accepter d'utiliser une contraception efficace à partir du C1J1 et après la dernière prise des traitements de l’étude (se référer à chaque cohorte spécifique pour la durée).
- Patient capable de comprendre, de signer et de dater le consentement éclairé avant le début de toute procédure du protocole de l’étude. Patient acceptant de se conformer aux visites de suivi et procédures imposées par le protocole.
- Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
General criteria:
- Patients amenable to therapy with curative intent.
- Patients participating to another clinical trial with a medicinal product.
- Patients previously treated with similar MTT meaning any agent targeting the same signaling pathways components.
- Patients with known hypersensitivity to excipients of products
- Patients with symptomatic central nervous system (CNS) metastasis who are neurologically unstable or require increasing doses of corticosteroids or local CNS-directed therapy to control their CNS disease.
- Patients with secondary malignancy unless this malignancy is not expected to interfere with the evaluation of study endpoints and is approved by the sponsor. Examples of the latter include: basal or squamous cell carcinoma of the skin, in-situ carcinoma of the cervix, localized prostate cancer, prior malignancy and no evidence of recurrence for ≥ 2 years.
- Known Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection and/or active Hepatitis B (HBV) or Hepatitis C (HCV) infection.
- Any clinically significant and/or uncontrolled medical disease that could compromise the patient's ability to tolerate study drug or would likely interfere with study procedures or results.
- Patients with known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
- Patients who are pregnant or breastfeeding women |
Critères généraux:
- Patients éligibles à un traitement à visée curative.
- Patients participant à un autre essai clinique portant sur un médicament.
- Patients précédemment traités par une thérapie ciblée comparable de même classe thérapeutique.
- Patients présentant une hypersensibilité ou des risques allergiques aux traitements expérimentaux proposés ou à l’un de ses excipients.
- Patient présentant des métastases du SNC symptomatiques ou actives, nécessitant des doses croissantes de corticostéroïdes ou d'un traitement local.
- Patient présentant un autre type de cancer, sauf si, après accord du Promoteur, il est avéré que ce cancer n’est pas susceptible d’avoir un impact sur l’évaluation des critères de jugements de l’étude. Par exemple, les patients présentant les cancers listés ci-après peuvent être inclus après accord du Promoteur : carcinome cutané baso-cellulaire ou épidermoïde de la peau, carcinome in situ du col de l'utérus, cancer de la prostate localisé, autre cancer sans évidence de récidive depuis ≥ 2 ans.
- Infection connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et/ou infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou l'hépatite C (VHC).
- Patients présentant des antécédents ou toute maladie cliniquement significative et/ou non contrôlée qui pourrait compromettre la capacité du patient à tolérer le médicament à l'étude ou qui pourrait interférer avec les procédures / résultats de l'étude.
- Patients présentant des antécédents psychiatriques ou troubles liés à l'abus de drogues qui pourraient compromettre la coopération du patient durant l’étude
- Patiente enceinte ou allaitante |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression free rate after 3 months of treatment (3M-PFR). |
le taux de non progression après 3 mois de traitement |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
after 3 months of treatment (3M-PFR). |
après 3 mois de traitement |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Objective response rate after 3 months of treatment (3M-ORR)
- Duration of Response (DoR)
- Progression Free Survival (PFS)
- Overall survival (OS)
- Percentage of long-term responders (> 6 months)
- Nature, frequency and severity of Adverse Events (AEs), Serious Adverse Events (SAEs) and Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSARs) graded using Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V5.0.
- Compare the type of mutations identified before and after study drug initiation and to evaluate the correlation with efficacy endpoints.
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- Taux de réponse objective après 3 mois de traitement
- Durée de la réponse
- Survie sans progression
- Survie globale
- Proportion de patients répondeurs (> 6 mois)
- Nature, fréquence et grade des EI, EIG, EIGI, gradés selon CTCAE v5.0
- Evaluer les mutations avant et après traitement sur l’ADN tumoral circulant, et corréler les mutations identifiées aux données cliniques. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Objective response rate : after 3 month of treatment
Others points : up to 1 year of follow-up |
Le taux de réponse objective : après 3 mois de traitement
Les autres points : 1 an de suivi |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Design Bayésien |
Bayesien design |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
dernière visite du dernier patient |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |