| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Pretreated, unresectable locally advanced or metastatic Human Epidermal Growth
Factor Receptor 2 (HER2)-positive or HER2-low expressing breast cancer (BC) with
untreated or treated brain metastases (BMs) or leptomeningeal carcinomatosis
(LMC).
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Câncer de mama pré-tratado, localmente avançado e irressecável (CM) ou
metastático com receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2)
expressão positiva ou baixa de HER2 com metástases cerebrais não tratadas (MC) ou
Carcinomatose tratada ou leptomeníngea (CLM).
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer locally advanced and / or brain metastatic. |
| Câncer de mama localmente avançado e / ou metastático cerebral. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055113 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Cohort 1 ¿ To assess efficacy -defined as 16 weeks progression-free survival (PFS)-of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with pretreated unresectable locally advanced or metastatic HER2- positive BC with non-progressing BM (after WBRT and/or SRS and or surgery.) Cohorts 2, 3, and 4 ¿ To assess efficacy -defined as CNS ORR- of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with pretreated unresectable locally advanced or metastatic BC: a) HER2-positive or HER2-low expressing with untreated BMs (Cohort 2); b) HER2-positive with progressing BMs after local treatment (Cohort 3); c) HER2-low expressing with progressing BMs after local treatment (Cohort 4). Cohort 5 ¿ To assess efficacy -defined as OS- of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with pretreated unresectable locally advanced or metastatic HER2-positive or HER2-low expressing BC with LMC.
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Coorte 1 Avaliar a eficácia que se define como 16 semanas de (SLP) de (DS-8201a) em pacientes com cancro da mama localmente avançado ou metastática previamente tratado e não passível de ressecção positivo para HER2 com metástases cerebrais sem progressão.
Coortes 2, 3 e 4 -Avaliar a eficácia que se define como a TRO do SNC de (DS-8201a) em pacientes com cancro da mama localmente avançado ou metastático previamente tratado e não passível de ressecção: a) Cancro da mama positivo para HER2 ou com baixa expressão de HER2 com metástases cerebrais não tratadas (Coorte 2); b) Cancro da mama positivo para HER2 com metástases cerebrais em progressão após o tratamento local (Coorte 3); c) Cancro da mama com baixa expressão de HER2 com metástases cerebrais em progressão após o tratamento local (Coorte 4). Coorte 5 Avaliar a eficácia que se define como SG de trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) em pacientes com cancro da mama localmente avançado ou metastático previamente tratado
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Cohort 1 ¿ To assess efficacy-defined as CNS ORR, CBR, time to response (TTR),duration of response (DoR), OS, 12-week CNS disease stabilization, and best percentage of change-of trastuzumab deruxtecan(DS-8201a) in this population. ¿ To assess the safety and tolerability of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in this population. Cohorts 2,3,and 4 ¿ To assess efficacy-defined as 6-month PFS, CBR, TTR, DoR, OS, 12-week CNS disease stabilization, best percentage of change, and time to WBR and/or SRS (only for cohort 2)-of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in study cohorts 2,3,and 4. ¿ To assess the safety and tolerability of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in study cohorts 2,3,and 4. Cohort 5 ¿ To assess efficacy-defined as CNS ORR, CBR, TTR, DoR, PFS, OS, 12-week CNS disease stabilization, and best percentage of change-of trastuzumab deruxtecan(DS-8201a) in this population. ¿ To assess the safety and tolerability of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in this population. |
Coorte 1- Avaliar a eficácia que se define como TRO do SNC, TBC, tempo de resposta (TR), duração da resposta (DR), SG, estabilização da doença do SNC por 12 semanas e a melhor percentagem de alteração de trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) nesta população. Avaliar a segurança e tolerabilidade de trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) nesta população. Coortes 2, 3 e 4 -Avaliar a eficácia que se define como SLP por 6 meses, TBC, TR, DR, SG, estabilização da doença do SNC por 12 semanas, melhor percentagem de alteração e tempo até radioterapia de todo o cérebro e/ou RCE (apenas na coorte 2) de (DS-8201a) nas coortes 2, 3 e 4 do estudo. Avaliar a segurança e tolerabilidade de (DS-8201a) nas coortes 2, 3 e 4 do estudo. Coorte 5 -Avaliar a eficácia que se define como TRO do SNC, TBC, TR, DR, SLP, SG, estabilização da doença do SNC por 12 semanas e a melhor percentagem de alteração de (DS-8201a) nesta população. Avaliar a segurança e tolerabilidade de (DS-8201a) nesta população
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed Informed Consent Form (ICF) prior to participation in any study-related activities. 2. Male or female patients # 18 years at the time of signing ICF. 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-1 for Cohorts 1 to 4 and 0-2 for cohort 5. 4. Life expectancy # 12 weeks. 5. Histologically confirmed invasive breast cancer based on local testing on the most recent analyzed biopsy of the following breast cancer (BC) subtypes per 2018 American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) criteria: ¿ Cohort 1 and 3: HER2 positive status ¿ Cohort 4: HER2-low expressing status ¿ Cohort 2 and 5: both HER2 positive and HER2-low expressing status 6. Unresectable locally advanced or metastatic disease documented by computerized
tomography (CT) scan or magnetic resonance imaging (MRI) that is not amenable to resection with curative intent. 7. At least one brain lesion needed to be measurable (#10 mm on T1-weighted, gadolinium-enhanced MRI) (study cohorts 2 to 4) or leptomeningeal carcinomatosis (LMC) with positive cerebrospinal fluid (CSF) cytology (study cohort 5). ¿ Study cohort 1: History of BM that are
non-progressing after WBRT and/or SRS and or surgery. ¿ Study cohort 2: Presence of asymptomatic BM without clinical requirement for local intervention (WBRT and/or SRS and/or surgery). ¿ Study cohorts 3 and 4: Evidence of new and/or progressive BM following previous WBRT and/or SRS and/or surgery. ¿ Study cohort 5: Evidence of LMC with positive CSF cytology. 8. Previous treatments: ¿ For HER2-positive patients have been previously treated with a taxane and at least one HER2-targeted therapy in the advanced scenario. ¿ For HER2-low-expressing patients that also are endocrine receptor negative must have been previously treated with at least one chemotherapy regimen. If endocrine
receptor positive, patients must have been previously treated with at least one chemotherapy and one endocrine regimen in the metastatic setting. 9. Patients must agree to collection of blood samples at the time of inclusion, at cycle 2 of treatment, and upon progression or study termination. Note: In study cohort 5: Patients must agree to perform spinal taps or must be willing to have an Ommaya reservoir placed for CSF assessment, at baseline, every three weeks for 12 weeks (corresponding to the first 5 cycles of treatment) and every six weeks thereafter. 10. Willingness and ability to provide tumor biopsy (if feasible) from metastatic lesions or breast primary tumor both at the time of the inclusion and after disease progression in order to perform exploratory studies. 11. Patients should have left ventricular ejection fraction (LVEF) # 50% by either an echocardiogram (ECHO) or multigated acquisition (MUGA) scan within 28 days before enrolment. 12. Adequate hematologic and organ function within 14 days before the first study treatment on Day 1 of Cycle 1. 13. Has adequate treatment washout period before enrollment, as indicated. Major surgery: > 4 weeks; Radiation therapy: > 4 weeks (palliative
stereotactic radiation therapy to other areas # 2 weeks); Anticancer systemic therapy (including immunotherapy, retinoid therapy, hormonal therapy): # 3 weeks (# 2 weeks or 5 half-lives, whichever is longer, for small-molecule targeted agents such as 5- fluorouracil-based agents, folinate agents, weekly paclitaxel; # 6 weeks for nitrosureas or mitomycin C); Antibody based therapy: 4 weeks; 14.
Resolution of all acute toxic effects of prior anti-cancer therapy to grade 1 as determined by the National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 (except for alopecia or other toxicities). Subjects with chronic Grade 2 toxicities may be eligible per the discretion of the Investigator after consultation with the Sponsor Medical Monitor or designee 15. Male and female subjects of reproductive/childbearing potential must agree to use a highly effective form of contraception or avoid intercourse during and upon completion of the study and for at least 7 months after the last dose of study drug
16. Male subjects must agree to not freeze or donate sperm starting
at Screening and throughout the study period, and at least 7
months after the final study drug administration.17. Female subjects must agree to not donate, or retrieve for their own use ova from the time of Screening and throughout the study treatment period, and for at least 7 months after the final study drug administration. 18. Patients who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, post-treatment follow-up and other study procedures.
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| 1) Termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) assinado antes da participação em qualquer atividade relacionada com o estudo. 2) Pacientes do sexo masculino ou feminino com ¿ 18 anos no momento da assinatura do TCLE. 3) Pontuação de 0-1 na Escala de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) no caso das coortes 1 a 4, e pontuação de 0-2 no caso da coorte 5. 4)Esperança de vida de ¿ 12 semanas. 5)Cancro da mama invasivo histologicamente confirmado, com base nos exames locais realizados com a biopsia mais recente. analisada, dos seguintes subtipos de cancro da mama (CM) segundo os critérios da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (American Society of Clinical Oncology, ASCO)/Colégio Americano de Patologistas (College of American Pathologists, CAP): -Coortes 1 e 3: estado positivo para HER2 -Coorte 4: estado de baixa expressão de HER2 -Coortes 2 e 5: estado positivo para HER2 e estado de baixa expressão de HER2. 6) Doença metastática ou localmente avançada não passível de ressecção, documentada por tomografia computadorizada (TC) ou por ressonância magnética (RM) que não é passível de ressecção com intenção curativa. 7) Pelo menos uma lesão cerebral necessária para ser mensurável (¿ 10 mm em RM realçada por gadolínio ponderada em T1) (coortes 2 a 4 do estudo) ou carcinomatose leptomeníngea (CLM) com citologia positiva do líquido cefalorraquidiano (LCR) (coorte 5 do estudo). -Coorte 1 do estudo: historial de metástases cerebrais sem progressão após radioterapia de todo o cérebro e/ou RCE e/ou cirurgia. -Coorte 2 do estudo: presença de metástases cerebrais assintomáticas sem necessidade clínica de intervenção local (radioterapia de todo o cérebro e/ou RCE e/ou cirurgia). -Coortes 3 e 4 do estudo: evidências de metástases cerebrais novas e/ou progressivas após radioterapia de todo o cérebro e/ou RCE e/ou cirurgia anteriores. -Coorte 5 do estudo: evidência de CLM com citologia positiva do LCR. 8)Tratamentos anteriores: Para pacientes positivos para HER2 que foram tratados anteriormente com um taxano e pelo menos uma terapia direcionada a HER2 no cenário avançado. Pacientes com baixa expressão de HER2 que também apresentam um resultado negativo para um recetor endócrino têm de ter sido tratados anteriormente com pelo menos um regime de quimioterapia. Caso apresentem um resultado positivo para o recetor endócrino, os pacientes têm de ter sido tratados anteriormente com pelo menos um regime de quimioterapia e um regime endócrino na fase metastática. 9) Os pacientes têm de concordar com a colheita de amostras de sangue no momento da inclusão, no ciclo 2 de tratamento e mediante a ocorrência de progressão ou o término do estudo. 10) Disposição e capacidade de fornecer uma biopsia tumoral (caso seja viável) retirada das lesões metastáticas ou do tumor da mama primário no momento da inclusão e após a progressão da doença, a fim de realizar estudos exploratórios. 11) Os pacientes devem apresentar uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) de ¿ 50% comprovada por ecocardiograma ou exame de aquisição múltipla (MUGA) no prazo de 28 dias antes da inclusão. 12) Função hematológica satisfatória e funcionamento dos órgãos adequado no espaço de 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo, no dia 1 do ciclo 1. 13) Os pacientes devem passar por um período de washout antes da inclusão, Cirurgia de grande importância: > 4 semanas; Radioterapia: > 4 semanas (radioterapia estereotáxica paliativa para outras áreas ¿ 2 semanas); Terapia sistémica contra o cancro (incluindo imunoterapia, terapia retinoide, terapia hormonal): ¿ 3 semanas (¿ 2 semanas ou 5 semividas, o que for mais longo, no caso de agentes direcionados a pequenas moléculas como agentes à base de 5-fluorouracilo, agentes de folinato, paclitaxel em regime semanal; ¿ 6 semanas no caso de nitrosoureias ou mitomicina C)Terapia à base de anticorpos: 4 semanas; 14) Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anticancro anterior até atingirem o grau 1, conforme determinado pelos Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Cancro dos EUA (NCICTCAE) v.5.0 (exceto no caso de alopecia ou outras toxicidades). Os participantes que apresentarem toxicidades crónicas de grau 2 podem ser elegíveis, a critério do investigador e após consulta com o monitor médico patrocinador ou respetivo designado (p. ex., neuropatia induzida por quimioterapia de grau 2). 15) Os pacientes do sexo masculino e feminino com potencial reprodutivo (em idade fértil) têm de concordar em utilizar um método de contraceção altamente eficaz ou evitar ter relações sexuais durante e até à conclusão do estudo, e durante pelo menos 7 meses após a última dose do ME. 16, 17) Os pacientes do sexo masculino e femenino têm de concordar em não congelar nem doar esperma com início no momento da triagem e ao longo de todo o estudo, e pelo menos 7 meses após a última administração do ME 18)Pacientes que concordam e são capazes de cumprir as consultas |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Inability to comply with study and follow-up procedures. 2. Previous treatment with trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) or any other antibody drug conjugate (ADC) which consists of an exatecan derivative that is a topoisomerase 1 inhibitor. 3. Medical history of myocardial infarction within 6 months before enrollment, symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association Class II to IV), troponin levels consistent with myocardial infarction within 28 days prior to enrollment. 4. Corrected QT interval (QTc) prolongation to > 470 ms (females) or >450 ms (males) based on average of the screening triplicate12- lead ECG. 5. History of (non-infectious) interstitial lung disease (ILD) that required steroids, has current ILD, or where suspected ILD cannot be ruled out by imaging at screening. 6. Clinically significant corneal disease in the opinion of the Investigator. 7. Spinal cord compression. 8. Multiple primary malignancies within 3 years, except adequately resected non-melanoma skin cancer, curatively treated in-situ disease, other solid tumors curatively treated, or contralateral breast cancer. 9. History of severe hypersensitivity reactions to either the drug substances or inactive ingredients in the drug product. 10. History of severe hypersensitivity reactions to other monoclonal antibodies. 11. Uncontrolled infection requiring IV antibiotics, antivirals, or antifungals. 12. Patients with substance abuse or any other medical conditions such as clinically significant cardiac or psychological conditions, that may, in the opinión of the investigator, interfere with the subject¿s participation in the clinical study or evaluation of the clinical study results. 13. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection, or active hepatitis B or C infection. Subjects should be tested for HIV prior to enrollment if required by local regulations or institutional review board (IRB)/ethics committee (EC). 14. Female patients who are pregnant or breastfeeding or planning to become pregnant. 15. No other systemic therapy for metastatic disease including chemotherapy, immunotherapy, targeted therapy (small molecules/ monoclonal antibodies), or endocrine therapy. 16. Major surgery (defined as requiring general anesthesia) or significant traumatic injury within 4 weeks of start of study drug, or patients who have not recovered from the side effects of any major surgery, or patients who may require major surgery during the study. 17. Radiotherapy within 4 weeks or limited-field palliative radiotherapy within 2 weeks prior to study enrolment, or patients who have not recovered from radiotherapy-related toxicities to baseline or grade # 1 and/or from whom # 25% of the bone marrow has been previously irradiated. 18. Use of concurrent investigational agents or other concomitant anticancer therapies. 19. Use of intrathecal therapy for LMC 20. Active bleeding diathesis, previous history of bleeding diathesis, or chronic anti-coagulation treatment (the use of low molecular weight heparin is allowed as soon as it is used as prophylaxis intention). 21. Serious concomitant systemic disorder (e.g., active infection including HIV, active hepatitis, liver cirrhosis, end stage chronic renal disease) incompatible with the study (at the discretion of investigator). 22. Any of the following within 6 months of enrollment: severe/unstable angina, ongoing cardiac dysrhythmias of NCI-CTCAE v.5.0 grade 32, coronary/peripheral artery bypass graft, cerebrovascular accident including transient ischemic attack, or symptomatic pulmonary embolism. 23. Uncontrolled electrolyte disorders of NCI-CTCAE v.5.0 grade # 2. 24. Clinically severe pulmonary compromise resulting from intercurrent pulmonary illnesses including, but not limited to, any underlying pulmonary disorder (i.e. pulmonary emboli within three months of the study enrollment, severe asthma, severe COPD, restrictive lung disease, pleural effusion etc.), and any autoimmune, connective tissue or inflammatory disorders with potential pulmonary involvement (i.e. Rheumatoid arthritis, Sjogren's, sarcoidosis etc.), or prior pneumonectomy. |
| 1) Incapacidade de seguir os procedimentos de estudo e acompanhamento. 2)Tratamento anterior com trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) ou qualquer outro anticorpo conjugado (antibody-drug conjugate, ADC) que consista num derivado de exatecan que seja um inibidor da topoisomerase tipo 1. 3) Historial médico de enfarte do miocárdio no espaço de 6 meses antes da inclusão, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe II a IV segundo a New York Heart Association), níveis de troponina consistentes com enfarte do miocárdio no espaço de 28 dias antes da inclusão. 4) Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) para > 470 ms (mulheres) ou > 450 ms (homens) com base na média do ECG triplo de 12 derivações realizado na triagem. 5) Historial de doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa) que tenha exigido a administração de esteroides; presença de DPI atual; ou em casos em que a suspeita de DPI não pode ser excluída pelos exames de imagiologia realizados na triagem. 6) Doença corneana clinicamente significativa, na opinião do investigador. 7) Compressão da medula espinal. 8) Múltiplas malignidades primárias no espaço de 3 anos, exceto cancro da pele não melanoma devidamente ressecado, doença in situ tratada curativamente, outros tumores sólidos tratados curativamente ou cancro da mama contralateral. 9) Historial de reações de hipersensibilidade graves às substâncias do medicamento ou aos ingredientes inativos do medicamento. 10) Historial de reações de hipersensibilidade graves a outros anticorpos monoclonais. 11) Infeção não controlada que exija a administração de antivirais, antifúngicos ou antibióticos por via intravenosa (IV). 12) Pacientes que demonstrem abuso de substâncias ou qualquer outra doença, como doenças cardíacas ou psicológicas clinicamente significativas, que possa, na opinião do investigador, interferir com a participação do paciente no estudo clínico ou com a avaliação dos resultados do estudo clínico. 13) Infeção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou infeção ativa por hepatite B ou C. Os participantes devem ser submetidos a um teste do VIH antes da inclusão caso tal seja exigido pelos regulamentos locais ou pelo conselho de revisão institucional (CRI)/comité de ética (CE). 14) Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas, a amamentar ou a planear engravidar. 15) Nenhuma outra terapia sistémica para doença metastática, incluindo quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada (pequenas moléculas/anticorpos monoclonais) ou terapia endócrina. 16) Cirurgias de grande importância (ou seja, aquelas que requerem anestesia geral) ou lesão traumática significativa no espaço de 4 semanas do início do medicamento do estudo, ou pacientes que não recuperaram dos efeitos secundários de uma cirurgia de grande importância, ou pacientes que podem precisar de ser submetidos a uma cirurgia de grande importância durante o estudo. 17) Radioterapia no espaço de 4 semanas ou radioterapia paliativa de campo limitado no espaço de 2 semanas antes da admissão no estudo, ou pacientes que não recuperaram das toxicidades relacionadas com a radioterapia até ao nível basal ou até ao grau ¿ 1 e/ou pacientes que foram submetidos anteriormente a radiação de ¿ 25% da medula óssea. 18) Administração simultânea de medicamentos experimentais ou outros tratamentos anticancro concomitantes. 19) Administração de terapia intratecal para CLM 20) Diátese hemorrágica ativa, historial anterior de diátese hemorrágica ou tratamento anticoagulação crónico (a administração de heparina de baixo peso molecular é permitida desde que seja utilizada com intenção profilática). 21) Doença sistémica grave concomitante (p. ex., infeção ativa, incluindo VIH, hepatite ativa, cirrose hepática, doença renal crónica em estágio final) incompatível com o estudo (a critério do investigador). 22) Qualquer um dos seguintes casos no espaço de 6 meses da inclusão: angina grave/instável, disritmias cardíacas de grau 2 segundo os critérios NCICTCAE v.5.0, cirurgia de revascularização miocárdica/periférica, acidente vascular cerebral incluindo ataque isquémico transitório, ou embolia pulmonar sintomática. 23) Distúrbios eletrolíticos não controlados de grau ¿ 2 segundo os critérios NCICTCAE v.5.0. 24) Comprometimento pulmonar clinicamente grave resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, entre outras, qualquer doença pulmonar subjacente (ou seja, embolia pulmonar no espaço de três meses da inclusão do estudo, asma grave, DPOC grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.) e qualquer doença autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatória com potencial acometimento pulmonar (ou seja, artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidose, etc.) ou pneumonectomia anterior. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Cohort 1 ¿ 16 weeks-PFS, defined as the period of time from treatment initiation to
the first occurrence of disease progression or death from any cause, whichever occurs first during at least first 6 months. Progression will be determined locally by the investigator through the use of Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (RANO-BM) criteria (for CNS lesions) and Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) criteria v.1.1 (in case of other lesions). Cohorts 2, 3 and 4: o CNS ORR, defined as a CR or PR, and determined locally by the investigator through the use of RANO-BM criteria. Cohort 5: o CNS ORR, defined as a CR or
PR, and determined locally by the investigator through the use of RANO-BM criteria.
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Coorte 1- SLP de 16 semanas, que se define como o período de tempo desde o início do tratamento até à primeira ocorrência de progressão da doença ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, durante pelo menos os primeiros 6 meses. A progressão será determinada a nível local pelo investigador através dos critérios RANO-BM (Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases [Avaliação da Resposta em Neuro-oncologia - Metástases Cerebrais]) (no caso de lesões no SNC) e através dos critérios RECIST v.1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos]) (no caso de outras lesões).
Coortes 2 3 e 4 -TRO do SNC, que se define como RC ou RP, sendo determinada a nível local pelo investigador através dos critérios RANO-BM.
Coorte 5 -SG, que se define como o tempo desde o início do tratamento até à morte por qualquer causa. Os pacientes cuja morte documentada não se verifique no momento da análise final serão truncados na data do último acompanhamento.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time from randomization to disease progression |
| da randomização à progressão da doença |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Cohort 1: ¿ CNS ORR, defined as a CR or PR, and determined locally by the investigator through the use of RANO-BM criteria. Cohort 5 ¿ OS defined as the time from treatment initiation to death from any cause. Patients without documented death at the time of the final analysis will be censored at the date of the last follow-up. Safety o Patient safety and AEs will be evaluated using the National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.5.0. All AEs and serious adverse events (SAEs) will be assessed to determine the safety and tolerability of the treatment. Cohort 2,3 and 4: Efficacy of PFS, defined as the period of time from treatment initiation to the first occurrence of disease progression or death from any cause, whichever occurs first during at least first 12 months. Progression will be determined locally by the investigator through the use of RANO-BM criteria (for CNS lesions) and Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) criteria v.1.1 (in case of other lesions) o CNS ORR, defined as a CR or PR, and determined locally by the investigator through the use of RECIST criteria v.1.1. o CBR, defined as an objective response (CR or PR), or SD for at least 24 weeks, and determined locally by the investigator through the use of RANO-BM criteria (for CNS lesions) and RECIST criteria v.1.1 (in case of other lesions). o TTR, defined as the time from the treatment initiation to time of the first objective tumor response (tumor shrinkage of # 30%) observed for patients who achieved a CR or PR, and determined locally by the investigator through the use of RANO-BM criteria (for CNS lesions) and RECIST criteria v.1.1 (in case of other lesions). o DoR, defined as the time from the first occurrence of a documented objective response to disease progression or death from any cause, whichever
occurs first, and determined locally by the investigator through use of RANO-BM criteria (for CNS lesions) and RECIST criteria v.1.1 (in case of other lesions). o OS, defined as the time from treatment initiation to death from any cause. o CNS disease stabilization, defined as fitting the criteria neither for PD nor a CR and PR, and determined locally by the investigator through use of RANO-BM criteria (for CNS lesions). o Best percentage of change from baseline in the size of CNS lesions, defined as the biggest decrease, or smallest increase if no decrease will be observed, and determined locally by the investigator through use of RANO-BM criteria. o Time to WBR and/or SRS (only for cohort 2), defined as the time from the treatment initiation to time of CNS disease progression that requires treatment with WBR and/or SRS, and determined locally by the investigator through the use of RANO-BM criteria. Safety of Patient safety and AEs will be evaluated using the NCI-CTCAE v.5.0. To assess the safety and tolerability of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in this population Cohort 5: Efficacy of CNS ORR, defined as a CR or PR, and determined locally by the investigator through the use of RECIST criteria v.1.1. o PFS, defined as the period of time from treatment initiation to the first occurrence of disease progression or death from any cause, whichever occurs first during at least first 12 months. Progression will be determined locally by the investigator through the use of RANO-BM criteria (for CNS lesions) and RECIST criteria v.1.1 (in case of other lesions). o CBR, defined as an objective response (CR or PR), or SD for at least 24 weeks, and determined locally by the investigator through the use of RANO-BM criteria (for CNS lesions) and RECIST criteria v.1.1 (in case of other lesions). o TTR, defined as the time from the treatment initiation to time of the first objective tumor response observed for patients who achieved a CR or PR, and determined locally by the investigator through the use of RANO-BM criteria (for CNS lesions) and RECIST criteria v.1.1 (in case of other lesions). DoR, defined as the time from the first occurrence of a documented objective response to disease progression or death from any cause, whichever occurs first, and determined locally by the investigator through use of RANO-BM criteria (for CNS lesions) and RECIST criteria v.1.1 (in case of other lesions). o CNS disease stabilization, defined as fitting the criteria neither for PD nor a CR and PR, and determined locally by the investigator through use of RANO-BM criteria. Best percentage of change from baseline in the size of CNS lesions, defined as the biggest decrease, or smallest increase if no decrease will be observed, and determined locally by the investigator through use of RANO-BM criteria. Safety o Patient safety and AEs will be evaluated using the NCI-CTCAE v.5.0. Grade 3 and 4 AEs and SAEs will be assessed to determine the safety and tolerability of the Treatment.
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Coorte 1 ¿TRO do SNC, que se define como resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP), sendo determinada a nível local pelo investigador através dos critérios RANO-BM (no caso de lesões no SNC) e dos critérios RECIST v.1.1 (no caso de outras lesões).¿TBC, que se define como resposta objetiva (RC ou RP), ou doença estável (DE) durante pelo menos 24 semanas, sendo determinada a nível local pelo investigador através dos critérios RANO-BM (no caso de lesões no SNC) e dos critérios RECIST v.1.1 (no caso de outras lesões).¿TR, que se define como o tempo desde o início do tratamento até ao momento da primeira resposta objetiva do tumor, observada em pacientes que conseguiram atingir uma RC ou RP, sendo determinada a nível local pelo investigador através dos critérios RANO-BM (no caso de lesões no SNC) e dos critérios RECIST v.1.1 (no caso de outras lesões).¿DR, que se define como o tempo desde a primeira ocorrência de uma resposta objetiva documentada até à progressão da doença ou à morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, sendo determinada a nível local pelo investigador através dos critérios RANO-BM (no caso de lesões no SNC) e dos critérios RECIST v.1.1 (no caso de outras lesões).¿SG, que se define como o tempo desde o início do tratamento até à morte por qualquer causa. ¿ Estabilização da doença do SNC, que se define como incumprimento dos critérios para DP ou RC e RP, sendo determinada a nível local pelo investigador através dos critérios RANO-BM (no caso de lesões no SNC). ¿Melhor percentagem de alteração em relação à avaliação inicial em termos de tamanho das lesões no SNC, que se define como a maior redução ou o menor aumento (caso não seja observada uma redução), sendo determinada a nível local pelo investigador através dos critérios RANO-BM.¿A segurança dos pacientes e os eventos adversos (EA) serão avaliados através dos Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos (CTCAE) do Instituto Nacional do Cancro dos EUA (National Cancer Institute [NCI]), v.5.0. Todos os eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (EAG) serão avaliados para determinar a segurança e tolerabilidade do tratamento.Coortes 2, 3 e 4¿SLP, que se define como o período de tempo desde o início do tratamento até à primeira ocorrência de progressão da doença ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. A progressão será determinada a nível local pelo investigador através dos critérios RANO-BM (no caso de lesões no SNC) e através dos critérios RECIST v.1.1 (no caso de outras lesões)¿TRO do SNC, que se define como RC ou RP, sendo determinada a nível local pelo investigador através dos critérios RANO-BM.¿TBC, que se define como resposta objetiva (RC ou RP), ou DE durante pelo menos 24 semanas, sendo determinada a nível local pelo investigador através dos critérios RANO-BM (no caso de lesões no SNC) e dos critérios RECIST v.1.1 (no caso de outras lesões).¿TR, que se define como o tempo desde o início do tratamento até ao momento da primeira resposta objetiva do tumor (redução do tumor de ¿ 30%), observada em pacientes que conseguiram atingir uma RC ou RP, sendo determinada a nível local pelo investigador através dos critérios RANO-BM (no caso de lesões no SNC) e dos critérios RECIST v.1.1 (no caso de outras lesões).¿DR, que se define como o tempo desde a primeira ocorrência de uma resposta objetiva documentada até à progressão da doença ou à morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, sendo determinada a nível local pelo investigador através dos critérios RANO-BM (no caso de lesões no SNC) e dos critérios RECIST v.1.1 (no caso de outras lesões).¿SG, que se define como o tempo desde o início do tratamento até à morte por qualquer causa. ¿Estabilização da doença do SNC, que se define como incumprimento dos critérios para DP ou RC e RP, sendo determinada a nível local pelo investigador através dos critérios RANO-BM (no caso de lesões no SNC).¿Melhor percentagem de alteração em relação à avaliação inicial em termos de tamanho das lesões no SNC, que se define como a maior redução ou o menor aumento (caso não seja observada uma redução), sendo determinada a nível local pelo investigador através dos critérios RANO-BM.¿Tempo até à radioterapia de todo o cérebro e/ou RCE (apenas na coorte 2), que se define como o tempo desde o início do tratamento até ao momento da progressão da doença do SNC exigindo tratamento com radioterapia de todo o cérebro e/ou RCE, sendo determinado a nível local pelo investigador através dos critérios RANO-BM.¿A segurança dos pacientes e os EA serão avaliados através dos critérios NCICTCAE v.5.0. Todos os EA e EAG serão avaliados para determinar a segurança e tolerabilidade do tratamento.Coorte 5¿TRO do SNC, que se define como RC ou RP, sendo determinada a nível local pelo investigador através dos critérios RANO-BM.¿SLP, que se define como o período de tempo desde o início do tratamento até à primeira ocorrência de progressão da doença ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time from randomization to disease progression |
| Da randomização à progressão da doença |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The EoS is defined as the last patient last visit at the end of the follow-up period.
This will be the last data collection point, which can be a clinic visit or a laboratory
sample. EoS will occur at 12 months after the last patient included in the study, unless premature termination of the study.
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| Fim do estudo (EOS) é definido como a última visita do último paciente no final do período de seguimento. Este será o último ponto de recoleção de dados que pode ser para visitas clínicas ou amostras de laboratório. O final do estudo será realizado 12 meses após o último paciente incluído no estudo, a menos que haja conclusão prematuro do estudo. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 22 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 22 |
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