| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Locally advanced or metastatic NSCLC histology (confirmed by either histology or cytology) with documented activating mutation of the EGFR receptor including T790M status
Resistance on previous EGFR-TKI therapy |
| Histología de CPNM localmente avanzado o metastásico (confirmado por histología o citología) con una mutación activadora documentada del receptor EGFR incluido el estado T790M de resistencia al tratamiento previo con EGFR-ITC. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung Cancer |
| Cáncer pulmonar |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of tepotinib combined with osimertinib in participants with advanced or metastatic NSCLC.
Objective response (confirmed complete response [CR] or partial response [PR]) determined according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
(RECIST) Version 1.1 as per Independent Review Committee (IRC). |
Evaluar la eficacia de tepotinib en combinación con osimertinib en participantes con CPNM avanzado o metastásico.
Respuesta objetiva (respuesta completa [RC] o respuesta parcial [RP]) determinada de conformidad con los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1, según el comité de revisión independiente (CRI). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess tolerability and safety.
To further assess efficacy.
To assess health related quality of life.
Pharmacokinetics: Single- and multiple-dose PK profile of osimertinib, tepotinib, and their metabolites including
To assess resistance marker related to EGFR and other molecular pathways in circulating tumor deoxyribonucleic acid (ctDNA) at baseline and progression. |
Evaluar la tolerabilidad y la seguridad.
Evaluar la eficacia en mayor profundidad.
Evaluar la calidad de vida relacionada con la salud.
Farmacocinética: Perfil de FC de dosis únicas y múltiples de osimertinib, tepotinib y sus metabolitos.
Evaluar los marcadores de resistencia relacionados con EGFR y otras vías moleculares en el ácido desoxirribonucleico tumoral circulante (ADNtc) al inicio y en el momento de la progresión. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Are ≥ 18 years of age (or having reached the age of majority according to local laws and regulations, if the age of majority is > 18
years of age [ie, ≥ 20 years of age in Japan]), at the time of signing the informed consent.
2. Are participants with the following:
a) Locally advanced or metastatic NSCLC histology (confirmed by either histology or cytology) with documented activating mutation of the EGFR receptor including T790M status
b) Presence of at least 1 independently verified measurable lesion in accordance with RECIST 1.1, that can be accurately assessed at baseline with ≥ 10 mm in the longest diameter (except lymph nodes which must Have short axis ≥ 15 mm) with computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI), which is suitable for accurate repeated measurements and that preferably was not previously irradiated or biopsied
c) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 and a minimum life expectancy of 12 weeks
d) Acquired resistance on previous EGFR-TKI therapy. Participants must meet both of the following 2 criteria:
-Radiological documentation of disease progression to previous EGFR-TKI therapy. Participants having received 2 or more previous EGFR-TKI containing therapies with/without vascular endothelial growth factor inhibitors need to show disease progression against 3rd generation EGFR-TKI, eg, osimertinib treatment
-At least 1 prior objective clinical benefit documented, defined by either partial or complete radiological response, or durable stable disease (SD) (SD should last > 6 months) after initiation of previous EGFR-TKI treatment(s)
e) Received at least 1 but no more than 4 prior lines of prior therapy in the noncurative advanced or metastatic NSCLC setting
f) MET amplification in plasma defined by a positive LBx test, using validated assays with an adequate regulatory status as determined by the Sponsor
3.Woman no WOBCP, or, use a highly effective contraception. Man: Contraception or no intercourse with a WOBCP1. |
1. Tiene al menos 18 años de edad (o ha alcanzado la mayoría de edad conforme a las leyes y normativas locales, si la mayoría de edad es mayor de 18 años de edad [es decir, al menos 20 años de edad en Japón]), en el momento de la firma del consentimiento informado.
2. Los participantes se encuentran en los siguientes supuestos:
a) histología de CPNM localmente avanzado o metastásico (confirmado por histología o citología) con una mutación activadora documentada del receptor EGFR incluido el estado T790M
b) presencia de al menos 1 lesión medible verificada de forma independiente de acuerdo con RECIST 1.1, que se pueda evaluar con exactitud al inicio con ≥10 mm en su diámetro más largo (excepto ganglios linfáticos, que deben tener un eje corto de ≥15 mm) con tomografía computarizada (TAC) o resonancia magnética (RM), apta para mediciones repetidas exactas y que preferentemente no fue previamente irradiada o sometida a biopsia
c) estado general según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0 o 1 y una esperanza de vida mínima de 12 semanas
d) resistencia adquirida en tratamiento previo con EGFR-ITC. Los participantes deben cumplir los 2 criterios siguientes:
- Documentación radiológica de progresión de la enfermedad con tratamiento previo con EGFR-ITC. Los participantes que hayan recibido 2 o más tratamientos previos que contengan EGFR-ITC con o sin inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular deben mostrar progresión de la enfermedad contra tratamientos de tercera generación EGFR-ITC, p. ej., tratamiento con osimertinib
- Beneficio clínico en al menos 1 objetivo previo documentado, definido por cualquier respuesta radiológica parcial o completa, o enfermedad estable (EE) duradera (EE debe durar más de 6 meses) después de iniciar el tratamiento previo con EGFR-ITC
e) haber recibido al menos 1, pero no más de 4 líneas anteriores de tratamiento previo en el entorno de CPNM avanzado o metastásico no curativas
f) amplificación de MET en plasma definida por un resultado positivo en la prueba de la BL, mediante ensayos validados con un estado de las autoridades reguladoras adecuado según lo determinado por el Promotor
3. Mujer no fértil o en uso de un método anticonceptivo altamente eficaz. Hombre: Anticoncepción o abstención de relaciones sexuales con una MEF1. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Spinal cord compression or brain metastasis unless asymptomatic, stable or not requiring steroids for at least 2 weeks prior to start of study intervention. Prior radiotherapy or surgery for brain metastases such as stereotactic radiosurgery/gammaknife must have been completed ≥ 2 weeks, all others ≥ 4 weeks prior to start of therapy.
2. Any unresolved toxicity Grade 2 or more according to NCI-CTCAE version 5, from previous anticancer therapy with the exception of alopecia.
3. Need for transfusion within 14 days prior to the first dose of study intervention.
4. Participants who have brain metastasis as the only measurable lesion
5. Inadequate hematological function:
Hemoglobin < 8.5 g/dL
Neutrophils < 1.5 × 109/L
Platelets < 100 × 109/L.
6. Inadequate liver function:
Total bilirubin > 1.5 × ULN
AST/ALT/ALP > 3 × ULN
For participants with liver metastases:
i. Total bilirubin > 1.5 × ULN
ii. AST/ALT/ALP > 5 × ULN
iii. For participants with bone metastases: ALP > 5 × ULN.
7. Inadequate renal function:
Renal impairment as evidenced by serum creatinine 1.5 × ULN, or creatinine clearance (CrCl) < 30 mL/min calculated by the Cockcroft-Gault formula (24-hour CrCl might be requested by the Investigator for confirmation, if calculated CrCl is < 50 mL/min. In such case, participants with 24-hour CrCl < 30 mL/min should be excluded).
CrCl (mL/min) = [(140 – age(year)) × weight(kg)] 72 × serum creatinine (mg/dL) {× 0.85 for females}
8. History of ILD or interstitial pneumonitis including radiation pneumonitis that required steroid treatment.
9. Impaired cardiac function:
Left ventricular ejection fraction < 45% defined by echocardiography
Serious arrhythmia
Unstable angina pectoris
Congestive Heart Failure New York Heart Association III and IV
Myocardial infarction, stroke, or transient ischemic attack within the last 6 months prior to study entry.
10. Corrected QT interval (QTcF) > 470 ms for women and > 450 ms for men at screening.
Any factors that increase the risk of QTc prolongation or risk of arrhythmic events such as hypokalemia, congenital long QT syndrome, family history of long QT syndrome or unexplained sudden death under 40 years of age in first degree relatives, or any concomitant medication known to prolong the QT interval and cause Torsade de Pointes.
11. Hypertension uncontrolled by standard therapies (not stabilized to < 150/90 mmHg).
12. Contraindication to the administration of osimertinib.
13. Medical history of liver fibrosis/cirrhosis.
14. Past or current history of neoplasm other than NSCLC, except for curatively treated non-melanoma skin cancer, in situ carcinoma of the cervix, or other cancer curatively treated and with no evidence of disease for at least 5 years.
15. Medical history of difficulty swallowing, malabsorption, or other chronic gastrointestinal disease, or conditions that may hamper compliance and/or absorption of the tested product.
16. Major surgery within 28 days prior to Day 1 of study intervention.
17. Known human immunodeficiency virus positivity.
18. Known hypersensitivity to any of the study intervention ingredients.
19. Has not received an EGFR-TKI containing treatment directly prior to enrollment into the study, ie, chemotherapy or checkpoint inhibitor treatment with/without vascular endothelial growth factor inhibitors either in monotherapy or in combination are allowed, if these treatments do not represent the most recent treatment lines prior to enrollment
20. Prior treatment with other agents targeting the HGF/MET pathway such as crizotinib, capmatinib, savolitinib, foretinib, glesatinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, rilotumumab, emibetuzumab, and ficlatuzumab.
21. Participants currently receiving (or unable to stop use at least 1 week prior to receiving the first dose of study intervention) medications or herbal supplements known to be potent inducers of CYP3A4.
22. Participation in another interventional clinical study (except those participants who were solely involved in other studies where the investigational product was a 1st, 2nd, or 3rd generation EGFR-TKI) within the 30 days prior to randomization/first dose. |
1. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebral a no ser que sean asintomáticas, estables o que no necesiten corticoesteroides durante al menos 2 semanas antes del inicio de la intervención del estudio. La radioterapia o cirugía de metástasis cerebrales previa, como la radiocirugía estereotáctica/bisturí de rayos gamma, debe haber finalizado al menos 2 semanas antes, todas las restantes al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento.
2. Cualquier toxicidad no resuelta de grado 2 o más según los CTCAA del NCI, versión 5, del tratamiento antineoplásico previo con la excepción de la alopecia.
3. Necesidad de transfusión en el plazo de los 14 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
4. Participantes que tengan metástasis cerebrales como única lesión medible
5. Insuficiencia de la función hematológica:
• Hemoglobina <8,5 g/dl
• Neutrófilos <1,5 × 109/l
• Plaquetas <100 × 109/l.
6. Función hepática insuficiente:
• Bilirrubina total >1,5 × LSN
• AST/ALT/ALP >3 × LSN
• Para los participantes con metástasis hepáticas:
i. Bilirrubina total >1,5 × LSN
ii. AST/ALT/ALP >5 × LSN
iii. Para los participantes con metástasis óseas: ALP >5 × LSN.
7. Función renal insuficiente:
• Insuficiencia renal manifestada por creatinina sérica ≥1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina (ACr) <30 ml/min, calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (se puede solicitar ACr de 24 horas por el Investigador para su confirmación, si el ACr calculado es <50 ml/min. En tal caso, los participantes con un ACr de 24 horas <30 ml/min serán excluidos). ACr (ml/min) = ([140 - edad (año)] × peso [kg]) 72 × creatinina sérica (mg/dl) {× 0,85 para mujeres}
8. Antecedentes de EPI o neumonía intersticial, incluida neumonitis por radiación que haya necesitado tratamiento con corticoesteroides.
9. Deterioro de la función cardíaca:
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <45 % definido por ecocardiografía
• Arritmia grave
• Angina de pecho inestable
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III y IV según New York Heart Association
• Infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio en los últimos 6 meses antes de la inclusión en el estudio.
10. Se ha corregido el intervalo QT (QTcF) >470 ms para mujeres y >450 ms en el caso de hombres en la selección. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación de QTc o el riesgo de acontecimientos arrítmicos como hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita sin explicación antes de los 40 años en familiares de primer grado, o cualquier medicación concomitante que prolongue el intervalo QT y provoque Torsade de Pointes.
11. Hipertensión no controlada con tratamientos estándar (no estabilizada a <150/90 mmHg).
12. Contraindicación de la administración de osimertinib.
13. Antecedentes médicos de fibrosis hepática/cirrosis.
14. Antecedentes o historial actual de neoplasia distinta de CPNM, excepto para el cáncer de piel no melanomatoso tratado y curado, carcinoma in situ del cuello del útero, u otros cánceres tratados y curados y sin indicios de enfermedad durante al menos 5 años.
15. Antecedentes médicos de dificultad para tragar, mala absorción u otra enfermedad gastrointestinal crónica, o afecciones que puedan poner en peligro el cumplimiento y/o la absorción del producto evaluado.
16. Intervención quirúrgica mayor en los 28 días anteriores al día 1 de la intervención del estudio.
17. Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana.
18. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes de la intervención del estudio.
19. No haber recibido un tratamiento que contenga EGFR-ITC directamente antes de la inscripción en el estudio, es decir, la quimioterapia o el tratamiento con inhibidores de punto de control con o sin inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular, ya sea en monoterapia o en combinación, están permitidos, si estos tratamientos no representan las líneas de tratamiento más recientes antes de la inscripción.
20. Tratamiento previo con otros fármacos dirigidos a la vía HGF/MET como crizotinib, capmatinib, savolitinib, foretinib, glesatinib, cabozantinib, merestinib, onartuzumab, rilotumumab, emibetuzumab y ficlatuzumab.
21. Los participantes que están recibiendo en la actualidad (o no pueden dejar de usar al menos 1 semana antes de recibir la primera dosis de la intervención del estudio) medicamentos o suplementos a base de hierbas conocidas como fuertes inductores del CYP3A4.
22. Participación en otro estudio clínico de intervención (excepto aquellos participantes que participaron únicamente en estudios en los que el producto en investigación fue un EGFR-ITC de primera, segunda o tercera generación) en los 30 días anteriores a la aleatorización/primera dosis. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Objective response (confirmed complete response [CR] or partial response [PR]) determined according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
(RECIST) Version 1.1 as per Independent Review Committee (IRC). |
| La respuesta objetiva (respuesta completa [RC] confirmada o respuesta parcial [RP]) determinada de acuerdo con los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1 según el Comité de revisión independiente (CRI). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Cycles of 21 days until disease progression (according to RECIST Version 1.1), death, adverse event leading to discontinuation, study withdrawal or consent withdrawal. |
| Ciclos de 21 días hasta la progresión de la enfermedad (según los criterios RECIST, versión 1.1), muerte, acontecimiento adverso que llevara a la interrupción, la retirada del estudio o la retirada del consentimiento. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Occurrence of TEAEs and treatment-related AEs according to National Cancer Institute (NCI)
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, and deaths.
Occurrence of abnormalities (Grade ≥ 3) in laboratory test values (hematology and coagulation, biochemistry) and urinalysis.
Occurrence of markedly abnormal vital sign measurements, change in body weight, and Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status.
Occurrence of clinically significantly abnormal electrocardiograms (ECGs).
Objective response according to RECIST 1.1 assessed by Investigator.
Confirmed CR assessed by IRC and by Investigator.
Duration of response assessed from CR or PR until PD, death, or last tumor assessment assessed by IRC
and by Investigator.
Disease control (confirmed CR + PR or stable disease [SD] lasting at least 12 weeks) as assessed by
IRC and by Investigator.
Progression free survival time according to RECIST 1.1 by IRC and by Investigator.
Overall survival.
Patient-reported outcomes/health-related quality of life as reported using the following:
EuroQol Five Dimension Five Level Scale
European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30
Non–small Cell Lung Cancer Symptom
Assessment Questionnaire.
Single- and multiple-dose PK profile of osimertinib, tepotinib, and their metabolites including but not limited to AUC0-t, Cmax, and tmax after first dose (Day
1) and after multiple study intervention dose administrations (Day 15) (safety run-in).
Population PK profile of osimertinib, tepotinib, and their metabolites, including, but not limited to, CL/f and VZ/f based on sparse PK sampling on Day 1,
Cycle 1 and 2.
Mutation status in EGFR and other pathways |
Ocurrencia de AAST & AA relacionados con el tratamiento de acuerdo con los Criterios comunes de terminología para acontecimientos adversos (CTCAE) v5.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y muerte.
Ocurrencia de anomalías (grado ≥3) en los valores de las pruebas analíticas (hematología y coagulación, bioquímica) y análisis de orina.
Ocurrencia de las mediciones de las constantes vitales claramente alteradas, cambio en el peso corporal y el estado general según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
Ocurrencia de electrocardiogramas (ECG) anómalos clínicamente significativos.
Respuesta objetiva según los criterios RECIST 1.1 evaluados por el investigador.
RC confirmada evaluada por el CRI y el Investigador.
Duración de la respuesta evaluada a partir de la RC o RP hasta la PE, muerte o última evaluación tumoral evaluada por el CRI y el Investigador.
Control de la enfermedad (RC confirmada + RP o enfermedad estable [EE] con una duración mínima de 12 semanas) evaluado por el CRI y el Investigador.
Supervivencia sin progresión según RECIST 1.1 por el CRI y el Investigador.
Supervivencia general.
Resultados comunicados por el paciente/calidad de vida relacionada con la salud notificada utilizando lo siguiente:
• Escala de cinco niveles EuroQol
• Cuestionario de calidad de vida C30 de European Organisation for Research and Treatment of Cancer
Cuestionario de evaluación de síntomas del cáncer de pulmón no microcítico
Perfil de FC de dosis únicas y múltiples de osimertinib, tepotinib y sus metabolitos, incluidos, entre otros, ABC0-t, Cmáx, tmáx y después de la primera dosis (día 1) y después de múltiples administradores de dosis con intervención del estudio (día 15) (periodo de seguridad).
Perfil de FC de la población de osimertinib, tepotinib y sus metabolitos, incluidos, entre otros, VZ/f, Acl/F en función de la recogida de muestras de FC el día 1, ciclo 1 y 2.
Estado de mutación en EGFR y otras vías |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 19 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| China |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Netherlands |
| Philippines |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
| Vietnam |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date of study intervention discontinuation by all participants (due to either disease progression, undue toxicity, or withdrawal, and, therefore, are not likely to benefit from tepotinib any longer) and two thirds of the participants have died or were followed up for at least 3 years, whatever occurs first. After the end of the study a final analysis, including an analysis of efficacy and safety, will be conducted in all participants. |
| El final del estudio se define como la fecha de la interrupción de la intervención del estudio por todos los participantes (debido a progresión de la enfermedad, toxicidad indebida o retirada) y dos tercios de los participantes hayan fallecido o se les haya hecho un seguimiento durante al menos 3 años, lo que ocurra primero. Después del final del estudio se realizará un análisis final, incluido un análisis de la eficacia y la seguridad, a todos los participantes. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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