| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2+, HR+ Early stage Breast Cancer |
| Cancro al seno in fase iniziale, HER2+, HR+ |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HER2 positive, Hormone Receptor positive Early-stage Breast Cancer |
| Cancro al seno in fase iniziale, HER2 positivo, Recettore Ormonale positivo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10083234 |
| E.1.2 | Term | Hormone receptor positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the incidence of neratinib discontinuations due to diarrhoea within the first 3C (1C = 28 days) in patients with early-stage HER2 overexpressed/amplified (HER2+), hormone receptor-positive (HR+) breast cancer who have completed neoadjuvant/adjuvant trastuzumab-based therapy. |
| Valutare l'incidenza di interruzioni di neratinib dovute a diarrea entro i primi 3 cicli (1 ciclo = 28 giorni) in pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale con HER2 sovraespresso/amplificato (HER2+), con recettore ormonale positivo (HR+) che hanno completato il trattamento adiuvante con trastuzumab terapia basata. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Incidence and time of neratinib discontinuations due to any treatment-emergent adverse event (TEAE).
- Diarrhoea due to neratinib: incidence, duration, severity, and treatment interventions.
- Incidence of neratinib discontinuation due to any reason.
- Incidence of hospitalisations (overall and for diarrhoea).
- Incidence of TEAEs and serious adverse events (SAEs) and adverse events of special interest (AESIs, ie, hepatic, cardiac, pulmonary, reproductive and developmental).
- Neratinib exposure assessment.
- Determine the effect of study treatment on quality of life, as measured by patient reported outcomes, in all treatment arms. |
• Incidenza e periodo di interruzione di neratinib a causa di qualsiasi evento avverso emergente dal trattamento (TEAE).
• Diarrea dovuta a neratinib: incidenza, durata, gravità e interventi terapeutici.
• Incidenza delle interruzioni di neratinib dovute a qualsiasi causa.
• Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) ed eventi avversi seri (SAE) ed eventi avversi di speciale interesse (AESI, che siano epatici, cardiaci, polmonari, riproduttivi ed evolutivi).
• Valutazione dell’esposizione a neratinib.
Determinare l’effetto del trattamento di studio sulla qualità della vita, misurata dai risultati riportati dal paziente, in tutti i bracci di trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patient > or = 18 years of age at signing of informed consent.
2. Histologically confirmed Stage IB through Stage IIIC primary adenocarcinoma of the breast according to the 8th edition of the TNM Classification of Breast Cancer, by the UICC (Union for International Cancer Control).
3. Documented HER2-positive disease based on local laboratory determination according to ASCO/CAP 2018 criteria.
4. Documented hormone receptor-positive (HR+) disease, defined as oestrogen receptor (ER) and/or progesterone receptor (PR) > or = 1% based on local laboratory determination.
5. Patients must have completed prior neoadjuvant/adjuvant trastuzumab-based therapy (eg, trastuzumab-based treatments including trastuzumab-emtansine [T-DM1]) or experienced side effects that resulted in early discontinuation of trastuzumab-based therapy that have since resolved (pertuzumab therapy is accepted but not mandatory).
6. The last dose of trastuzumab-based therapy must have been given to the patient >2 weeks and =1 year (365 days) before first dose of neratinib.
7. Left ventricular ejection fraction (LVEF) > or = 50% measured by multiple-gated acquisition scan (MUGA) or echocardiogram (ECHO).
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status of 0 or 1.
9. Negative ß-human chorionic gonadotropin (hCG) pregnancy test for premenopausal women of reproductive capacity (those who are biologically capable of having children) and for women less than 12 months after menopause. [Women are considered postmenopausal if they are > or = 12 months without menses, in the absence of endocrine or anti-endocrine therapies].
10. Women of childbearing potential must agree and commit to the use of a highly effective non-hormonal method of contraception, ie, intrauterine device, bilateral tubal ligation, vasectomized male partner, or abstinence (only when it is the preferred lifestyle of the patient), from the time of informed consent until 30 days after the last dose of the medicinal products. Male patient with female partner of childbearing potential must agree and commit with this female partner to use a highly effective method of contraception (ie, any of the above methods, or for females, hormonal contraception associated with inhibition of ovulation) while on treatment and for 3 months after last dose of medicinal products.
11. Recovery (ie, to Grade 1 or baseline) from all clinically significant adverse events (AEs) related to prior therapies (excluding alopecia, neuropathy, and nail changes).
12. Provide written, informed consent to participate in the study and follow the study procedures. |
1. Pazienti maschi o femmina di età = 18 anni alla firma del consenso informato.
2. Adenocarcinoma primario del seno istologicamente confermato dallo Stadio IB allo Stadio IIIC secondo l’8^ edizione del TNM Classification of Breast Cancer, dell’UICC (Union for International Cancer Control).
3. Malattia HER2-positiva documentata basata sulla determinazione del laboratorio locale secondo i criteri ASCO/CAP 2018.
4. Malattia documentata positiva al recettore ormonale (HR+), definita come recettore per gli estrogeni (ER) e/o recettore per il progesterone (PR) =1% in base alla determinazione del laboratorio locale.
5. I pazienti devono aver completato una precedente terapia neoadiuvante/adiuvante a base di trastuzumab (ad es., trattamenti a base di trastuzumab incluso trastuzumab-emtansine [T-DM1]) o manifestato effetti collaterali che hanno portato all'interruzione anticipata del trattamento a base di trastuzumab che si sono poi risolti (la terapia con pertuzumab è accettata ma non obbligatoria).
6. Al paziente deve essere stata somministrata l'ultima dose della terapia a base di trastuzumab >2 settimane e =1 anno (365 giorni) prima della prima dose di neratinib.
7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) =50% misurata mediante scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO).
8. Stato Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) tra 0 e 1.
9. Test di gravidanza negativo per ß-gonadotropina corionica umana (hCG) negativo per donne in premenopausa con capacità riproduttiva (coloro che sono biologicamente in grado di avere bambini) e per le donne a meno di 12 mesi dalla menopausa. [Le donne sono considerate in postmenopausa se sono da = 12 mesi senza mestruazioni, in assenza di terapie endocrine o anti-endocrine].
10. Le donne in età fertile devono accettare e impegnarsi di usare un metodo contraccettivo non ormonale, altamente efficace, ossia dispositivo intrauterino, legatura bilaterale delle tube, partner maschile vasectomizzato, o astinenza (solo quando è lo stile di vita preferito della paziente), dal momento del consenso informato fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di medicinali. Il paziente di sesso maschile con partner femminile in età fertile deve concordare e impegnarsi con la sua compagna a utilizzare un metodo altamente efficace di contraccezione (vale a dire, uno qualsiasi dei metodi di cui sopra o, per le donne, contraccezione ormonale associata all'inibizione dell'ovulazione) durante il trattamento e per 3 mesi dall'ultima dose di medicinali.
11. Recupero (ossia, al Grado 1 o al basale) da tutti gli eventi avversi clinicamente significativi (AE) correlati a terapie precedenti (escluse alopecia, neuropatia e alterazioni delle unghie).
12. Fornire il consenso informato scritto per partecipare allo studio e seguire le procedure di studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Clinical or radiologic evidence of local or regional recurrence of disease or metastatic disease prior to or at the time of study entry.
2. Currently receiving chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy, or biological therapy for breast cancer (adjuvant endocrine therapy is allowed).
3. Major surgery within <30 days of starting treatment or received chemotherapy, investigational agents, or other cancer therapy <14 days prior to the initiation of investigational products.
4. Active uncontrolled cardiac disease, including cardiomyopathy, congestive heart failure (New York Heart Association functional classification of > or = 2), unstable angina, myocardial infarction within 12 months of enrolment, or ventricular arrhythmia.
5. QTc interval >0.450 seconds (males) or >0.470 (females), or known history of QTc prolongation or Torsade de Pointes (TdP).
6. Screening laboratory assessments outside the following limits:
Laboratory Parameters: Required Limit for Exclusion
Absolute neutrophil count (ANC): <1,000/µl (<1.0 x 109/L).
Platelet count: <100,000/µl (<100 x 109/L).
Hemoglobin: <9 g/dL.
Total bilirubin: >1.5 x institutional upper limit of normal (ULN) (in case of known Gilbert’s syndrome, <2 x ULN is allowed).
Aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT): >2.5 x institutional ULN.
Creatinine: Creatinine clearance <30 mL/min (as calculated by Cockcroft-Gault formula a or Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] formula b).
a Cockcroft and Gault, 1976
b Levey et al, 1999
7. Active, unresolved infections.
8. Patients with a second malignancy, other than adequately treated non-melanoma skin cancers, in situ melanoma or in situ cervical cancer. Patients with other non-mammary malignancies must have been disease free for at least 5 years.
9. Currently pregnant or breast-feeding.
10. Significant chronic gastrointestinal disorder with diarrhoea as a major symptom (eg, Crohn’s disease, malabsorption, or Grade > or = 2 National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [CTCAE v.5.0] diarrhoea of any etiology at baseline); or gastroparesis, dysphagia, or swallowing disorder.
11. Clinically active infection with hepatitis B or hepatitis C virus.
12. Evidence of significant medical illness, abnormal laboratory finding, or psychiatric illness/social situations that could, in the Investigator’s judgment, make the patient inappropriate for this study.
13. Known hypersensitivity to any component of the investigational products; known allergies to any of the medications or components of medications used in the trial.
14. Unable or unwilling to swallow tablets. |
1. Evidenza clinica o radiologica di recidiva locale o regionale della malattia o malattia metastatica prima o al momento dell'ingresso nello studio.
2. Attualmente in chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o terapia biologica per il cancro al seno (è consentita la terapia endocrina adiuvante).
3. Chirurgia maggiore entro <30 giorni dall’inizio della terapia o chemioterapia, agenti sperimentali o altra terapia antitumorale ricevuti <14 giorni prima dell'inizio dei prodotti sperimentali.
4. Malattia cardiaca incontrollata attiva, inclusa cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale della New York Heart Association di =2), angina instabile, infarto del miocardio entro 12 mesi dall'arruolamento o aritmia ventricolare.
5. Intervallo QTc >0,450 secondi (maschi) o >0,470 (femmine) o storia nota di prolungamento dell’intervallo QTc o Torsade de Pointes (TdP).
6. Screening delle valutazioni di laboratorio al di fuori dei seguenti limiti:
Parametri di Laboratorio Limiti richiesti per l’esclusione
Conta assoluta neutrofili (ANC) <1,000/µl (<1.0 x 109/L)
Conta piastrinica <100,000/µl (<100 x 109/L)
Emoglobina <9 g/dL
Bilirubina totale >1.5 x limite superiore istituzionale di normale (ULN) (in casi di sindrome di Gilbert conclamata, è consentito <2 x ULN)
Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) >2.5 x ULN
Creatinina Clearance della creatinina <30 mL/min (come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault1 o dalla formula di Modifica della Dieta in Malattie Renali2 (MDRD)
7. Infezioni attive e non risolte.
8. Pazienti con un secondo tumore maligno, eccetto cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, melanoma in situ o cancro della cervice in situ. Pazienti con altri tumori maligni non mammari devono essere liberi da malattia da almeno 5 anni.
9. Gravidanza o allattamento
10. Disturbo gastrointestinale cronico significativo con diarrea come sintomo principale (ad es., Malattia di Crohn, malassorbimento o diarrea di qualsiasi eziologia al basale di Grado =2 secondo il National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Versione 5.0 [CTCAE v.5.0]); o gastroparesi, disfagia o disturbi della deglutizione.
11. Infezione clinicamente attiva da virus dell'epatite B o dell'epatite C.
12. Evidenza di malattia medica significativa, risultati di laboratorio anormali o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero, a giudizio dello sperimentatore, rendere il paziente inappropriato per questo studio.
13. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente dei prodotti sperimentali; allergie note a uno qualsiasi dei farmaci o componenti dei farmaci utilizzati nella sperimentazione.
14. Incapace o riluttante a deglutire le compresse. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Incidence of neratinib discontinuations due to diarrhoea at the end of 3 cycles of neratinib treatment. |
| Incidenza di interruzioni di neratinib dovute a diarrea alla fine di 3 cicli di trattamento di neratinib |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| When all patients have finished the first 3 months of treatment (July 2024). |
| Quando tutti i pazienti avranno finito i primi 3 mesi di trattamento (Luglio 2024) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Incidence and time to neratinib discontinuations due to any TEAE.
- Incidence, cumulative duration and time to first episode of any diarrhoea and grade 3 or higher diarrhoea.
- Incidence and time to neratinib discontinuation due to any reason.
- Incidence of hospitalisations due to any reason and diarrhoea.
- Incidence of TEAEs and SAEs that included AESIs (i.e. hepatic, cardiac, pulmonary, reproductive and developmental).
- Incidence of Neratinib dose modifications (reductions and dose holds), and dose intensity.
- FACT B and EQ5D-5L questionnaires. |
• Incidenza e tempo di interruzione di neratinib a causa di qualsiasi TEAE.
• Incidenza, durata cumulativa e tempo al primo episodio di qualsiasi diarrea e grado 3 o superiore.
• Incidenza e tempo di interruzione di neratinib dovuti a qualsiasi causa.
• Incidenza di ricoveri per qualsiasi causa e diarrea.
• Incidenza di TEAE e SAE che includevano AESI (ad es. epatico, cardiaco, polmonare, riproduttivo e evolutivo).
• Incidenza delle modifiche di dose di neratinib (riduzioni e mantenimento della dose), e intensità di dose.
• Questionari FACT B e EQ5D-5L. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| When all patients have finished all treatment (May 2025). |
| Quando tutti i pazienti avranno finito tutto il trattamento (MAggio 2025) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 110 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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