| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Pretreated, unresectable locally advanced or metastatic Human
Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)-positive or HER2-low
expressing breast cancer (BC) with untreated or treated brain
metastases (BMs) or leptomeningeal carcinomatosis (LMC). |
Cáncer de mama (CM) pretratado, localmente avanzado e irresecable
o metastásico con receptor del factor de crecimiento epidérmico
humano 2 (HER2) positivo o baja expresión de HER2 con metástasis
cerebrales (MC) no tratadas o tratadas o carcinomatosis
leptomeníngea (CLM). |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer locally advanced and / or brain metastatic. |
| Cáncer de mama localmente avanzado y con metástasis cerebral. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055113 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072740 |
| E.1.2 | Term | Locally advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Cohort 1
• To assess efficacy -defined as 16 weeks progression-free survival
(PFS)- of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with
pretreated unresectable locally advanced or metastatic HER2-
positive BC with non-progressing BM (after WBRT and/or SRS
and or surgery.)
Cohorts 2, 3, and 4
• To assess efficacy -defined as CNS ORR- of trastuzumab
deruxtecan (DS-8201a) in patients with pretreated unresectable
locally advanced or metastatic BC:
a) HER2-positive or HER2-low expressing with untreated BMs
(Cohort 2);
b) HER2-positive with progressing BMs after local treatment
(Cohort 3);
c) HER2-low expressing with progressing BMs after local
treatment (Cohort 4).
Cohort 5
• To assess efficacy -defined as OS- of trastuzumab deruxtecan
(DS-8201a) in patients with pretreated unresectable locally
advanced or metastatic HER2-positive or HER2-low expressing
BC with LMC. |
Cohorte 1
• Evaluar la eficacia -definida como 16 semanas de supervivencia
libre de progresión (SLP)- de trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) en pacientes con CM pretratado, localmente avanzado e irresecable o metastásico, HER2 positivo con MC sin progresión (después de RCT, RE o cirugía).
Cohortes 2, 3 y 4
• Evaluar la eficacia -definida como TRO del SNC- de trastuzumab
deruxtecan (DS-8201a) en pacientes con CM pretratado, localmente avanzado e irresecable o metastásico:
a) HER2 positivo o con baja expresión de HER2 con MC no tratadas (Cohorte 2);
b) HER2 positivo con MC progresivas después del tratamiento local (Cohorte 3);
c) Baja expresión de HER2 con MC progresivas después del tratamiento local (Cohorte 4).
Cohorte 5
• Evaluar la eficacia -definida como SG- de trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) en pacientes con CM pretratado, localmente avanzado e irresecable o metastásico HER2 positivo o con baja expresión de HER2 con CLM. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Cohort 1
• To assess efficacy-defined as CNS ORR, CBR, time to response
(TTR),duration of response (DoR), OS, 12-week CNS disease
stabilization, and best percentage of change-of trastuzumab
deruxtecan(DS-8201a) in this population.
• To assess the safety and tolerability of trastuzumab deruxtecan
(DS-8201a) in this population.
Cohorts 2,3,and 4
• To assess efficacy-defined as 6-month PFS, CBR, TTR, DoR,
OS, 12-week CNS disease stabilization, best percentage of
change, and time to WBR and/or SRS (only for cohort 2)-of
trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in study cohorts 2,3,and 4.
• To assess the safety and tolerability of trastuzumab deruxtecan
(DS-8201a) in study cohorts 2,3,and 4.
Cohort 5
• To assess efficacy-defined as CNS ORR, CBR, TTR, DoR, PFS,
OS, 12-week CNS disease stabilization, and best percentage of
change-of trastuzumab deruxtecan(DS-8201a) in this
population.
• To assess the safety and tolerability of trastuzumab deruxtecan
(DS-8201a) in this population. |
Cohorte 1
• Evaluar la eficacia -definida como TRO del SNC, TBC, tiempo
hasta la TR, duración de la respuesta (DR), SG, estabilización de la enfermedad del SNC a las 12 semanas y
mejor porcentaje de cambio- DS-8201a
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de DS-8201a en esta población.
Cohortes 2, 3 y 4
• Evaluar la eficacia -definida como SLP a los 6 meses, TBC, TR,
DR, SG, estabilización de la enfermedad del SNC a las 12
semanas, mejor porcentaje de cambio y tiempo hasta RCT o RE
(solo en la cohorte 2)- de DS-8201a en las cohortes 2, 3 y 4 del estudio.
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de DS-8201a en las cohortes 2, 3 y 4 del estudio.
Cohorte 5
• Evaluar la eficacia -definida como TRO del SNC, TBC, TR, DR,
SLP, SG, estabilización de la enfermedad del SNC a las 12
semanas, y mejor porcentaje de cambio- de DS-8201a en esta población.
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de DS-8201a en esta población. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed Informed Consent Form (ICF) prior to participation in any
study-related activities.
2. Male or female patients ≥ 18 years at the time of signing ICF.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance
status of 0-1 for Cohorts 1 to 4 and 0-2 for cohort 5.
4. Life expectancy ≥ 12 weeks.
5. Histologically confirmed invasive breast cancer based on local
testing on the most recent analyzed biopsy of the following breast
cancer (BC) subtypes per 2018 American Society of Clinical
Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP)
criteria:
• Cohort 1 and 3: HER2 positive status
• Cohort 4: HER2-low expressing status
• Cohort 2 and 5: both HER2 positive and HER2-low
expressing status
6. Unresectable locally advanced or metastatic disease documented
by computerized tomography (CT) scan or magnetic resonance
imaging (MRI) that is not amenable to resection with curative intent.
7. At least one brain lesion needed to be measurable (≥10 mm on
T1-weighted, gadolinium-enhanced MRI) (study cohorts 2 to 4)
or leptomeningeal carcinomatosis (LMC) with positive cerebrospinal fluid (CSF) cytology (study cohort 5).
• Study cohort 1: History of BM that are non-progressing after WBRT and/or SRS and or surgery.
• Study cohort 2: Presence of asymptomatic BM without clinical requirement for local intervention (WBRT and/or SRS and/or surgery).
• Study cohorts 3 and 4: Evidence of new and/or progressive BM following previous WBRT and/or SRS and/or surgery.
• Study cohort 5: Evidence of LMC with positive CSF cytology.
8. Previous treatments:
• For HER2-positive patients have been previously treated with a taxane and at least one HER2-targeted therapy in the advanced scenario.
• For HER2-low-expressing patients that also are endocrine receptor negative must have been previously treated with at least one chemotherapy regimen. If endocrine receptor positive, patients must have been previously treated with at least one chemotherapy and one endocrine regimen in the metastatic setting.
9. Patients must agree to collection of blood samples at the time of
inclusion, at cycle 2 of treatment, and upon progression or study
termination.
Note: In study cohort 5: Patients must agree to perform spinal taps or must be willing to have an Ommaya reservoir placed for CSF assessment, at baseline, every three weeks for 12 weeks
(corresponding to the first 5 cycles of treatment) and every six weeks thereafter.
10. Willingness and ability to provide tumor biopsy (if feasible) from
metastatic lesions or breast primary tumor both at the time of the
inclusion and after disease progression in order to perform exploratory studies.
11. Patients should have left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥
50% by either an echocardiogram (ECHO) or multigated acquisition (MUGA) scan within 28 days before enrolment.
12. Adequate hematologic and organ function within 14 days before
the first study treatment on Day 1 of Cycle 1.
13. Has adequate treatment washout period before enrollment, as
indicated.
14. Major surgery: > 4 weeks;
15. Radiation therapy: > 4 weeks (palliative stereotactic radiation
therapy to other areas ≥ 2 weeks);
16. Anticancer systemic therapy (including immunotherapy, retinoid
therapy, hormonal therapy): ≥ 3 weeks (≥ 2 weeks or 5 half-lives,
whichever is longer, for small-molecule targeted agents such as 5-
fluorouracil-based agents, folinate agents, weekly paclitaxel; ≥ 6
weeks for nitrosureas or mitomycin C);
17. Antibody based therapy: ³ 4 weeks;
18. Resolution of all acute toxic effects of prior anti-cancer therapy to
grade £ 1 as determined by the National Cancer Institute-Common
Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0
(except for alopecia or other toxicities). Subjects with chronic
Grade 2 toxicities may be eligible per the discretion of the
Investigator after consultation with the Sponsor Medical Monitor or
designee
19. Male and female subjects of reproductive/childbearing potential
must agree to use a highly effective form of contraception or avoid
intercourse during and upon completion of the study and for at
least 4.5 months after the last dose of study drug
20. Patients who are willing and able to comply with scheduled visits,
treatment plan, laboratory tests, post-treatment follow-up and
other study procedures. |
1. Formulario de consentimiento informado (FCI) firmado antes de
participar en cualquier actividad relacionada con el estudio.
2. Pacientes de ambos sexos ≥18 años de edad en el momento de
la firma del FCI.
3. Estado funcional del Grupo Cooperativo Oncológico del Este
(ECOG) de 0-1 para las cohortes 1 a 4 y 0-2 para la cohorte 5.
4. Esperanza de vida ≥12 semanas.
5. Cáncer de mama invasivo confirmado histológicamente según las
pruebas locales en la biopsia analizada más reciente de los siguientes subtipos de cáncer de mama, según los criterios de 2018 de la American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College
of American Pathologists (CAP):
• Cohortes 1 y 3: estado de HER2 positivo.
• Cohorte 4: estado de HER2 con baja expresión.
• Cohortes 2 y 5: estado HER2 positivo y HER2 con baja
expresión.
6. Enfermedad localmente avanzada e irresecable o metastásica
documentada mediante tomografía computarizada (TC) o
resonancia magnética (RM) que no sea susceptible de resección
con fines curativos.
7. Se necesita que al menos una lesión cerebral sea medible (≥10
mm en RM potenciada en T1 intensificada con gadolinio)
(cohortes 2 a 4 del estudio) o carcinomatosis leptomeníngea (CLM) con citología positiva del líquido cefalorraquídeo (LCR) (cohorte 5 del estudio).
• Cohorte 1 del estudio: antecedentes de MC no progresiva después de RCT, RE o cirugía.
• Cohorte 2 del estudio: presencia de MC asintomática sin requisito clínico de intervención local (RCT, RE o cirugía).
• Cohortes 3 y 4 del estudio: evidencia de MC nuevas o progresivas tras RCT, RE o cirugía.
• Cohorte 5 del estudio: evidencia de CLM con citología positiva del LCR.
8. Tratamientos anteriores:
• Los pacientes con HER2 positivo han sido tratados anteriormente con un taxano y al menos una terapia dirigida a HER2 en estadio avanzado.
• Los pacientes con HER2 con baja expresión que también presentan receptor endocrino negativo deben haber sido tratados previamente con al menos una pauta de quimioterapia. Si el receptor endocrino es positivo, los pacientes deben haber sido tratados anteriormente con al
menos una pauta de quimioterapia y una pauta endocrina en caso metastásico.
9. Los pacientes deben aceptar la recogida de muestras de sangre
en el momento de la inclusión, en el ciclo 2 de tratamiento y tras
la progresión o finalización del estudio.
Nota: en la cohorte 5 del estudio los pacientes deben aceptar
someterse a punciones lumbares o deben estar dispuestos a que
se les coloque un reservorio Ommaya para realizar la evaluación
del LCR, en la basal, cada tres semanas durante 12 semanas
(correspondientes a los primeros 5 ciclos de tratamiento) y
posteriormente cada seis semanas.
10. Voluntad y capacidad de proporcionar una biopsia tumoral (si es
viable) de lesiones metastásicas o tumor de mama primario tanto
en el momento de la inclusión como después de la progresión de
la enfermedad para realizar estudios exploratorios.
11. Los pacientes deberán presentar una fracción de eyección
ventricular izquierda (FEVI) ≥50 % en ecocardiograma (ECO) o ventriculografía isotópica (MUGA) durante los 28 días anteriores
al reclutamiento.
12. Función hematológica y orgánica adecuada durante los 14 días
anteriores al primer tratamiento del estudio el día 1 del ciclo 1.
13. Tiene un periodo de lavado del tratamiento adecuado antes de la
inclusión, según se indica.
14. Cirugía mayor: >4 semanas.
15. Radioterapia: >4 semanas (radioterapia estereotáctica paliativa
en otras áreas ≥2 semanas).
16. Tratamiento sistémico contra el cáncer (incluida la inmunoterapia,
terapia retinoide y terapia hormonal): ≥3 semanas (≥2 semanas o
5 vidas medias, aquel periodo que sea más largo, para los
fármacos dirigidos a moléculas pequeñas, como los fármacos
basados en 5-fluorouracilo, folinatos, paclitaxel semanal; ≥6
semanas para nitrosoureas o mitomicina C);
17. Tratamiento con anticuerpos: 3 4 semanas;
18. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos del tratamiento
contra el cáncer previo a grado £1 según los criterios de
terminología común de acontecimientos adversos versión 5.0 del
National Cancer Institute (CTCAE del NCI) (salvo alopecia u otras
toxicidades). Los sujetos con toxicidades crónicas de grado 2
pueden ser elegibles según el criterio del investigador tras la
consulta con el monitor médico del promotor o la persona
designada (p. ej., neuropatía inducida por quimioterapia de grado 2).
19. Los varones y las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un
método anticonceptivo altamente eficaz o evitar el coito durante y
después de la finalización del estudio y durante al menos 4 meses
y medio después de la última dosis del fármaco del estudio.
20. Pacientes que estén dispuestos y sean capaces de cumplir las
visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas analíticas, el seguimiento posterior al tratamiento y demás procedimientos del estudio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Inability to comply with study and follow-up procedures.
2. Previous treatment with trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) or
any other antibody drug conjugate (ADC) which consists of an
exatecan derivative that is a topoisomerase 1 inhibitor.
3. Medical history of myocardial infarction within 6 months before
enrollment, symptomatic congestive heart failure (New York Heart
Association Class II to IV), troponin levels consistent with myocardial infarction within 28 days prior to enrollment.
4. Corrected QT interval (QTc) prolongation to > 470 ms (females) or
>450 ms (males) based on average of the screening triplicate12-
lead ECG.
5. History of (non-infectious) interstitial lung disease (ILD) that
required steroids, has current ILD, or where suspected ILD cannot
be ruled out by imaging at screening.
6. Clinically significant corneal disease in the opinion of the Investigator.
7. Spinal cord compression.
8. Multiple primary malignancies within 3 years, except adequately
resected non-melanoma skin cancer, curatively treated in-situ disease, other solid tumors curatively treated, or contralateral
breast cancer.
9. History of severe hypersensitivity reactions to either the drug
substances or inactive ingredients in the drug product.
10. History of severe hypersensitivity reactions to other monoclonal
antibodies.
11. Uncontrolled infection requiring IV antibiotics, antivirals, or
antifungals.
12. Patients with substance abuse or any other medical conditions
such as clinically significant cardiac or psychological conditions,
that may, in the opinion of the investigator, interfere with the
subject’s participation in the clinical study or evaluation of the
clinical study results.
13. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection, or active
hepatitis B or C infection. Subjects should be tested for HIV prior
to enrollment if required by local regulations or institutional review
board (IRB)/ethics committee (EC).
14. Female patients who are pregnant or breastfeeding or planning to
become pregnant.
15. No other systemic therapy for metastatic disease including
chemotherapy, immunotherapy, targeted therapy (small molecules/ monoclonal antibodies), or endocrine therapy.
16. Major surgery (defined as requiring general anesthesia) or
significant traumatic injury within 4 weeks of start of study drug, or
patients who have not recovered from the side effects of any major
surgery, or patients who may require major surgery during the
study.
17. Radiotherapy within 4 weeks or limited-field palliative radiotherapy
within 2 weeks prior to study enrolment, or patients who have not
recovered from radiotherapy-related toxicities to baseline or grade
≤ 1 and/or from whom ≥ 25% of the bone marrow has been
previously irradiated.
18. Use of concurrent investigational agents or other concomitant
anticancer therapies.
19. Use of intrathecal therapy for LMC
20. Active bleeding diathesis, previous history of bleeding diathesis,
or chronic anti-coagulation treatment (the use of low molecular
weight heparin is allowed as soon as it is used as prophylaxis
intention).
21. Serious concomitant systemic disorder (e.g., active infection
including HIV, active hepatitis, liver cirrhosis, end stage chronic
renal disease) incompatible with the study (at the discretion of
investigator).
22. Any of the following within 6 months of enrollment: severe/unstable
angina, ongoing cardiac dysrhythmias of NCI-CTCAE v.5.0 grade
32, coronary/peripheral artery bypass graft, cerebrovascular
accident including transient ischemic attack, or symptomatic
pulmonary embolism.
23. Uncontrolled electrolyte disorders of NCI-CTCAE v.5.0 grade ≥ 2.
24. Clinically severe pulmonary compromise resulting from
intercurrent pulmonary illnesses including, but not limited to, any
underlying pulmonary disorder (i.e. pulmonary emboli within three
months of the study enrollment, severe asthma, severe COPD,
restrictive lung disease, pleural effusion etc.), and any
autoimmune, connective tissue or inflammatory disorders with
potential pulmonary involvement (i.e. Rheumatoid arthritis,
Sjogren's, sarcoidosis etc.), or prior pneumonectomy. |
1. Incapacidad de llevar a cabo los procedimientos de estudio y de
seguimiento
2. Tratamiento anterior con trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) o
cualquier otro conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) que conste
de un derivado de exatecan que se un inhibidor de la
topoisomerasa 1.
3. Historia clínica de infarto de miocardio durante los 6 meses
anteriores a la inclusión, insuficiencia cardíaca congestiva
sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association), niveles de troponina indicativos de infarto de miocardio durante
los 28 días anteriores a la inclusión.
4. Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) a >470 ms
(mujeres) o >450 ms (hombres) basada en la media de tres ECG
de 12 derivaciones en la selección.
5. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (no
infecciosa) que haya precisado esteroides, EPI actual, o sospecha
de EPI que no se puede descartar con imágenes en la selección.
6. Enfermedad corneal clínicamente significativa según el criterio del
investigador.
7. Compresión de la médula espinal.
8. Varios tumores malignos primarios en tres años, excepto cáncer
de piel no melanomatoso resecado adecuadamente, enfermedad
in situ tratada de forma curativa, otros tumores sólidos tratados de
forma curativa o cáncer de mama contralateral.
9. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a las
sustancias del fármaco o a principios inactivos del fármaco.
10. Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a otros
anticuerpos monoclonales.
11. Infección no controlada que requiera antibióticos, antivirales o
antifúngicos i.v.
12. Pacientes con abuso de sustancias o cualquier otra enfermedad
como enfermedades cardíacas o psicológicas clínicamente
significativas que puedan, según el criterio del investigador,
interferir en la participación del sujeto en el estudio clínico o la
evaluación de los resultados del estudio clínico.
13. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o
infección por hepatitis B o C activa. Los sujetos se deberán
someter a la prueba del VIH antes de su inclusión, si lo requiere la normativa local o el Comité de Ética de la Investigación con
medicamentos (CEIm).
14. Mujeres que estén embarazadas o en periodo de lactancia, o que
tengan previsto quedarse embarazadas.
15. Ningún otro tratamiento para la enfermedad metastásica, incluida
la quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida (moléculas
pequeñas/anticuerpos monoclonales) o el tratamiento endocrino.
16. Cirugía mayor (definida como aquella que requiera anestesia
general) o lesión traumática significativa durante las 4 semanas
anteriores al inicio del fármaco del estudio o pacientes que no se
hayan recuperado de los efectos secundarios de alguna cirugía
mayor o pacientes que requieran cirugía mayor durante el estudio.
17. Radioterapia durante las cuatro semanas a la inclusión en el
estudio o radioterapia paliativa en un campo limitado durante las
dos semanas anteriores a la inclusión en el estudio, o pacientes
que no se hayan recuperado de toxicidades relacionadas con la
radioterapia hasta los valores basales o grado ≤1 o a quienes se
haya irradiado previamente ≥25 % de la médula ósea.
18. Uso de fármacos en investigación concurrentes u otros tratamientos concomitantes contra el cáncer.
19. Uso de tratamiento intratecal para CLM.
20. Diátesis hemorrágica activa, antecedentes de diátesis hemorrágica o tratamiento anticoagulante crónico (el uso de heparina de bajo peso molecular se permite siempre que se utilice con fines profilácticos).
21. Trastorno sistémico concomitante grave (p. ej., infección activa
incluido el VIH, hepatitis activa, cirrosis hepática, enfermedad
renal crónica terminal) incompatible con el estudio (según el
criterio del investigador).
22. Cualquiera de las enfermedades siguientes durante los 6 meses
anteriores a la inclusión: angina grave/inestable, disritmias
cardíacas en curso de grado 32 de los CTCAE v. 5.0 del NCI,
injerto anastomótico coronario/periférico, accidente
cerebrovascular incluido el ataque isquémico transitorio o embolia
pulmonar sintomática.
23. Trastornos no controlados de electrolitos de grado ≥2 de los
CTCAE v.5.0 del NCI.
24. Afectación pulmonar clínicamente grave causada por
enfermedades pulmonares intercurrentes incluido, entre otros,
cualquier trastorno pulmonar subyacente (es decir, émbolos
pulmonares durante los tres meses posteriores la inclusión en el
estudio, asma grave, EPOC grave, enfermedad pulmonar
restrictiva, derrame pleural, etc.) y cualquier trastorno
autoinmune, de tejidos conjuntivos o inflamatorio con posible
afectación pulmonar (es decir, artritis reumatoide, síndrome de
Sjögren, sarcoidosis, etc.) o neumonectomía anterior. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Cohort 1
• 16 weeks-PFS, defined as the period of time from treatment
initiation to the first occurrence of disease progression or death
from any cause, whichever occurs first during at least first 6
months. Progression will be determined locally by the investigator
through the use of Response Assessment in Neuro-Oncology
Brain Metastases (RANO-BM) criteria (for CNS lesions) and
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) criteria
v.1.1 (in case of other lesions).
Cohorts 2, 3 and 4:
o CNS ORR, defined as a CR or PR, and determined locally by the investigator through the use of RANO-BM criteria.
Cohort 5:
o CNS ORR, defined as a CR or PR, and determined locally by the investigator through the use of RANO-BM criteria. |
Cohorte 1
• SLP a las 16 semanas, definida como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la primera aparición de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa, aquello que ocurra primero, durante al menos los primeros 6 meses. La progresión la determinará localmente el investigador según los criterios de evaluación de respuesta de metástasis cerebrales en neurooncología (RANO-BM) (lesiones en el SNC) y los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v.1.1 (en caso de otras lesiones).
Cohortes 2, 3 y 4
• TRO del SNC, definida como una RC o RP, y determinada localmente por el investigador según los criterios RANO-BM. Cohorte 5
• La SG se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento
hasta la muerte por cualquier causa. Los pacientes sin muerte
documentada en el momento del análisis final se censurarán en
la fecha del último seguimiento. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time from randomization to disease progression |
| Desde la randomización hasta progresión de enfermedad |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Cohort 1:
• CNS ORR, defined as a CR or PR, and determined locally by the
investigator through the use of RANO-BM criteria.
Cohort 5
• OS defined as the time from treatment initiation to death from any
cause. Patients without documented death at the time of the final
analysis will be censored at the date of the last follow-up.
Safety
o Patient safety and AEs will be evaluated using the National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0. All AEs and serious adverse events (SAEs) will be assessed to determine the safety and tolerability of the treatment.
Cohort 2,3 and 4:
Efficacy of PFS, defined as the period of time from treatment initiation to the first occurrence of disease progression or death from any cause, whichever occurs first during at least first 12 months.
Progression will be determined locally by the investigator through the use of RANO-BM criteria (for CNS lesions) and Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) criteria v.1.1 (in case of other lesions) o CNS ORR, defined as a CR or PR, and determined locally by the investigator through the use of RECIST criteria v.1.1. o CBR, defined as an objective response (CR or PR), or SD for at least 24 weeks, and
determined locally by the investigator through the use of RANO-BM criteria (for CNS lesions) and RECIST criteria v.1.1 (in case of other lesions). o TTR, defined as the time from the treatment initiation to time of the first objective tumor response (tumor shrinkage of ≥ 30%) observed for patients who achieved a CR or PR, and determined locally by the investigator through the use of RANO-BM criteria (for CNS lesions) and RECIST criteria v.1.1 (in case of other lesions).
o DoR, defined as the time from the first occurrence of a documented objective response to disease progression or death from any cause, whichever occurs first, and determined locally by the investigator through use of RANO-BM criteria (for CNS lesions) and RECIST criteria
v.1.1 (in case of other lesions). o OS, defined as the time from treatment initiation to death from any cause. o CNS disease stabilization, defined as fitting the criteria neither for PD nor a CR and PR, and determined locally by the investigator through use of RANO-BM criteria (for CNS lesions). o Best percentage of change from baseline in the size of CNS lesions, defined as the biggest decrease, or smallest increase if no decrease will be observed, and determined locally by the
investigator through use of RANO-BM criteria. o Time to WBR and/or SRS (only for cohort 2), defined as the time from the treatment initiation to time of CNS disease progression that requires treatment with WBR and/or SRS, and determined locally by the investigator through the use of RANO-BM criteria.
Safety of Patient safety and AEs will be evaluated using the NCI-CTCAE v.5.0. To assess the safety and tolerability of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in this population
Cohort 5:
Efficacy of CNS ORR, defined as a CR or PR, and determined locally by the investigator through the use of RECIST criteria v.1.1.
o PFS, defined as the period of time from treatment initiation to the first occurrence of disease progression or death from any cause, whichever occurs first during at least first 12 months.
Progression will be determined locally by the investigator through the use of RANO-BM criteria (for CNS lesions) and RECIST criteria v.1.1 (in case of other lesions).
o CBR, defined as an objective response (CR or PR), or SD for at least 24 weeks, and determined locally by the investigator through the use of RANO-BM criteria (for CNS lesions) and RECIST criteria v.1.1 (in case of other lesions). o TTR, defined as the time from the treatment initiation to time of the first objective tumor response observed for patients who achieved a CR or PR, and determined locally by the investigator through the use of RANO-BM criteria (for CNS lesions) and RECIST criteria v.1.1
(in case of other lesions). o DoR, defined as the time from the first occurrence of a documented objective response to disease progression or death from any cause, whichever occurs first, and determined locally
by the investigator through use of RANO-BM criteria (for CNS lesions) and RECIST criteria
v.1.1 (in case of other lesions). o CNS disease stabilization, defined as fitting the criteria neither for PD nor a CR and PR, and determined locally by the investigator through use of RANO-BM criteria.
Best percentage of change from baseline in the size of CNS lesions, defined as the biggest decrease, or smallest increase if no decrease will be observed, and determined locally by the investigator through use of RANO-BM criteria.
Safety
o Patient safety and AEs will be evaluated using the NCI-CTCAE v.5.0. Grade 3 and 4 AEs and SAEs will be assessed to determine the safety and tolerability of the treatment |
Cohorte 1
•TRO del SNC,definida como una RC o RP,y determinada localmente por el investigador según los criterios RANO-BM(para lesiones del SNC) y los criterios RECIST v.1.1 (en caso de otras lesiones)
•TBC,definida como una RC o RP o EE durante al menos 24 semanas,y determinada localmente por el investigador según criterios RANO-BM (para lesiones del SNC) y los criterios RECIST v.1.1(en caso de otras lesiones)
•TR,definido como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta el momento de la 1ª respuesta objetiva tumoral observada en pacientes que hayan alcanzado una RC o RP,y determinado localmente por el investigador según criterios RANO-BM (para las lesiones del SNC) y criterios RECIST v.1.1 (en caso de otras lesiones)
•DR,definida como el tiempo transcurrido desde la 1ª respuesta objetiva documentada hasta la progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa,aquello que ocurra primero,y determinada localmente por el investigador según criterios RANO-BM (para las lesiones del SNC) y RECIST v.1.1 (en caso de otras lesiones)
•La SG se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa
•Estabilización de la enfermedad del SNC,definida como incumplimiento de los criterios de PE,RC o RP,y determinada localmente por el investigador según criterios RANO-BM (para las lesiones del SNC)
•Mejor porcentaje de cambio respecto a la basal en el tamaño de las lesiones del SNC,definido como la mayor disminución o el menor incremento,en caso de no observarse disminución alguna,y determinado localmente por el investigador según criterios RANO-BM
•La seguridad del paciente y los AA se evaluarán según criterios de terminología común de acontecimientos adversos v5.0 del NCI.Se evaluarán todos los AA y los AAG para determinar la seguridad y
tolerabilidad del tratamiento
Cohortes 2, 3 y 4
•SLP,definida como el tiempo transcurrido desde el inicio del
tratamiento hasta la 1ª aparición de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa,aquello que ocurra primero.La progresión la determinará localmente el investigador según los criterios RANO-BM (para las lesiones del SNC) y los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v.1.1 (en caso de otras lesiones)
•TRO del SNC
•TBC,definida como una respuesta objetiva (RC o RP),o EE durante al menos 24 semanas,y determinada localmente por el investigador según los criterios RANO-BM (para las lesiones del SNC) y criterios RECIST v.1.1(en caso de otras lesiones)
•TR,definido como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta el momento de la 1ª respuesta objetiva tumoral (reducción del tumor ≥30 %)observada en pacientes que hayan alcanzado una RC o RP,y determinado localmente por el investigador según los criterios RANO-BM (para las lesiones del SNC) y los criterios RECIST v.1.1 (en caso de otras lesiones)
•DR
•SG
•Estabilización de la enfermedad del SNC,definida como incumplimiento de los criterios de PE, RC o RP,y determinada localmente por el investigador según los criterios RANO-BM (para las lesiones del SNC)
•Mejor porcentaje de cambio respecto a la basal en el tamaño de
las lesiones del SNC,definido como la mayor disminución o el menor incremento,en caso de no observarse disminución alguna,y determinado localmente por el investigador según los criterios RANO-BM
•Tiempo hasta RCT o RE (solo en cohorte 2),definido como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el tiempo de progresión de la enfermedad del SNC que requiera tratamiento con RCT o RE,y determinado localmente por el investigador según los criterios RANO-BM
•La seguridad y AA de los pacientes se evaluarán según los CTCAE v.5.0 del NCI.Se evaluarán todos los AA y los AAG para determinar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento
Cohorte 5
•TRO del SNC
•SLP
•TBC
•TR,definido como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta el momento de la primera respuesta objetiva tumoral observada en pacientes que hayan alcanzado una RC o RP, y determinado localmente por el investigador según los criterios RANO-BM (para las lesiones del SNC) y los criterios RECIST v.1.1 (en caso de otras lesiones)
•DR,definida como el tiempo transcurrido desde la 1ª respuesta objetiva documentada hasta progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa,aquello que ocurra primero,y determinada localmente por el investigador según los criterios RANO-BM (para las lesiones del SNC) y RECIST v.1.1 (en caso de otras lesiones)
•Estabilización de la enfermedad del SNC
•Mejor porcentaje de cambio respecto a la basal en el tamaño de las lesiones del SNC,definido como la mayor disminución o el menor incremento,en caso de no observarse disminución alguna,y determinado localmente por el investigador según los criterios RANO-BM
•La seguridad y AA de los pacientes se evaluarán según los CTCAE v.5.0 del NCI.Se evaluarán todos los AA y los AAG para determinar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time from randomization to disease progression |
| Desde la randomización hasta progresión de enfermedad |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The EoS is defined as the last patient last visit at the end of the follow-up period. This will be the last data collection point, which can be a clinic visit or a laboratory sample. EoS will occur at 12 months after the last patient included in the study, unless premature termination of the study. |
Fin de estudio (EOS) se define como la última visita del último paciente al final del periodo de seguimiento. Esto será el último punto de recogida de datos que puede ser de visita clínica o de muestras de laboratorio. El Fin de Estudio se producirá 12 meses después del
último paciente incluido en el estudio, salvo finalización prematura del
estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 22 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 22 |
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