| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic colorectal cancer |
| Carcinoma colorettale metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Colorectal cancer spread at distance |
| Tumore al colon retto diffuso a distanza |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of mFOLFOXIRI plus cetuximab and avelumab as first line treatment of patients with initially unresectable and previously untreated RAS wild-type mCRC, in terms of Progression-free Survival (PFS). |
| Valutare l’efficacia della schedula modificata di FOLFOXIRI (mFOLFOXIRI) in combinazione a cetuximab e avelumab come trattamento di prima linea in pazienti con mCRC inizialmente non resecabile, precedentemente non trattato e RAS wild-type, in termini di Progression-Free survival (PFS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives of this study are to evaluate the safety and activity of mFOLFOXIRI plus cetuximab and avelumab in terms of:
- Toxicity rate
- Objective response rate according to RECIST version 1.1 criteria (ORR)
- Immuno-related objective response rate according to modified RECIST criteria (irORR)
- Early Objective Response Rate (EOR)
- Deepness of response (DoR)
- R0 Resection Rate
- Overall Survival (OS)
- Exploratory biomarker translational analyses, including the evaluation of immunity-related parameters on samples collected both before and after the treatment. |
Obiettivi secondari di questo studio sono valutare la sicurezza e attività di mFOLFOXIRI più cetuximab e avelumab in termini di:
- Tasso di tossicità;
- Tasso di risposte obiettive in accordo ai criteri RECIST versione 1.1 (ORR);
- Tasso di risposte obiettive immuno-correlate in accordo ai criteri RECIST modificati (irORR);
- Tasso di risposte obiettive precoci (EOR);
- Profondità della risposta (DoR);
- Tasso di resezione R0;
- Sopravvivenza globale (OS).
- Analisi traslazionali esploratorie su biomarcatori, tra cui la valutazione di parametri immuno-correlati su campioni raccolti prima e dopo trattamento |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Histologically proven diagnosis of colorectal adenocarcinoma;
• Initially unresectable metastatic colorectal cancer not previously treated with chemotherapy for metastatic disease;
• At least one measurable lesion according to RECIST 1.1.;
• Availability of a tumour tissue sample (primary tumour and/or metastatic sites);
• Male or female of 18-75 years of age;
• ECOG PS =2 for patients aged =70 years; ECOG PS 0 for patients aged 71 to 75 years;
• Life expectancy of at least 12 weeks;
• Previous adjuvant chemotherapy allowed only if with fluoropyrimidine monotherapy and more than 6 months elapsed between the end of adjuvant and first relapse;
• RAS (codons 12, 13, 59, 61, 117 and 146 of KRAS and NRAS genes) wild-type status of primary colorectal cancer or related metastasis (local or central laboratory assessment);
• Adequate haematological function: neutrophils >1.5 x 109/L, platelets >100 x 109/L, haemoglobin >9 g/dl;
• Adequate liver and renal function: total bilirubin 1.5 time the upper-normal limits (UNL) of the normal values and AST (SGOT) and/or ALT (SGPT) <2.5 x UNL (or <5 x UNL in case of liver metastases) alkaline phosphatase <2.5 x UNL (or <5 x UNL in case of liver metastases); creatinine clearance =50 mL/min or serum creatinine 1.5 x UNL;
• INR or aPTT =1.5 × ULN. Patients who are on therapeutic doses of anti-coagulants are eligible if they are on a stable dose of anti-coagulant for 28 days with stable INR and PTT values;
• Women of childbearing potential must have a negative blood pregnancy test at the baseline visit. For this trial, women of childbearing potential are defined as all women after puberty, unless they are postmenopausal for at least 12 continuous months, are surgically sterile, or are sexually inactive;
• Subjects and their partners must be willing to avoid pregnancy during the trial and until 6 months after the last trial treatment. Male subjects with female partners of childbearing potential and female subjects of childbearing potential must, therefore, be willing to use adequate contraception as approved by the investigator (barriere contraceptive measure or oral contraception);
• Will and ability to comply with the protocol;
• Written informed consent to study procedures and to molecular analyses. |
• Diagnosi confermata istologicamente di adenocarcinoma del colon-retto;
• Malattia metastatica inizialmente non resecabile e non precedentemente trattata con chemioterapia per lo stadio avanzato;
• Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1;
• Disponibilità di campione tissutale di tumore primitivo e/o metastasi;
• Uomo o donna di età compresa tra 18-75 anni;
• ECOG PS < o = 2 se età < 71 anni, ECOG PS = 0 se età 71-75 anni;
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane;
• Una precedente chemioterapia adiuvante con fluoropirimidine in monoterapia è permessa se sono trascorsi almeno 6 mesi tra la fine dell’adiuvante e la prima recidiva;
• Stato di RAS wild-type (valutato nei codoni 12, 13, 59, 61, 117 e 146 dei geni KRAS e NRAS), determinato sul tumore primitivo colorettale o su relativa metastasi (valutazione effettuata presso laboratorio locale o centrale);
• Adeguata funzione ematologica: neutrofili >1.5 x 109/L, piastrine >100 x 109/L, emoglobina >9 g/dl;
• Adeguata funzione epatica e renale: bilirubina totale <1.5 volte il limite superiore del valore normale (UNL) e AST (SGOT) e/o ALT (SGPT) <2.5 volte l’UNL (o <5 volte l’UNL in caso di metastasi epatiche), fosfatasi alcalina <2.5 volte l’UNL (o <5 volte l’ULN in caso di metastasi epatiche); clearance della creatinina =50 mL/min o creatinina sierica <1.5 volte l’UNL;
• INR o aPTT =1.5 volte l’ULN. Pazienti che ricevono un anticoagulante a dosaggio terapeutico sono eligibili se la dose dell’anticoagulante è stabile per 28 giorni con valori di INR e PTT stabili;
• Le donne fertili devono avere test di gravidanza su campione ematico negativo eseguito alla visita basale. Per questo studio si intendono fertili tutte le donne dopo la pubertà, eccetto quelle in menopausa da almeno 12 mesi, quelle chirurgicamente sterili o sessualmente inattive;
• I soggetti e i loro partner devono essere disposti ad evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento. I soggetti maschi con partner di sesso femminile in età fertile e soggetti femminili in età fertile devono pertanto essere disposti a utilizzare una contraccezione adeguata approvata dallo sperimentatore (misure contraccettive di barriera o contraccettivo orale);
• Volontà e capacità di aderire il protocollo;
• Consenso informato scritto alle procedure dello studio e alle analisi molecolari. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Radiotherapy to any site within 4 weeks before the study;
Previous adjuvant oxaliplatin-containing chemotherapy;
Previous treatment with cetuximab;
Prior treatment with CD137 agonists, anti-CTLA4, anti-PD-1, or anti-PD-L1 therapeutic antibody or pathway-targeting agents;
Treatment with any investigational drug within 30 days prior to enrollment or 2 investigational agent half-lives (whichever is longer);
Major surgery for any reason, except diagnostic biopsy, within 4 weeks of the trial treatment and/or if the subject has not fully recovered from the surgery within
4 weeks of the trial treatment, or anticipation of the need for major surgical procedure during the course of the study;
Subjects receiving immunosuppressive agents for any reason should be tapered off these drugs before initiation of the trial treatment
All subjects with brain metastases;
Symptomatic peripheral neuropathy > 2 grade NCI-CTCAE v5.0;
Other co-existing malignancies or previous malignant disease within the last 5 years with the exception of basal or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ;
Prior organ transplantation;
Significant acute or chronic infections;
Active autoimmune disease;
History of idiopathic pulmonary fibrosis (including pneumonitis), drug-induced pneumonitis, organizing pneumonia or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan;
Known prior severe hypersensitivity to investigational product or any component in its formulations;
Pregnant or lactating women.
Known alcohol or drug abuse;
History of uncontrolled intercurrent illness included but not limited to:
a. Hypertension uncontrolled by standard therapies (not stabilized to 150/90 mmHg or lower);
b. or, uncontrolled active infection requiring antibiotics at the time of initiation of study treatment.
Clinically significant cardiovascular disease
Uncontrolled coagulopathy;
Lack of upper gastrointestinal tract integrity or malabsorption syndrome; active inflammatory bowel disease;
All other significant disease which, in the opinion of the Investigator, might impair the subject’s tolerance of trial treatment;
Any psychiatric condition that would prohibit the understanding or rendering of informed consent and that would limit compliance with trial requirements;
Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to start of study treatment or anticipation that such a live attenuated vaccine will be required during the study. Note: administration of inactivated vaccines is allowed (for example, inactivated influenza vaccines);
Treatment with systemic corticosteroids or other systemic immunosuppressive medications (including but not limited to prednisone, dexamethasone, cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, thalidomide, and anti-tumour necrosis factor [TNF] agents) within 2 weeks prior to start of study treatment, or requirement for systemic immunosuppressive medications during the trial. The use of inhaled corticosteroids and mineralocorticoids (e.g., fludrocortisone) is allowed;
Treatment with systemic immunostimulatory agents (including but not limited to interferons or interleukin-2) within 4 weeks or five half-lives of the drug, whichever is longer, prior to start of study treatment;
Legal incapacity or limited legal capacity. |
Trattamento radioterapico in qualunque sede nelle 4 settimane precedenti lo studio;
Precedente chemioterapia adiuvante con oxaliplatino;
Precedente trattamento con cetuximab;
Precedente trattamento con anticorpi CD137 agonisti, anti-CTLA4, anti-PD-1, o anti-PD-L1 o con agenti che interferiscono con queste vie di segnale;
Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima l’arruolamento oppure entro la durata di 2 emivite dell’agente sperimentale (quale dei due periodi sia il più lungo);
Chirurgia maggiore per qualsiasi ragione, eccetto biopsia diagnostica, entro 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio e/o soggetti che non abbiano completamente recuperato dalla chirurgia entro 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio, o prevista necessità di procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio;
Nei soggetti che ricevano agenti immunosoppressivi (come steroidi) per qualsiasi ragione, la dose di questi farmaci deve essere ridotta gradualmente prima dell'inizio del trattamento (ad eccezione dei soggetti con insufficienza surrenalica, che possono continuare i corticosteroidi a una dose fisiologica sostitutiva, equivalente a <10 mg prednisone al giorno);
Tutti i soggetti con metastasi cerebrali;
Neuropatia periferica sintomatica di grado > 2 secondo i criteri NCI-CTCAE v5.0;
Altri tumori maligni coesistenti o precedenti diagnosticati negli ultimi 5 anni;
Precedente trapianto d’organo;
Infezioni acute o croniche significative;
Malattie autoimmuni attive;
Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite farmaco-indotta, polmonite organizzata, o evidenza di polmonite attiva al momento dello screening con TAC torace;
Nota precedente severa ipersensibilità ad un prodotto in sperimentazione o a qualsiasi componente nella sua formulazione, qualsiasi storia di anafilassi, o asma incontrollato;
Donne in gravidanza o in allattamento;
Noto abuso di alcol o droghe;
Storia di patologia intercorrente non controllata, includente ma non limitata a: ipertensione non controllata dalle terapie standard (non stabilizzata a valori di 150/90 mmHg or inferiori) o, infezioni attive non controllate che richiedono antibioticoterapia al momento dell’inizio del trattamento in studio.
Malattie cardiovascolari clinicamente significative;
Coagulopatia non controllata;
Mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale o sindrome da malassorbimento; malattia infiammatoria intestinale attiva;
Qualsiasi condizione psichiatrica che proibirebbe la comprensione o il rilascio del consenso informato e che limiterebbe l’aderenza ai requisiti dello studio;
Somministrazione di vaccino vivo, attenuato entro 4 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio o anticipazione che un vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio. Nota: somministrazione di vaccini inattivati è permessa (per esempio, vaccini anti-influenzali inattivati);
Terapia sistemica con corticosteroidi o altre terapie sistemiche immunosoppressive;
Trattamento sistemico con agenti immunostimolanti;
Incapacità legale o limitata capacità legale. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression Free Survival (PFS) defined as the time from study enrollment to the first documentation of objective disease progression or death due to any cause, whichever occurs first. PFS will be censored on the date of the last evaluable on study tumor assessment documenting absence of progressive disease for patients who are alive, on study and progression free at the time of the analysis. Alive patients having no tumor assessments after baseline will have time to event censored on the date of registration. |
| Progression-free survival (PFS) è definita come il tempo dall’arruolamento alla prima evidenza di progressione obiettiva della malattia o morte del paziente per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifichi prima. PFS sarà censorizzata alla data dell’ultima valutazione di malattia che documenti assenza di progressione per i pazienti vivi, in studio e non progrediti al momento dell’analisi. I pazienti vivi senza valutazione di malattia dopo il basale saranno censorizzati alla data di registrazione. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Toxicity Rate is defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects, experiencing a specific adverse event of grade 3/4, according to National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (version 5.0), during the induction and the maintenance phases of treatment.; Objective Response Rate (ORR) is defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects, achieving a complete (CR) or partial (PR) response, according to RECIST 1.1 criteria, during the induction and the maintenance phases of treatment. The determination of clinical response will be based on investigator reported measurements. Responses will be evaluated every 8 weeks.; Immuno-related Objective Response Rate (irORR) is defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects, achieving a complete (CR) or partial (PR) response, according to immune-modified RECIST criteria, during the induction and the maintenance phases of treatment. The determination of clinical response will be based on investigator reported measurements. Responses will be evaluated every 8 weeks.; Early Objective Response Rate (EOR) is defined as the percentage of patients, relative to the total of the enrolled subjects, achieving a ¿ 20% decrease in the sum of diameters of RECIST target lesions at week 8 compared to baseline.; Deepness of Response (DoR) is defined as the relative change in the sum of longest diameters of RECIST target lesions at the nadir, in the absence of new lesions or progression of non-target lesions, when compared with baseline.; R0 Resection Rate is defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects, undergoing secondary R0 resection of metastases. Secondary R0 surgery is defined as microscopically margin free complete surgical removal of all residual disease, performed during treatment or after its completion, allowed by tumoral shrinkage and/or disappearance of one or more lesions.; Overall survival (OS) is defined as the time from registration to the date of death due to any cause. For patients still alive at the time of analysis, the OS time will be censored on the last date the patients were known to be alive. |
| Il tasso di tossicità è definito come la percentuale di pazienti, rispetto al totale dei soggetti arruolati, in cui si verifica uno specifico evento avverso di grado 3/4, secondo i criteri del National Cancer Institute Common Toxicity (versione 5.0), durante le fasi di trattamento di induzione e di mantenimento.; Il tasso di risposta obiettiva è definito come la percentuale di pazienti, rispetto al totale dei soggetti arruolati, che raggiungono una completa (CR) o parziale (PR) risposta, secondo i criteri RECIST 1.1, durante le fasi di trattamento induzione e di mantenimento. La valutazione della risposta clinica sarà basata su misure riportate dagli sperimentatori. La risposta sarà valutata ogni 8 settimane.; Il tasso di risposta obiettiva immuno-correlata è definito come la percentuale di pazienti, rispetto al totale dei soggetti arruolati, che raggiungono una completa (CR) o parziale (PR) risposta, secondo i criteri RECIST immuno-modificati, durante le fasi di trattamento di induzione e di mantenimento. La valutazione della risposta clinica sarà basata su misure riportate dagli sperimentatori. La risposta sarà valutata ogni 8 settimane.; Il tasso di risposta obiettiva precoce è definito come la percentuale di pazienti, rispetto al totale dei soggetti arruolati, che raggiungono una riduzione = al 20% nella somma dei diametri delle lesioni target RECIST a 8 settimane rispetto alla valutazione basale.; La profondità della risposta è definite come la variazione relativa della somma dei diametri maggiori delle lesioni target RECIST al nadir, in assenza di nuove lesioni o di progressione delle lesioni non target, comparata al basale.; Il tasso di resezione R0 è definito come la percentuale di pazienti, rispetto al totale dei soggetti arruolati, sottoposti a resezione secondaria R0 delle metastasi. La resezione secondaria R0 è definita come rimozione chirurgica completa dell’intera malattia residua con margini microscopicamente liberi, eseguita durante il trattamento o dopo il suo completamento, consentita dalla riduzione del volume tumorale e/o dalla scomparsa di una o più lesioni.; Overall survival (OS) è definita come il tempo dalla registrazione alla data di morte per qualsiasi causa. I pazienti vivi al momento dell’analisi saranno censorizzati all’ultima data in cui i pazienti erano noti per essere vivi. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 48 months; 48 months; 48 months; 48 months; 48 months; 48 months; 48 months |
| 48 mesi; 48 mesi; 48 mesi; 48 mesi; 48 mesi; 48 mesi; 48 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 24 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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