| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients, homme ou femme, âgés de 18 à 90 ans, avec un diagnostic de pemphigoïde bulleuse récent (dans les 3 mois précédent) et acceptant de participer à l’étude (signature du formulaire de consentement éclairé). |
| Patients, homme ou femme, âgés de 18 à 90 ans, avec un diagnostic de pemphigoïde bulleuse récent (dans les 3 mois précédent) et acceptant de participer à l’étude (signature du formulaire de consentement éclairé). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients, homme ou femme, âgés de 18 à 90 ans, avec un diagnostic de pemphigoïde bulleuse récent (dans les 3 mois précédent) |
| Patients, homme ou femme, âgés de 18 à 90 ans, avec un diagnostic de pemphigoïde bulleuse récent (dans les 3 mois précédent) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| L’objectif principal de cette étude sera d’étudier l’efficacité de l’ustekinumab, associé à une dermocorticothérapie très forte sur une durée raccourcie à 8 semaines, chez les patients atteints de PB. |
| L’objectif principal de cette étude sera d’étudier l’efficacité de l’ustekinumab, associé à une dermocorticothérapie très forte sur une durée raccourcie à 8 semaines, chez les patients atteints de PB. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| L’objectif secondaire de cette étude sera d’étudier la tolérance de l’ustekinumab, associé à la dermocorticothérapie très forte sur une durée raccourcie à 8 semaines, chez les patients atteints de PB. |
| L’objectif secondaire de cette étude sera d’étudier la tolérance de l’ustekinumab, associé à la dermocorticothérapie très forte sur une durée raccourcie à 8 semaines, chez les patients atteints de PB. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- homme ou femme
- avec un diagnostic de PB récent (dans les 3 mois précédents) posé sur les critères suivants :
o Aspect clinique compatible, avec présence d’au moins 3 des 4 critères cliniques de pemphigoïde bulleuse validés par le Groupe « Bulle » (Vaillant et al. 1998), c’est-à-dire :
âge supérieur à 70 ans,
absence de prédominance des lésions sur la région cervico-céphalique,
absence de cicatrices atrophiques,
absence de lésions muqueuses.
o Examen histologique compatible avec le diagnostic : bulle sous-épidermique sans nécrose épidermique, ni acantholyse, infiltrat inflammatoire riche en polynucléaires neutrophiles et/ou éosinophiles, éventuellement aspect de spongiose à éosinophiles
o Immunofluorescence directe montrant des dépôts linéaires d'IgG et/ou de C3 le long de la jonction dermo-épidermique
- âgés de 18 à 90 ans
- affiliés, ou bénéficiant d’un régime de sécurité sociale
- ayant un indice de Karnofsky ≥ 60%
- ayant un poids entre 40 et 120 kg
- à jour dans leur vaccination :
o pour les patients âgés de 18 à 25 ans : Diphtérie Tétanos Poliomyélite Coqueluche
o pour les patients âgés de plus de 25 ans : Diphtérie Tétanos Poliomyélite
o pour tous les patients, indépendamment de leur âge et en raison du traitement par ustekinumab : la vaccination annuelle anti grippale est recommandée, ainsi que la vaccination contre le pneumocoque par Prevenar 13 et Pneumovax)
- acceptant de participer à l’étude (signature du formulaire de consentement éclairé)
- Pour les femmes non ménopausées, utilisation d’une contraception efficace mise en place au moins un mois avant l’inclusion et poursuivie tout au long de l’étude, et existence à l’inclusion d’un test de grossesse urinaire négatif.
En raison du caractère de maladie orpheline de la pathologie étudiée, il est envisagé d’inclure des patients incapables de donner personnellement leur consentement. Une lettre d’information ainsi qu’un formulaire de consentement éclairés spécifiques, destinés à la famille ou à la personne de confiance du patient) seront disponibles pour cette situation.
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- homme ou femme
- avec un diagnostic de PB récent (dans les 3 mois précédents) posé sur les critères suivants :
o Aspect clinique compatible, avec présence d’au moins 3 des 4 critères cliniques de pemphigoïde bulleuse validés par le Groupe « Bulle » (Vaillant et al. 1998), c’est-à-dire :
âge supérieur à 70 ans,
absence de prédominance des lésions sur la région cervico-céphalique,
absence de cicatrices atrophiques,
absence de lésions muqueuses.
o Examen histologique compatible avec le diagnostic : bulle sous-épidermique sans nécrose épidermique, ni acantholyse, infiltrat inflammatoire riche en polynucléaires neutrophiles et/ou éosinophiles, éventuellement aspect de spongiose à éosinophiles
o Immunofluorescence directe montrant des dépôts linéaires d'IgG et/ou de C3 le long de la jonction dermo-épidermique
- âgés de 18 à 90 ans
- affiliés, ou bénéficiant d’un régime de sécurité sociale
- ayant un indice de Karnofsky ≥ 60%
- ayant un poids entre 40 et 120 kg
- à jour dans leur vaccination :
o pour les patients âgés de 18 à 25 ans : Diphtérie Tétanos Poliomyélite Coqueluche
o pour les patients âgés de plus de 25 ans : Diphtérie Tétanos Poliomyélite
o pour tous les patients, indépendamment de leur âge et en raison du traitement par ustekinumab : la vaccination annuelle anti grippale est recommandée, ainsi que la vaccination contre le pneumocoque par Prevenar 13 et Pneumovax)
- acceptant de participer à l’étude (signature du formulaire de consentement éclairé)
- Pour les femmes non ménopausées, utilisation d’une contraception efficace mise en place au moins un mois avant l’inclusion et poursuivie tout au long de l’étude, et existence à l’inclusion d’un test de grossesse urinaire négatif.
En raison du caractère de maladie orpheline de la pathologie étudiée, il est envisagé d’inclure des patients incapables de donner personnellement leur consentement. Une lettre d’information ainsi qu’un formulaire de consentement éclairés spécifiques, destinés à la famille ou à la personne de confiance du patient) seront disponibles pour cette situation.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Ne seront pas inclus dans l’étude, les patients :
- dans l'incapacité de donner leur consentement et pour lequel ou laquelle un membre de la famille ou une personne de confiance ne peut autoriser la participation à l'étude, majeurs protégés, personnes vulnérables (art. L1121-6, L1121-7, L 1121-8, L1121-9)
- présentant une pemphigoïde bulleuse localisée (surface cutanée atteinte inférieure à 3% de la surface corporelle) sans présence de lésions érythémateuse, de plaques urticariennes, d’érosions et de bulles.
- présentant une pemphigoïde de la grossesse,
- présentant une pemphigoïde avec lésions muqueuses prédominantes sur le plan clinique
- ayant une allergie connue aux dermocorticoïdes
- présentant une affection médicale ou chirurgicale grave au moment de l’inclusion pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude, notamment :
o accident vasculaire cérébral,
o angor instable,
o insuffisance cardiaque de classe III ou IV NYHA,
o hypertension artérielle non contrôlée,
o insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min (formule de Cockroft),
o hépatopathie active (transaminases et/ou phosphatases alcalines supérieures à trois fois la norme supérieure du laboratoire),
o pathologie hématologique grave (cytopénie sanguine majeure : Hb 10 gr/dl et/ou leucocytes 3000/mm3 et/ou plaquettes 100 000/mm3),
o diabète sucré mal équilibré (glycémie à jeun ≥ à 2 g/L et/ou HbA1c ≥ 8% avant traitement),
o insuffisance respiratoire chronique
o immunodépression acquise ou congénitale
- ne pouvant être suivi régulièrement, notamment pour des raisons organiques ou psychiatriques
- devant recevoir un vaccin vivant pendant la période d’investigation et jusqu’à 15 semaines après la dernière injection d’ustekinumab
- participant à un essai thérapeutique, ou à une autre étude interventionnelle, au moment de l’inclusion, ou dans les 30 jours précédents
- ayant une hypersensibilité connue à l’ustekinumab
- les femmes enceintes ou allaitantes, les femmes non ménopausées n’utilisant pas de contraception efficace
- ayant été traité par ustekinumab dans les 2 ans précédents
- ayant été traité par corticothérapie générale à une dose supérieure à 10 mg de prednisone par jour dans les 28 jours précédents. La période de washout nécessaire sera de 28 jours.
- ayant été traité par corticothérapie locale dans les 15 jours précédents. La période de washout nécessaire sera de 15 jours.
- ayant bénéficié récemment d’un traitement immunosuppresseur tel que l'azathioprine, la dapsone ou le méthotrexate. La période de washout nécessaire sera de :
o 4 mois pour les traitements par immunoglobulines intraveineuse, étanercept, adalimumab, infliximab ou de tout autre traitement biologique immunologiquement actif
o 1 mois pour le traitement par méthotrexate, dapsone, doxycycline, azathioprine ou de tout autre immunosuppresseur systémique;
o 1 an pour le traitement par rituximab
- ayant un antécédent de cancer, à l’exclusion d’un carcinome basocellulaire ou d’un cancer in situ du col utérin ayant bénéficié d’un traitement carcinologique conventionnel. Les patients ayant un antécédent de cancer considéré comme guéri et ne faisant plus l’objet de traitement spécifique depuis 5 ans pourront être inclus.
- ayant des signes cliniques d’infection au moment de l’inclusion ou ayant présenté des signes d’infection sévère dans les 4 semaines précédentes
- ayant un antécédent ou une infection active par le virus de l’hépatite B ou l’hépatite C
- ayant un antécédent ou une immunodépression, y compris un test HIV positif (ELISA et Western Blot)
- ayant une consommation excessive d’alcool déclarée (sauf si rémission datant de plus de 12 mois) ou preuve de cette consommation excessive sur le bilan biologique réalisé.
- présentant une tuberculose latente non traitée
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Ne seront pas inclus dans l’étude, les patients :
- dans l'incapacité de donner leur consentement et pour lequel ou laquelle un membre de la famille ou une personne de confiance ne peut autoriser la participation à l'étude, majeurs protégés, personnes vulnérables (art. L1121-6, L1121-7, L 1121-8, L1121-9)
- présentant une pemphigoïde bulleuse localisée (surface cutanée atteinte inférieure à 3% de la surface corporelle) sans présence de lésions érythémateuse, de plaques urticariennes, d’érosions et de bulles.
- présentant une pemphigoïde de la grossesse,
- présentant une pemphigoïde avec lésions muqueuses prédominantes sur le plan clinique
- ayant une allergie connue aux dermocorticoïdes
- présentant une affection médicale ou chirurgicale grave au moment de l’inclusion pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude, notamment :
o accident vasculaire cérébral,
o angor instable,
o insuffisance cardiaque de classe III ou IV NYHA,
o hypertension artérielle non contrôlée,
o insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min (formule de Cockroft),
o hépatopathie active (transaminases et/ou phosphatases alcalines supérieures à trois fois la norme supérieure du laboratoire),
o pathologie hématologique grave (cytopénie sanguine majeure : Hb 10 gr/dl et/ou leucocytes 3000/mm3 et/ou plaquettes 100 000/mm3),
o diabète sucré mal équilibré (glycémie à jeun ≥ à 2 g/L et/ou HbA1c ≥ 8% avant traitement),
o insuffisance respiratoire chronique
o immunodépression acquise ou congénitale
- ne pouvant être suivi régulièrement, notamment pour des raisons organiques ou psychiatriques
- devant recevoir un vaccin vivant pendant la période d’investigation et jusqu’à 15 semaines après la dernière injection d’ustekinumab
- participant à un essai thérapeutique, ou à une autre étude interventionnelle, au moment de l’inclusion, ou dans les 30 jours précédents
- ayant une hypersensibilité connue à l’ustekinumab
- les femmes enceintes ou allaitantes, les femmes non ménopausées n’utilisant pas de contraception efficace
- ayant été traité par ustekinumab dans les 2 ans précédents
- ayant été traité par corticothérapie générale à une dose supérieure à 10 mg de prednisone par jour dans les 28 jours précédents. La période de washout nécessaire sera de 28 jours.
- ayant été traité par corticothérapie locale dans les 15 jours précédents. La période de washout nécessaire sera de 15 jours.
- ayant bénéficié récemment d’un traitement immunosuppresseur tel que l'azathioprine, la dapsone ou le méthotrexate. La période de washout nécessaire sera de :
o 4 mois pour les traitements par immunoglobulines intraveineuse, étanercept, adalimumab, infliximab ou de tout autre traitement biologique immunologiquement actif
o 1 mois pour le traitement par méthotrexate, dapsone, doxycycline, azathioprine ou de tout autre immunosuppresseur systémique;
o 1 an pour le traitement par rituximab
- ayant un antécédent de cancer, à l’exclusion d’un carcinome basocellulaire ou d’un cancer in situ du col utérin ayant bénéficié d’un traitement carcinologique conventionnel. Les patients ayant un antécédent de cancer considéré comme guéri et ne faisant plus l’objet de traitement spécifique depuis 5 ans pourront être inclus.
- ayant des signes cliniques d’infection au moment de l’inclusion ou ayant présenté des signes d’infection sévère dans les 4 semaines précédentes
- ayant un antécédent ou une infection active par le virus de l’hépatite B ou l’hépatite C
- ayant un antécédent ou une immunodépression, y compris un test HIV positif (ELISA et Western Blot)
- ayant une consommation excessive d’alcool déclarée (sauf si rémission datant de plus de 12 mois) ou preuve de cette consommation excessive sur le bilan biologique réalisé.
- présentant une tuberculose latente non traitée
|
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Le critère de jugement principal d’évaluation de l’efficacité sera la rémission complète à 28 semaines sans traitement spécifique de la PB (hormis l’ustékinumab) depuis la fin de la 8ème semaine, en particulier sans dermocorticothérapie très forte. |
| Le critère de jugement principal d’évaluation de l’efficacité sera la rémission complète à 28 semaines sans traitement spécifique de la PB (hormis l’ustékinumab) depuis la fin de la 8ème semaine, en particulier sans dermocorticothérapie très forte. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Les critères de jugement secondaires d’évaluation de l’efficacité seront :
- la rémission complète à 8 semaines. La rémission complète est définie par l’absence de lésion (bulle, lésion urticarienne, lésion eczématiforme et plaque inflammatoire) nouvelle ou établie.
- la rémission complète à 16 semaines, sans dermocorticothérapie très forte depuis la fin de la 8ème semaine. La rémission complète est définie par l’absence de lésion (bulle, lésion urticarienne, lésion eczématiforme et plaque inflammatoire) nouvelle ou établie.
- la rémission complète à 28 semaines sans traitement spécifique de la PB depuis la fin de la 16ème semaine, en particulier sans dermocorticothérapie très forte. La rémission complète est définie par l’absence de lésion (bulle, lésion urticarienne, lésion eczématiforme et plaque inflammatoire) nouvelle ou établie.
- la rémission complète à 28 semaines sans traitement spécifique de la PB. La rémission complète est définie par l’absence de lésion (bulle, lésion urticarienne, lésion eczématiforme et plaque inflammatoire) nouvelle ou établie.
- Le contrôle de la PB à 8 semaines. Le contrôle de la PB est défini par l’apparition de moins de 3 nouvelles bulles par jour pendant 3 jours consécutifs.
- Le contrôle de la PB à 16 semaines, sans dermocorticothérapie très forte depuis la fin de la 8ème semaine. Le contrôle de la PB est défini par l’apparition de moins de 3 nouvelles bulles par jour pendant 3 jours consécutifs.
- Le contrôle de la PB à 28 semaines sans traitement spécifique de la PB depuis la fin de la 16ème semaine, en particulier sans dermocorticothérapie très forte. Le contrôle de la PB est défini par l’apparition de moins de 3 nouvelles bulles par jour pendant 3 jours consécutifs.
- Le contrôle de la PB à 28 semaines sans traitement spécifique de la PB. Le contrôle de la PB est défini par l’apparition de moins de 3 nouvelles bulles par jour pendant 3 jours consécutifs.
- l’évolution du score BPDAI entre l’inclusion et 28 semaines
- l’évolution du score BPDAI entre l’inclusion et 16 semaines
- la diminution de 50% du score BPDAI entre l’inclusion et 28 semaines
- la diminution de 75% du score BPDAI entre l’inclusion et 28 semaines
- la diminution de 90% du score BPDAI entre l’inclusion et 28 semaines
- la diminution de 50% du score BPDAI entre l’inclusion et 16 semaines
- la diminution de 75% du score BPDAI entre l’inclusion et 16 semaines
- la diminution de 90% du score BPDAI entre l’inclusion et 16 semaines
- la rechute survenant entre la semaine 8 et la semaine 28, c’est à dire après le traitement initial par dermocorticothérapie très forte
|
Les critères de jugement secondaires d’évaluation de l’efficacité seront :
- la rémission complète à 8 semaines. La rémission complète est définie par l’absence de lésion (bulle, lésion urticarienne, lésion eczématiforme et plaque inflammatoire) nouvelle ou établie.
- la rémission complète à 16 semaines, sans dermocorticothérapie très forte depuis la fin de la 8ème semaine. La rémission complète est définie par l’absence de lésion (bulle, lésion urticarienne, lésion eczématiforme et plaque inflammatoire) nouvelle ou établie.
- la rémission complète à 28 semaines sans traitement spécifique de la PB depuis la fin de la 16ème semaine, en particulier sans dermocorticothérapie très forte. La rémission complète est définie par l’absence de lésion (bulle, lésion urticarienne, lésion eczématiforme et plaque inflammatoire) nouvelle ou établie.
- la rémission complète à 28 semaines sans traitement spécifique de la PB. La rémission complète est définie par l’absence de lésion (bulle, lésion urticarienne, lésion eczématiforme et plaque inflammatoire) nouvelle ou établie.
- Le contrôle de la PB à 8 semaines. Le contrôle de la PB est défini par l’apparition de moins de 3 nouvelles bulles par jour pendant 3 jours consécutifs.
- Le contrôle de la PB à 16 semaines, sans dermocorticothérapie très forte depuis la fin de la 8ème semaine. Le contrôle de la PB est défini par l’apparition de moins de 3 nouvelles bulles par jour pendant 3 jours consécutifs.
- Le contrôle de la PB à 28 semaines sans traitement spécifique de la PB depuis la fin de la 16ème semaine, en particulier sans dermocorticothérapie très forte. Le contrôle de la PB est défini par l’apparition de moins de 3 nouvelles bulles par jour pendant 3 jours consécutifs.
- Le contrôle de la PB à 28 semaines sans traitement spécifique de la PB. Le contrôle de la PB est défini par l’apparition de moins de 3 nouvelles bulles par jour pendant 3 jours consécutifs.
- l’évolution du score BPDAI entre l’inclusion et 28 semaines
- l’évolution du score BPDAI entre l’inclusion et 16 semaines
- la diminution de 50% du score BPDAI entre l’inclusion et 28 semaines
- la diminution de 75% du score BPDAI entre l’inclusion et 28 semaines
- la diminution de 90% du score BPDAI entre l’inclusion et 28 semaines
- la diminution de 50% du score BPDAI entre l’inclusion et 16 semaines
- la diminution de 75% du score BPDAI entre l’inclusion et 16 semaines
- la diminution de 90% du score BPDAI entre l’inclusion et 16 semaines
- la rechute survenant entre la semaine 8 et la semaine 28, c’est à dire après le traitement initial par dermocorticothérapie très forte
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
8 semaines
16 semaines
28 semaines |
8 semaines
16 semaines
28 semaines |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Dernière visite dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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