| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chemotherapy naïve, EGFR mutant non-squamous NSCLC, stage IIIB/C (not amenable to radical therapy) or IV. |
| Sin tratamiento previo con quimioterapia, CPNCP no escamoso, EGFR mutado, estadio IIIB / C (no apto para terapia radical) o IV |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with “non-small cell lung carcinoma” (NSCLC) with a specific mutation (changes) in the EGFR gene. |
| Pacientes con "carcinoma de pulmón de células no pequeñas" (NSCLC) con una mutación específica (cambios) en el gen EGFR |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029521 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IIIB |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to explore the clinical efficacy of atezolizumab and bevacizumab combined with chemotherapy in EGFR mutated patients after failure of standard EGFR targeted therapies. |
| El objetivo principal de este estudio es explorar la eficacia clínica de atezolizumab y bevacizumab combinados con quimioterapia en pacientes con EGFR mutado después del fracaso de las terapias dirigidas a EGFR estándar. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To further assess the efficacy and safety of atezolizumab and bevacizumab combined with chemotherapy.
To evaluate symptom-specific and global quality of life.
To explore the relationship between baseline biomarkers and measures of efficacy to protocol treatment.
To assess exploratory biomarkers in archival and/or fresh tumour tissue, blood samples, oropharyngeal swabs and faecal samples and their association with disease status and/or response to study treatment. |
Evaluar la eficacia y seguridad de atezolizumab y bevacizumab combinados con quimioterapia.
Evaluar la calidad de vida global y específica de los síntomas.
Explorar la relación entre los biomarcadores basales y las medidas de eficacia para el tratamiento del protocolo.
Evaluar biomarcadores exploratorios en el archivo y / o tejido tumoral fresco, muestras de sangre, hisopos orofaríngeos y muestras fecales y su asociación con el estado de la enfermedad y / o la respuesta al tratamiento del estudio |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Chemotherapy naïve, non-squamous NSCLC, stage IIIB/C (not amenable to radical therapy) or IV. Patients who have received previous adjuvant or neoadjuvant chemotherapy are eligible if the date of last dose of treatment was at least 12 months before randomisation
- Known EGFR mutations genotypes by tissue or ctDNA; patients with common mutations (L858R or Del19) and other rare mutations (e.g. S768I, G719X) are eligible
- Measurable or evaluable disease by RECIST v1.1
- Disease progression (during or after) or unacceptable side effects from prior treatment with at least one EGFR TKI (TKI washout period = 7 days). If most recent line of treatment (1st or 2nd line) was a third-generation EGFR TKI (e.g. osimertinib):
– Patient must be known to be EGFR mutation positive, either on fresh tumour biopsy taken >7 days prior to protocol treatment start or by recent ctDNA analysis (informative ctDNA
test, local test).
– T790M genotype is allowed.
If most recent line of treatment (1st or 2nd line) was a first- or second-generation EGFR TKI (e.g. afatinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib):
– Patient must be known to be tissue EGFR T790M wild type (local test) on most recent line of EGFR TKI or if no tissue re-biopsy, no evidence of T790M on ctDNA but identified L858R, del19, S768I or G719X genotypes (informative ctDNA test, local test).
- Treatment with an EGFR TKI therapy for at least 10 days
- Adequate haematological, renal and liver function (CrCl at least 45ml/min)
- Willing to make available surplus tissue obtained at the time of acquired resistance to EGFR TKI |
NSCLC no escamoso, sin quimioterapia previa, estadio IIIB / C (no apto para terapia radical) o IV. Los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante o neoadyuvante previa son elegibles si la fecha de la última dosis de tratamiento fue al menos 12 meses antes de la aleatorización
- Genotipos de mutaciones EGFR conocidos por tejido o ADNc; los pacientes con mutaciones comunes (L858R o Del19) y otras mutaciones raras (por ejemplo, S768I, G719X) son elegibles
- Enfermedad medible o evaluable por RECIST v1.1
- Progresión de la enfermedad (durante o después) o efectos secundarios inaceptables del tratamiento previo con al menos un EGFR TKI (período de lavado TKI = 7 días). Si la línea de tratamiento más reciente (primera o segunda línea) fue un TKI EGFR de tercera generación (por ejemplo, osimertinib):
- Se debe saber que el paciente tiene una mutación EGFR positiva, ya sea en una biopsia tumoral reciente tomada> 7 días antes del inicio del tratamiento del protocolo o mediante un análisis reciente de ADNc (ADNc informativo
prueba, prueba local).
- Se permite el genotipo T790M.
Si la línea de tratamiento más reciente (primera o segunda línea) fue un TKI EGFR de primera o segunda generación (por ejemplo, afatinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib):
- Se debe saber que el paciente es EGFR T790M tisular de tipo salvaje (prueba local) en la línea más reciente de EGFR TKI o, si no se realizó una biopsia de tejido, no hay evidencia de T790M en ADNc pero se identificaron genotipos L858R, del19, S768I o G719X (ADNc informativo prueba, prueba local).
- Tratamiento con una terapia EGFR TKI durante al menos 10 días.
- Función hematológica, renal y hepática adecuada (CrCl al menos 45 ml / min)
- Dispuesto a poner a disposición el excedente de tejido obtenido en el momento de la resistencia adquirida al EGFR TKI |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior systemic cytotoxic chemotherapy for advanced stage NSCLC
- Prior therapy with bevacizumab or other anti-angiogenic agent
- Prior immune checkpoint inhibitor therapy
- More than two lines of EGFR TKI therapy
- Known small-cell lung carcinoma (SCLC) or high grade neuroendocrine carcinoma (if progression biopsy has been performed locally)
- Squamous cell histologic subtype
- Known EGFR T790M positive genotype by tissue on most recent EGFR TKI progression or ctDNA and have not received an approved EGFR TKI targeting T790M
- Active or untreated CNS metastases as determined by brain MRI
- Patients with CNS metastases must be non-progressive by RECIST v1.1 and symptomatically stable with no ongoing requirement for corticosteroids as therapy for CNS disease; anticonvulsants at a stable dose allowed.
- Radiotherapy in target lesions within 4 weeks of randomization
- QTc of grade ≥3 according to CTCAE v5.0
- Active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years
- Active or uncontrolled HIV, tuberculosis, hepatitis B or C infection
- Inadequately controlled hypertension (defined as systolic blood pressure >150 mmHg and/or
diastolic blood pressure >100 mmHg). Anti-hypertensive therapy to achieve these parameters
is allowable.
- Prior history of hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy
- Significant vascular disease (e.g. aortic aneurysm requiring surgical repair or recent peripheral arterial thrombosis) within 6 months prior to randomization
- History of haemoptysis (>=2.5 ml of bright red blood per episode) within 1 month prior to randomization
- Recent surgery: Core biopsy or other minor surgical procedure, excluding placement of a
vascular access device, within 7 days prior to the first dose of bevacizumab.
- Serious, non-healing wound, active ulcer, or untreated bone fracture
- Proteinuria, as demonstrated by urine dipstick or >1.0 g of protein in a 24-hour urine collection
- Any unresolved toxicities from prior therapy greater than CTCAE v5.0 grade 1 at the time of starting trial treatment with the exception of alopecia |
- Quimioterapia citotóxica sistémica previa para CPNCP (NSCLC) en estadio avanzado
- Terapia previa con bevacizumab u otro agente antiangiogénico.
- Terapia previa de inhibidores del punto de control inmunitario
- Más de dos líneas de terapia EGFR TKI
- Carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC) conocido o carcinoma neuroendocrino de alto grado (si la biopsia de progresión se ha realizado localmente)
- Subtipo histológico de células escamosas
- Genotipo EGFR T790M positivo conocido por tejido en la progresión más reciente de EGFR TKI o ADNc y no ha recibido un EGFR TKI dirigido a T790M
- Metástasis del SNC activas o no tratadas, según lo determinado por la RM cerebral
- Los pacientes con metástasis en el SNC deben ser no progresivos según RECIST v1.1 y sintomáticamente estables, sin necesidad de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC; anticonvulsivos a una dosis estable permitida.
- Radioterapia en lesiones diana dentro de las 4 semanas de la aleatorización
- QTc de grado ≥3 según CTCAE v5.0
- Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años.
- Infección activa o no controlada por VIH, tuberculosis, hepatitis B o C
- Hipertensión arterial inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica> 150 mmHg y / o
presión arterial diastólica> 100 mmHg). Terapia antihipertensiva para alcanzar estos parámetros.
es permisible
- Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
- Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses previos a la aleatorización
- Historia de hemoptisis (> = 2.5 ml de sangre roja brillante por episodio) dentro de 1 mes antes de la aleatorización
- Cirugía reciente: biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un
dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días previos a la primera dosis de bevacizumab.
- Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
- Proteinuria, como lo demuestra la tira reactiva de orina o> 1.0 g de proteína en una recolección de orina de 24 horas.
- Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa mayor que CTCAE v5.0 grado 1 al momento de comenzar el tratamiento de prueba con la excepción de la alopecia |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) rate at 12 months according to RECIST v1.1. |
| Tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) a los 12 meses según RECIST v1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| - 12 months from date of randomisation |
| - 12 meses desde la fecha de aleatorización |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Objective response
- Extra-cranial PFS
- Intracranial PFS
- Overall survival, including OS rate at 12 months
- Adverse events according to CTCAE v5.0
- Patient reported quality of life
- prior use of 3rd generation TKI, EGFR mutation subtype and PD-L1 expression
- Sequencing of specific gene panels
- Tumour mutation burden
- Microbiome analysis |
- Respuesta objetiva
- PFS extracraneal
- SLP intracraneal
- Supervivencia general, incluida la tasa de SG a los 12 meses
- Eventos adversos según CTCAE v5.0
- Calidad de vida del paciente
- Uso previo de TKI de tercera generación, subtipo de mutación EGFR y expresión de PD-L1
- Secuenciación de paneles genéticos específicos
- Carga de mutación tumoral
- Análisis de microbiomas |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Objective response: across all assessment time-points from rando until
the end of protocol treatment
- Extra-cranial PFS: from rando to disease progression
- Intracranial PFS: from rando to first documented radiographic evidence
of CNS progression
- Overall survival: time from the date of rando until death from any
cause. Censoring will occur at the last follow-up date.
- Adverse events: from date of signature of the IC until 90 days after last
dose of protocol treatment
- QoL: from baseline up to 12 months after rando
- Prior use of 3rd generation TKI, EGFR mutation subtype and PD-L1
expression: at screening
- Sequencing of specific gene panels: baseline, D1C2, D1C4, progression
- Tumor mutation burden: baseline
- Microbiome analysis: baseline, D1C2, D1C4, progression |
- Respuesta objetiva: Evaluación desde rando hasta final del tratamiento
- SLP extracraneal: de rando a la progresión de la enfermedad
- SLP intracraneal: de rando a la primera evidencia documentada de progresión en SNC
- Supervivencia global: tiempo desde la fecha de rando hasta la muerte. La censura será en la última fecha de seguimiento.
- Eventos adversos: desde la fecha de firma del CI hasta 90 días después de la última
dosis de tratamiento
- QoL: desde el inicio hasta 12 meses después de rando
- Uso previo de TKI de tercera generación, subtipo de mutación EGFR y PD-L1
expresión: en la selección
- Secuenciación de paneles genéticos: línea de base, D1C2, D1C4, progresión
- Carga de mutación tumoral: basal
- Análisis de microbioma: línea de base, D1C2, D1C4, progresión |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Datos históricos |
| historical data |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Germany |
| Hong Kong |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| database lock (90 days after LVLS) |
| cierre de base de datos (90 días después de la última visita del último paciente) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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