| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Second- or Third-Line Recurrent or Metastatic Cervical Cancer. |
| Carcinoma della cervice ricorrente o metastatico di seconda o terza linea. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Second- or Third-Line Cervical Cancer. |
| Carcinoma della cervice di seconda o terza linea. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10008342 |
| E.1.2 | Term | Cervix carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate improvement in clinical efficacy of tisotumab vedotin compared to chemotherapy in subjects with second- or third-line (2L-3L) cervical cancer. |
| Dimostrare un miglioramento nell’efficacia clinica di tisotumab vedotin rispetto alla chemioterapia in partecipanti con carcinoma della cervice di seconda o terza linea (2L-3L). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To further demonstrate improvement in clinical efficacy of tisotumab vedotin compared to chemotherapy in subjects with 2L-3L cervical cancer.
• To demonstrate improvement in antitumor activity of tisotumab vedotin compared to chemotherapy in subjects with 2L-3L cervical cancer.
• To characterize the antitumor response of tisotumab vedotin and chemotherapy in participants with 2L-3L cervical cancer.
• To evaluate the safety and tolerability of tisotumab vedotin.
• To assess health-related quality of life (HRQOL). |
• Dimostrare ulteriormente il miglioramento nell’efficacia clinica di tisotumab vedotin rispetto alla chemioterapia in partecipanti con carcinoma della cervice 2L-3L.
• Dimostrare il miglioramento nell’attività antitumorale di tisotumab vedotin rispetto alla chemioterapia in partecipanti con carcinoma della cervice 2L-3L.
• Caratterizzare la risposta antitumorale di tisotumab vedotin e della chemioterapia in partecipanti con carcinoma della cervice 2L-3L.
• Valutare la sicurezza e tollerabilità di tisotumab vedotin.
• Valutare la qualità della vita correlata alla salute (HRQOL). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Age =18 years (for subjects in Japan, age =20 years).
2.Must sign an informed consent form (ICF) indicating that they understand the purpose of and procedures required for the trial and are willing to participate in the trial prior to any other trial-related assessments or procedures.
3.Has recurrent or metastatic cervical cancer with squamous cell, adenocarcinoma, or adenosquamous histology, and:
a.Has experienced disease progression during or after treatment with standard of care systemic therapy defined as either:
- paclitaxel+cisplatin+bevacizumab, or
- paclitaxel+carboplatin+bevacizumab, or
- paclitaxel+topotecan/nogitecan+bevacizumab
b.Has received 1 or 2 prior systemic therapy regimens for recurrent and/or metastatic cervical cancer.
c.Is not a candidate for curative therapy, including but not limited to radiotherapy or exenterative surgery.
4. Measurable disease according to RECIST v1.1 as assessed by the investigator
5.Acceptable screening laboratory values including renal function, liver function and hematological status.
6.Has ECOG PS of 0 or 1 prior to randomization.
7. Has life expectancy of at least 3 months.
8.Has a negative serum pregnancy test for female subjects of reproductive potential. Subjects that are postmenopausal or permanently sterilized can be considered as not having reproductive potential.
9.Subjects of reproductive potential must agree to use adequate contraception during and for 6 months after the last trial treatment administration.
10. Must agree not to breastfeed or donate ova, starting at the time of informed consent and continuing through 6 months after receiving the last dose of study drug administration.
11.Where required by local health authorities, has negative serology for hepatitis B surface antigen (HBsAg)/HBV DNA, or hepatitis C antibody (HCVAb) or RNA. Active hepatitis C is defined by a known positive HCVAb result and known quantitative HCV RNA results greater than the lower limits of detection of the assay.
12.Must provide a fresh or archival biopsy prior to the first planned administration of trial treatment, unless determined it is unfeasible after sponsor medical review.
13. Must be willing and able to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol. |
1. Età =18 anni (per le partecipanti in Giappone, età =20 anni).
2. Aver firmato un modulo di consenso informato che indichi la comprensione degli obiettivi e delle procedure richieste per la Sperimentazione e la volontà a partecipare nella sperimentazione prima di partecipare ad ogni altra valutazione o procedura relativa allo studio.
3. Avere un carcinoma della cervice ricorrente o metastatico a cellule squamose, un adenocarcinoma o istologia adenosquamosa e:
a. aver manifestato progressione della malattia durante o dopo il trattamento con una doppietta di chemioterapia sistemica standard di cura o una terapia a base di platino (se idonea), definita come:
- paclitaxel+cisplatino+bevacizumab, o
- paclitaxel+carboplatino+bevacizumab, o
- paclitaxel+topotecano/nogitecano+bevacizumab
b. Aver ricevuto 1 o 2 precedenti regimi di terapia sistemica per il carcinoma della cervice ricorrente e/o metastatico.
c. Non è una candidata per terapie curative incluso, ma non solo, la radioterapia e la chirurgia exenterativa.
4. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1, valutata dallo sperimentatore.
5. Valori di laboratorio di screening accettabili inclusa la funzionalità renale, epatica e lo stato ematologico.
6. Performance status ECOG di 0 o 1 prima della randomizzazione.
7. Avere un’aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
8. Avere un test di gravidanza su siero negative per donne potenzialmente fertili. Donne in post-menopausa o sterilizzate permanentemente possono essere considerate non potenzialmente fertili.
9. Soggetti potenzialmente fertili devono acconsentire ad usare un’adeguata contraccezione durante e per i 6 mesi successivi all’ultima somministrazione del trattamento sperimentale.
10. Deve acconsentire a non allattare al seno o donare ovuli, a partire dal momento del consenso informato e per 6 mesi dopo aver ricevuto la somministrazione dell’ultima dose del farmaco in studio.
11. Se richiesto dalle autorità locali, avere un test sierologico negativo per l’antigene di superficie dell’epatite C (HBsAg)/HBV DNA, o l’anticorpo per epatite C (HCVAb) o RNA. L’epatite C attiva è definite come un risultato positive noto per HCVAb ed un risultato quantitativo noto per HCV RNA superiore al limite inferiore del saggio di rilevamento.
12. Deve fornire una biopsia fresca o di archivio prima della prima somministrazione pianificata del trattamento, a meno che non venga stabilito dal medical monitor che ciò non è possibile.
13. Deve volere ed essere in grado di aderire alle proibizioni e restrizioni specificate nel protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Primary neuroendocrine, lymphoid, sarcomatoid, or other histologies not mentioned in inclusion criterion 3
2. Clinically significant bleeding issues or risks
3. Clinically significant cardiac disease
4. History of intracerebral arteriovenous malformation, cerebral aneurysm, or stroke
5. Ocular surface disease Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade 2 or above, any prior episode of cicatricial conjunctivitis, or any prior episode of Stevens-Johnson syndrome.
6. Other cancer: known past or current malignancy other than inclusion diagnosis, except for: non-invasive basal cell or squamous cell skin carcinoma; non-invasive, superficial bladder cancer; any curable cancer with a complete response (CR) of =5 years duration.
7. Brain metastases are allowed if the following criteria are met: definitive therapy (eg, surgery or stereotactic brain radiotherapy) has been completed >8 weeks before the first dose of study treatment; no evidence of clinical or radiologic progression of the brain metastases; participant has completed perioperative corticosteroid therapy or steroid taper.
8. Surgery/procedures: major surgery within 4 weeks or minor surgery within 7 days prior to the first trial treatment administration. Subjects must have recovered adequately from the toxicity or complications from the intervention prior to starting trial treatment. Subjects who have planned major surgery during the treatment period must be excluded from the trial.
9. Peripheral neuropathy =grade 2.
10. Prior anti-cancer therapy:
a. Any prior treatment with MMAE-derived drugs.
b. Radiotherapy within 21 days prior to the first administration of trial treatment. Subjects must have recovered from all clinically significant radiation-related toxicities. At least 42 days must have elapsed from the last administration of chemo radiotherapy.
c. Is currently participating in or has participated in a trial of an investigational agent or device and received active treatment within 28 days prior to the first dose of trial treatment.
11. Other:
a. Ongoing significant, uncontrolled medical condition.
b. Clinically significant active viral, bacterial, or fungal infection requiring IV or oral treatment with antimicrobial therapy ending <7 days prior to first study treatment administration.
c. Clinically relevant bilateral hydronephrosis which cannot be alleviated y ureteral stents or percutaneous drainage.
d. Participants with clinical symptoms or signs of gastrointestinal obstruction and who require parenteral hydration or nutrition at the time of the first dose of study treatment.
12. Has known seropositivity of human immunodeficiency virus (HIV); known medical history of hepatitis B or C infection. Note: No testing for HIV, hepatitis B, or hepatitis C is required, unless mandated by local health authorities.
13. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy (dose exceeding 10 mg daily of prednisone or equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of tisotumab vedotin.
14. Is pregnant or intends to conceive children within 6 months of ending study treatment.
15. Is breast feeding and cannot discontinue breast feeding for the duration of the study and =6 months after the last study treatment administration.
16. Any condition for which, in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the participant (eg, compromise well-being) or that could prevent, limit, or confound the protocol-specified assessments.
17. Known allergies, hypersensitivity, or intolerance to study treatment or its excipients.
18. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperating with the requirements of the study. |
1. Istologie neuroendocrine, linfoidi, sarcomatoidi primarie o di altro tipo non menzionate nel criterio di inclusione 3
2. Problemi o rischi di sanguinamento clinicamente significativi
3. Cardiopatia clinicamente significativa
4. Anamnesi di malformazione arterovenosa intracerebrale, aneurisma cerebrale o ictus
5. Malattia della superficie oculare - CTCAE di grado 2 o >, precedente episodio di congiuntivite cicatriziale o di sindrome di Stevens-Johnson.
6. Altro tumore: neoplasia maligna nota diversa dalla diagnosi di inclusione, ad eccezione di: carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare non invasivo; carcinoma della vescica superficiale non invasivo; qualsiasi tumore curabile con CR di durata >o=
5 anni.
7. Le metastasi cerebrali sono consentite se: la terapia definitiva è stata completata >8 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio; nessuna evidenza di progressione clinica o radiologica delle metastasi cerebrali; la terapia corticosteroidea perioperatoria completata o riduzione graduale della dose di steroidi.
8. Intervento di chirurgia maggiore nelle ultime 4 settimane o di chirurgia minore nei 7 giorni precedenti la prima somministrazione del trattamento sperimentale. I soggetti devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità o dalle complicanze derivanti dall’intervento prima di avviare il trattamento dello studio.
9. Neuropatia periferica di grado >o=2.
10. Precedente terapia antitumorale:
a. Qualsiasi trattamento precedente con farmaci derivati da MMAE.
b. Radioterapia nei 21 giorni precedenti la prima somministrazione del trattamento sperimentale. I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità clinicamente significative correlate alle radiazioni. Devono essere trascorsi almeno 42 giorni dall’ultima somministrazione di chemioterapia.
c. Attuale o precedente partecipazione a una sperimentazione su un agente o dispositivo sperimentale, con trattamento attivo nei 28 giorni precedenti la prima dose del trattamento sperimentale.
11. Altro:
a. Condizione medica significativa in corso, non controllata.
b. Infezione virale, batterica o fungina attiva clinicamente significativa che richieda un trattamento per via EV o orale con terapia antimicrobica che termini < 7 giorni prima della prima somministrazione del trattamento dello studio.
c. Idronefrosi bilaterale clinicamente rilevante che non può essere alleviata con stent ureterali o drenaggio percutaneo.
d. Partecipanti con sintomi clinici o segni di ostruzione gastrointestinale che richiedano idratazione o nutrizione parenterale al momento della prima dose del trattamento dello studio.
12.Sieropositività nota del virus dell’immunodeficienza umana (HIV); anamnesi medica nota di infezione da epatite B o C.
13. Diagnosi di immunodeficienza o terapia steroidea sistemica (dose > 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose di tisotumab vedotin.
14. Partecipante incinta o intende concepire entro 6 mesi dalla fine del trattamento dello studio.
15. Partecipante in fase di allattamento e non può interrompere l’allattamento per l’intera durata dello studio e per >o= 6 mesi successivi all’ultima somministrazione del trattamento dello studio.
16. Qualsiasi condizione per la quale, a giudizio dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel suo migliore interesse o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
17. Allergie, ipersensibilità o intolleranza note al trattamento dello studio o ai suoi eccipienti.
18. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la capacità del soggetto di attenersi ai requisiti dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Survival (OS) |
| Sopravvivenza complessiva |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Interim analysis (IA) and final analysis (FA). |
| Analisi ad interim ed analisi finale. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Progression-free survival (PFS) based on Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) v1.1 as assessed by the investigator
•Confirmed overall response rate (ORR) based on RECIST v1.1 as assessed by the investigator
• Time-to-response (TTR) as assessed by the investigator
• DOR as assessed by the investigator
•Incidence of adverse events (AEs)
•EQ-5D-3L index
•EQ-5D visual analog scale (VAS)
•EORTC-QLQ-C30
•EORTC-QLQ-CX24 |
•Sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1, valutati dallo sperimentatore
•Tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato sulla base dei criteri RECIST v1.1, valutato dallo sperimentatore
•Tempo alla risposta (TTR), valutato dallo sperimentatore
•Durata della risposta (DOR), valutata dallo sperimentatore
•Incidenza degli eventi avversi (AE)
•Indice EQ-5D-3L
•Scala analogica visiva (VAS) dell’EQ-5D
•EORTC-QLQ-C30
•EORTC-QLQ-CX24 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Interim analysis (IA) and final analysis (FA). |
| Analisi ad interim ed analisi finale. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Immunogenicità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 68 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Peru |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The trial is considered completed when the last survival follow-up visit is completed or 5 years after randomization of the last subject participating in the trial, whichever occurs first. |
| La sperimentazione è considerata conclusa al completamento dell'ultimo follow-up di sopravvivenza o 5 anni dopo la randomizzazione dell'ultimo paziente che partecipa alla sperimentazione, qule che si verifichi prima. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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