Clinical Trial Results:
A Phase 3 Global, Open-Label, Randomized Study to Evaluate the Efficacy and Safety of ION-682884 in Patients with Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloid Polyneuropathy
Summary
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EudraCT number |
2019-001698-10 |
Trial protocol |
GB PT DE ES IT SE GR FR CY NL |
Global end of trial date |
12 Jul 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
29 Jul 2024
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First version publication date |
29 Jul 2024
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ION-682884-CS3
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04136184 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Ionis Pharmaceuticals, Inc.
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Sponsor organisation address |
2855 Gazelle Court, Carlsbad, United States, 92010
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Public contact |
Global Regulatory Affairs, Ionis Pharmaceuticals, Inc., 1 760603-2346, globalregulatoryaffairs@ionis.com
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Scientific contact |
Global Regulatory Affairs, Ionis Pharmaceuticals, Inc., 1 760603-2346, globalregulatoryaffairs@ionis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
12 Jul 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
12 Jul 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of this study was to evaluate the efficacy of eplontersen as compared to the historical control of the placebo cohort in the NEURO-TTR trial (NCT01737398/2012-001831-30), in subjects with hereditary transthyretin-mediated amyloidosis polyneuropathy (hATTR-PN).
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Protection of trial subjects |
All subjects in this study were required to read and sign an Informed Consent Form (ICF).
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
11 Dec 2019
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Cyprus: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 28
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Türkiye: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 40
|
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 23
|
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Worldwide total number of subjects |
168
|
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EEA total number of subjects |
57
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
116
|
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From 65 to 84 years |
52
|
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85 years and over |
0
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Recruitment
|
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Recruitment details |
Subjects took part in the study at 46 investigative sites in 15 countries (Argentina, Australia, Brazil, Canada, Cyprus, France, Germany, Italy, New Zealand, Portugal, Spain, Sweden, Taiwan, Turkey, and the United States) from 11 December 2019 to 12 July 2023. | ||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
Subjects with a diagnosis of hATTR-PN were randomized in a 6:1 ratio to receive eplontersen (ION-682884) or inotersen respectively. The eplontersen arm of this study was compared to the placebo-cohort group from ISIS 420915-CS2 (NEURO-TTR) study (NCT01737398/ 2012-001831-30), which was used as an external control for efficacy analysis. | ||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall Period
|
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Eplontersen | ||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received eplontersen, 45 mg, SC, once every 4 weeks up to Week 81. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Eplontersen
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
ION-682884, AKCEA-TTR-LRx, IONIS-TTR-LRx
|
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Pharmaceutical forms |
Injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
45 mg eplontersen, Q4W administered by SC route
|
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Arm title
|
Inotersen | ||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received inotersen, 300 milligrams (mg), subcutaneously (SC), once weekly up to Week 34. After Week 35 assessment, subjects received eplontersen, 45 mg, SC, once every 4 weeks starting from Week 37 up to Week 81. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Inotersen
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Tegsedi®
|
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Pharmaceutical forms |
Injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
300 mg inotersen, administered once weekly by SC route.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Eplontersen
|
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Reporting group description |
Subjects received eplontersen, 45 mg, SC, once every 4 weeks up to Week 81. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Inotersen
|
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Reporting group description |
Subjects received inotersen, 300 milligrams (mg), subcutaneously (SC), once weekly up to Week 34. After Week 35 assessment, subjects received eplontersen, 45 mg, SC, once every 4 weeks starting from Week 37 up to Week 81. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
External Placebo
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Subjects in the external placebo arm received 3 SC doses of placebo during Week 1, followed by once-weekly SC administration for 64 weeks of the NEURO-TTR study.
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Subject analysis set title |
Eplontersen
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Subjects received eplontersen, 45 mg, SC, once every 4 weeks up to Week 81.
|
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End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Eplontersen
|
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Reporting group description |
Subjects received eplontersen, 45 mg, SC, once every 4 weeks up to Week 81. | ||
Reporting group title |
Inotersen
|
||
Reporting group description |
Subjects received inotersen, 300 milligrams (mg), subcutaneously (SC), once weekly up to Week 34. After Week 35 assessment, subjects received eplontersen, 45 mg, SC, once every 4 weeks starting from Week 37 up to Week 81. | ||
Subject analysis set title |
External Placebo
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects in the external placebo arm received 3 SC doses of placebo during Week 1, followed by once-weekly SC administration for 64 weeks of the NEURO-TTR study.
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||
Subject analysis set title |
Eplontersen
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects received eplontersen, 45 mg, SC, once every 4 weeks up to Week 81.
|
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End point title |
Change from Baseline in Modified Neuropathy Impairment Score Plus 7 (mNIS+7) at Week 66 [1] | ||||||||||||
End point description |
mNIS+7 composite score is a measure of neurologic impairment evaluating muscle weakness, sensation, reflexes, nerve conduction, and autonomic function. mNIS+7 consists of 2 composite scores: NIS composite score (maximum of 244 points) & the modified +7 composite score (maximum of 102.32 points). mNIS+7 composite total score range= -22.32 to 346.32. Higher score =lower function. FAS was defined as all randomized subjects who received at least 1 injection of ION-682884/inotersen & had a baseline & at least 1 post-baseline efficacy assessment for mNIS+7 score or Norfolk QOL-DN questionnaire total score. For NEURO-TTR trial, FAS included all randomized subjects who received at least 1 injection of study drug & had a baseline & at least 1 post-baseline efficacy assessment for the mNIS+7 score or Norfolk QOL-DN questionnaire total score. Number analysed = number of subjects with data available for analysis. Least square (LS) mean and standard error (SE) were analyzed using MMRM.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Baseline, Week 66
|
||||||||||||
Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was planned to report data for External Placebo and Eplontersen arms only. |
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|
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Statistical analysis title |
External Placebo vs Eplontersen | ||||||||||||
Comparison groups |
Eplontersen v External Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
180
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 1E-8 | ||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Mean | ||||||||||||
Point estimate |
-24.7593
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-30.9552 | ||||||||||||
upper limit |
-18.5635 |
|
|||||||||||||
End point title |
Change from Baseline in the Norfolk Quality of Life Diabetic Neuropathy (QoL-DN) Questionnaire at Week 66 [2] | ||||||||||||
End point description |
The Norfolk QoL-DN score is a measure of physical function/large fiber neuropathy, symptoms, activities of daily living, small fiber neuropathy, and autonomic neuropathy. The Norfolk QoL-DN total score has a range of -4 to 138, and a higher score indicates poorer quality of life. FAS was defined as all randomized subjects who received at least 1 injection of ION-682884/inotersen & had a baseline & at least 1 post-baseline efficacy assessment for mNIS+7 score or Norfolk QOL-DN questionnaire total score. For NEURO-TTR trial, FAS included all randomized subjects who received at least 1 injection of study drug & had a baseline & at least 1 post-baseline efficacy assessment for the mNIS+7 score or Norfolk QOL-DN questionnaire total score. Number analysed is the number of subjects with data available for analysis. LS mean and SE were analyzed using MMRM.
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End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 66
|
||||||||||||
Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was planned to report data for External Placebo and Eplontersen arms only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
External Placebo vs Eplontersen | ||||||||||||
Comparison groups |
Eplontersen v External Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
180
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 1E-8 | ||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Mean | ||||||||||||
Point estimate |
-19.7352
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-25.6301 | ||||||||||||
upper limit |
-13.8403 |
|
|||||||||||||
End point title |
Percent Change from Baseline in Serum TTR Concentration at Week 65 [3] | ||||||||||||
End point description |
FAS was defined as all randomized subjects who received at least 1 injection of ION-682884/inotersen and had a baseline & at least 1 post-baseline efficacy assessment for mNIS+7 score or Norfolk QOL-DN questionnaire total score. For NEURO-TTR trial, FAS included all randomized subjects who received at least 1 injection of study drug and had a baseline and at least 1 post-baseline efficacy assessment for the mNIS+7 score or Norfolk QOL-DN questionnaire total score.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 66
|
||||||||||||
Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was planned to report data for External Placebo and Eplontersen arms only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
External Placebo vs Eplontersen | ||||||||||||
Comparison groups |
Eplontersen v External Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
186
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 1E-8 | ||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Mean | ||||||||||||
Point estimate |
-70.42
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-75.17 | ||||||||||||
upper limit |
-65.66 |
|
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End point title |
Percent Change from Baseline in Serum TTR Concentration at Week 35 [4] | ||||||||||||
End point description |
FAS was defined as all randomized subjects who received at least 1 injection of ION-682884/inotersen and had a baseline and at least 1 post-baseline efficacy assessment for mNIS+7 score or Norfolk QOL-DN questionnaire total score. For NEURO-TTR trial, FAS included all randomized subjects who received at least 1 injection of study drug & had a baseline and at least 1 post-baseline efficacy assessment for the mNIS+7 score or Norfolk QOL-DN questionnaire total score.
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||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 35
|
||||||||||||
Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was planned to report data for External Placebo and Eplontersen arms only. |
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|||||||||||||
Statistical analysis title |
External Placebo vs Eplontersen | ||||||||||||
Comparison groups |
Eplontersen v External Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
196
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 1E-8 | ||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Mean | ||||||||||||
Point estimate |
-66.65
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-71.59 | ||||||||||||
upper limit |
-61.71 |
|
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End point title |
Change from Baseline in Modified Neuropathy Impairment Score Plus 7 (mNIS+7) at Week 35 [5] | ||||||||||||
End point description |
mNIS+7 composite score is a measure of neurologic impairment evaluating muscle weakness, sensation, reflexes, nerve conduction, and autonomic function. mNIS+7 consists of 2 composite scores: NIS composite score (maximum of 244 points) & the modified +7 composite score (maximum of 102.32 points). mNIS+7 composite total score range= -22.32 to 346.32. Higher score indicates lower function. FAS was defined as all randomized subjects who received at least 1 injection of ION-682884/inotersen & had a baseline & at least 1 post-baseline efficacy assessment for mNIS+7 score or Norfolk QOL-DN questionnaire total score. For NEURO-TTR trial, FAS included all randomized subjects who received at least 1 injection of study drug & had a baseline & at least 1 post-baseline efficacy assessment for the mNIS+7 score or Norfolk QOL-DN questionnaire total score. Number analysed = number of subjects with data available for analysis. LS mean and SE were analyzed using MMRM.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 35
|
||||||||||||
Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was planned to report data for External Placebo and Eplontersen arms only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
External Placebo vs Eplontersen | ||||||||||||
Comparison groups |
Eplontersen v External Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
193
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.00012203 | ||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Mean | ||||||||||||
Point estimate |
-9.3542
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-13.8691 | ||||||||||||
upper limit |
-4.8394 |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Change from Baseline in Neuropathy Symptom and Change (NSC) Score at Weeks 35 and 66 [6] | ||||||||||||||||||
End point description |
NSC score is a questionnaire composed of 38 questions divided into 5 domains: muscle weakness, sensory (hypo/loss of sensation), sensory (paresthesia, hyper sensation), autonomic (gastrointestinal & urinary incontinence), & autonomic (non-GI/non-urinary incontinence)]. Answers to questionnaire are yes/no and if yes, then degree of severity is graded as 1 (slight +), 2 (moderate ++) and 3 (severe +++). 0=no symptom. NSC total score is a sum of scores across all 5 domains. Total score= 0-114. Higher scores=more neuropathy symptoms. FAS was defined as all randomized subjects who received at least 1 injection of ION-682884/inotersen & had a baseline & at least 1 post-baseline efficacy assessment for mNIS+7 score or Norfolk QOL-DN questionnaire total score. For NEURO-TTR trial, FAS included all randomized subjects who received at least 1 injection of study drug & had a baseline & at least 1 post-baseline efficacy assessment for the mNIS+7 score or Norfolk QOL-DN questionnaire total score.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 35, Week 66
|
||||||||||||||||||
Notes [6] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was planned to report data for External Placebo and Eplontersen arms only. |
|||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Week 66: External Placebo vs Eplontersen | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Week 66
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Eplontersen v External Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
198
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 1E-8 | ||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Mean | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-8.21
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-10.65 | ||||||||||||||||||
upper limit |
-5.76 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Week 35: External Placebo vs Eplontersen | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Week 35
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Eplontersen v External Placebo
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
198
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.00052447 | ||||||||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Mean | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-3.94
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
-6.08 | ||||||||||||||||||
upper limit |
-1.8 |
|
|||||||||||||
End point title |
Change from Baseline in Norfolk QOL-DN at Week 35 [7] | ||||||||||||
End point description |
The Norfolk QoL-DN score is a measure of physical function/large fiber neuropathy, symptoms, activities of daily living, small fiber neuropathy, and autonomic neuropathy. The Norfolk QoL-DN total score has a range of -4 to 138, and a higher score indicates poorer quality of life. FAS was defined as all randomized subjects who received at least 1 injection of ION-682884/inotersen & had a baseline & at least 1 post-baseline efficacy assessment for mNIS+7 score or Norfolk QOL-DN questionnaire total score. For NEURO-TTR trial, FAS included all randomized subjects who received at least 1 injection of study drug & had a baseline & at least 1 post-baseline efficacy assessment for the mNIS+7 score or Norfolk QOL-DN questionnaire total score. Number analysed is the number of subjects with data available for analysis. LS mean and SE were analyzed using MMRM.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 35
|
||||||||||||
Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was planned to report data for External Placebo and Eplontersen arms only. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
External Placebo vs Eplontersen | ||||||||||||
Comparison groups |
Eplontersen v External Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
187
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.00001873 | ||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Mean | ||||||||||||
Point estimate |
-11.8202
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-16.8927 | ||||||||||||
upper limit |
-6.7477 |
|
|||||||||||||
End point title |
Change from baseline in Polyneuropathy Disability (PND) Score at Week 65 [8] | ||||||||||||
End point description |
PND = 5-stage scoring system. PND score is defined as I=sensory disturbances in limbs without motor impairment; II=difficulty walking without need of a walking aid; IIIa=one stick or one crutch required for walking; IIIb=two sticks or two crutches needed; IV=wheelchair required or subject confined to bed. For analysis, no impairment is scored as 0, I is scored as 1, II as 2, IIIa as 3, IIIb as 4 & IV as 5. Lower scores = greater ambulatory function. FAS = all randomized subjects received at least 1 injection of ION-682884 or inotersen & who have a baseline and at least 1 post-baseline efficacy assessment for mNIS+7 score or Norfolk QOL-DN questionnaire total score. For NEURO-TTR trial, FAS included all randomized subjects who received at least 1 injection of study drug and who had a baseline and at least 1 post-baseline efficacy assessment for the mNIS+7 score or Norfolk QOL-DN questionnaire total score. Number analysed is the number of subjects with data available for analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 35
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Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was planned to report data for External Placebo and Eplontersen arms only. |
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Statistical analysis title |
External Placebo vs Eplontersen | ||||||||||||
Comparison groups |
Eplontersen v External Placebo
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Number of subjects included in analysis |
185
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.02407897 | ||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Mean | ||||||||||||
Point estimate |
-0.2
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.4 | ||||||||||||
upper limit |
0 |
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End point title |
Change from Baseline in the Physical Component Summary (PCS) Score of the 36-Item Short Form Survey (SF-36) at Week 65 [9] | ||||||||||||
End point description |
SF-36 comprises 36 items that yield 8 subscales & 2 summary measures (PCS & Mental component summary [MCS]). Multi-item subscales (35 items): physical function=10 items, role physical =4 items, bodily pain=2 items, general health=5 items, vitality=4 items, social functioning=2 items, role emotional =3 items & mental health=5 items. 8 subscales are scored from 0-100. Higher scores=better health. 8 subscales are aggregated into a PCS score (0-100). Higher scores=better health. FAS = all randomized subjects who received at least 1 injection of ION-682884/inotersen & have a baseline & at least 1 post-baseline efficacy assessment for mNIS+7 score or Norfolk QOL-DN questionnaire total score. For NEURO-TTR trial, FAS=all randomized subjects who received at least 1 injection of study drug & had a baseline & at least 1 post-baseline efficacy assessment for mNIS+7 score or Norfolk QOL-DN questionnaire total score. Number analysed is the number of subjects with data available for analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 65
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Notes [9] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was planned to report data for External Placebo and Eplontersen arms only. |
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Statistical analysis title |
External Placebo vs Eplontersen | ||||||||||||
Comparison groups |
Eplontersen v External Placebo
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Number of subjects included in analysis |
186
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.00000558 | ||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Mean | ||||||||||||
Point estimate |
5.305
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
3.195 | ||||||||||||
upper limit |
7.416 |
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End point title |
Change from Baseline in Modified Body Mass Index (mBMI) at Week 65 [10] | ||||||||||||
End point description |
mBMI is defined as body mass index in kilograms per square meter (kg/m^2) multiplied by serum albumin in grams per liter (g/L). FAS was defined as all randomized subjects who received at least 1 injection of ION-682884/inotersen & have a baseline & at least 1 post-baseline efficacy assessment for mNIS+7 score or Norfolk QOL-DN questionnaire total score. For NEURO-TTR trial, FAS was defined as all randomized subjects who received at least 1 injection of study drug & had a baseline & at least 1 post-baseline efficacy assessment for mNIS+7 score or Norfolk QOL-DN questionnaire total score. Number analysed is the number of subjects with data available for analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 65
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Notes [10] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: This endpoint was planned to report data for External Placebo and Eplontersen arms only. |
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Statistical analysis title |
Baseline External Placebo vs Eplontersen | ||||||||||||
Comparison groups |
Eplontersen v External Placebo
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Number of subjects included in analysis |
179
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 2E-7 | ||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Mean | ||||||||||||
Point estimate |
82.6991
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
54.6431 | ||||||||||||
upper limit |
110.7551 |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Week 1 to Week 85
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Adverse event reporting additional description |
Safety Set (SS) included all participants who were randomized and received at least 1 injection of eplontersen or inotersen.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Eplontersen
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Reporting group description |
Subjects received eplontersen, 45 mg, SC, Q4W up to Week 81. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Eplontersen 45mg Week 37 - Week 85
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Reporting group description |
Subjects received 45 mg of eplontersen by SC route once every 4 weeks SC from Week 37 to Week 81. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Inotersen (Prior to Switch)
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Reporting group description |
Subjects received 300 mg of inotersen by SC route once weekly from Week 1 through Week 34. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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06 Aug 2019 |
The main purpose of this amendment is to remove the collection of a whole blood sample (Section 6.1.3 Treatment Period) for whole genome sequencing. |
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18 Sep 2019 |
1. Additional exploratory efficacy assessments were added (5-Level EQ-5D [EQ-5D-5L] and Composite Autonomic Symptom Score-31 [COMPASS-31]).
2. Protocol was harmonised with the historical inotersen NEURO-TTR trial to support data comparison between the 2 trials better also with the Phase 3 ION-682884-CS2 ATTR .nd |
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29 Jan 2020 |
1. Two clinical outcome assessments were added to collect additional patient-reported outcomes data to assess the efficacy of ION-682884;
2. The international normalized ratio (INR) was added to the confirmatory tests in case of elevation in alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 3 × upper limit of normal (ULN) (or 2 × Baseline value if the Baseline value was > ULN);
3. 3. Adjustments to the schedule of sample collection for coagulation was done and collection of samples for additional biomarkers were added. |
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10 Dec 2020 |
In response to the COVID-19 pandemic, and in accordance with regulatory guidance worldwide, the main purpose of the protocol addendum was to enhance trial safety by minimizing patient and site personnel exposure to potentially SARS-CoV-2-infected individuals. Below measures were adopted:
1. Selected visits and procedures were conducted remotely (as “virtual visits”),
2. Selected time windows for certain visits and procedures had lengthened to provide increased scheduling flexibility.
3. The option for remote consent was added.
4. Additionally, the requirement for periodic ophthalmology assessments throughout the study was removed and selected eligibility criteria have been clarified. |
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12 Aug 2021 |
The purpose of this amendment was to update the frequency of safety monitoring of platelet count, eGFR and UPCR, per endorsement by the independent data and safety monitoring board (DSMB) and feedback from the US Food and Drug Administration (FDA) review division. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported | |||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37768671 |