| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| 20 children with non-cyanotic congenital heart defects especially atrial septal defects (ASD) and ventricular septal defects (VSD) in admitted to the paediatric cardiology wards will be included. These children undergo a cardiac surgery prior to the study participation. |
| 20 Kinder mit angeborenen nicht zyanotischen Herzfehlern, im speziellen Atrium Septum Defekte (ASD) und Ventrikel Septum Defekte (VSD), welche als Patienten auf der kinderkardiologischen Station sind. Diese Kinder bekommen vor der Studienteilnahme einen herzchirurgischen Eingriff. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Children with congenital heart diseases. This heart disease need a surgical Treatment. |
| Die Kinder haben einen angeborenen Herzfehler, welcher chirurgisch behandelt werden muss. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the PKs of rivaroxaban, apixaban and edoxaban, when co-administered as a cocktail of microdoses (apixaban 12,5 µg, rivaroxaban 12,5 µg, edoxaban 50 µg) in children with congenital heart defect, aged 6 month to 6 years. |
| Charakterisierung der Pharmakokinetik von Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern nach Gabe eines microdosierten Cocktails |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the PKs in children with adults (healthy and patients from literature).
• To characterise the CYP3A activity by means of a MDZ microdose in children.
• To characterise the CYP2D6 activity by means of a yohimbine microdose in children.
• To evaluate tolerability and safety of this microdose cocktail in children.
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o Vergleich der Pharmakokinetik bei Kindern mit der von Erwachsenen (Daten aus der Literatur)
o Bestimmung der Pharmakokinetik von mikrodosiertem Midazolam und Yohimbin als probe drugs zur Charakterisierung des Interaktionspotentials der DOAK.
o Evaluation der Sicherheit und Verträglichkeit des mikrodosierten Cocktails. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Age 6 month up to 6 years.
• Body weight at least 7 kg.
• Admitted as inpatient to the paediatric cardiac ward after congenital cardiac surgery
• Cardiac defects: non-cyanotic congenital heart defects such as atrial septal defect, ventricular septal defect, etc.
• Availability of a central vascular access.
• Otherwise healthy children as determined by medical assessment consisting of a medical history, physical examination, an ECG, and a laboratory evaluation, all performed within the clinical routine, that all show no clinically relevant abnormalities.
• Minor deviations of laboratory values from the normal range may be acceptable in the pre-operative assessment, if judged by the investigator to be of no clinical relevance for this trial. Criteria include, but are not limited to
o Alanine transaminase (ALT) ≤ Upper limit of the normal (ULN) x 1.1
o Aspartate transaminase (AST) ≤ ULN x 1.2
o Bilirubin ≤ ULN x 1.2 (this will not apply to patients with Gilbert’s syndrome)
o Creatinine ≤ ULN + 0.1 mg/dl
o Haemoglobin > 10 g/dl (pre- and postoperatively).
• Both parents (or legal representatives) have to be able to communicate well with the investigator, to understand and comply with the requirements of the trial.
• Voluntarily signed informed consent after full explanation of the trial to both parents (or legal representatives) of the participant. The informed consent will be obtained after the surgery.
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• Alter: 6 Monate bis 6 Jahre.
• Körpergewicht mindestens 7 kg.
• Stationär aufgenommen nach operative Korrektur eines angeborenen Herzfehlers
• Patienten mit azyanotischen angeborenen Herzfehlern
• Vorhandensein eines zentralen Gefäßzugangs (arterielle Kanüle oder zentraler Venenkatheter).
• Gesunde Kinder (mit Ausnahme des Herzfehlers, erhoben durch Anamnese, körperliche Untersuchung, Röntgen-Thorax, Laboruntersuchungen)
• Kleinere Abweichungen der Laborwerte können tolleriert werden, wenn der Prüfarzt diese als nicht relevant im Hinblick auf ein gesundheitliches Risiko und als Ausschluss für die Studienteilnahme erachtet. Folgende Kriterien werden berücksichtig:
o ALT ≤ ULN x 1.1
o AST ≤ ULN x 1.2
o Bilirubin ≤ ULN x 1.2 (dies gilt nicht für Patienten mit Gilbert-Syndrom)
o Kreatin ≤ ULN + 0.1 mg/dl
o Hämoglobin > 10 g/dl (pre- und postoperativ).
• Beide Eltern (oder entsprechende gesetzliche Stellvertreter) müssen in der Lage sein mit dem durchführenden Prüfarzt zu kommunizieren, den Studieninhalt zu verstehen und in die klinische Prüfung einzuwilligen.
• Die Einverständniserklärung muss nach vollständiger und ausführlicher Erläuterung des Inhaltes der klinischen Prüfung von beiden Eltern (oder den entsprechenden gesetzlichen Stellvertretern) freiwillig unterzeichnet werden. Die Einwilligungserklärung wird nach dem chirurgischen Eingriff eingeholt werden.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Intake of a substance known to induce or inhibit drug metabolizing enzymes or drug transporters within a period of less than 10 times the respective elimination half-life or two weeks, whatever is longer.
• Simultaneous treatment with anticoagulants (i.e. phenprocoumon, warfarin, heparin (prior intake of heparin is allowed if more than 24 h prior to the start of study)).
• Active, clinical relevant bleeding.
• Any hepatic disease which could lead to coagulopathy or clinical relevant risk of bleeding
• Lesion or condition, if considered to be a significant risk for major bleeding. This may include current or recent gastrointestinal ulceration, presence of malignant neoplasms at high risk of bleeding, recent brain or spinal injury, recent brain, spinal or ophthalmic surgery, recent intracranial haemorrhage, known or suspected oesophageal varices, arteriovenous malformations, vascular aneurysms or major intraspinal or intracerebral vascular abnormalities
• Uncontrolled severe hypertension/hypotension
• Severe respiratory insufficiency
• Tachycardic arrhythmias
• Renal/Liver insufficiency
• Glaucoma
• Gastrointestinal ulceration
• Clinical relevant mental disorder. Any physical disorder that could interfere with the participant’s safety during the clinical trial or with the trial objectives.
• Bodyweight lower than 7 kg.
• Allergies (except for mild forms of hay fever) or history of hypersensitivity reactions/ intolerance to the study drugs.
• Any acute or chronic illness or clinically relevant finding during the clinical course known or expected to modify absorption, distribution, metabolism, or excretion of the drug under investigation.
• Any participation in an interventional clinical trial within 30 days before inclusion.
Specific exclusion criteria for Midazolam
• Administration of midazolam less than 48 h prior to the start of study. |
• Einnahme von Substanzen von denen bekannt ist, dass sie Enzyme oder Transporter hemmen oder induzieren, welche für den Arzneimittelstoffwechsel verantwortlich sind. Die Einnahme sollte zumindest länger als 10 Halbwertszeiten der entsprechenden Substanz oder zwei Wochen her sein.
• Gleichzeitige Therapie mit Antikoagulantien (insbesondere Phenprocoumon, Warfarin, Heparin (Vorherige Gabe von Heparin ist erlaubt, wenn diese länger als 24 Stunden vor Studienstart her ist).
• Aktive, klinisch relevante Blutung.
• Jede hepatische Erkrankung, welche zu einer Koagulopathie oder einem klinisch relevanten Blutungsrisiko führen kann.
• Läsionen und Leiden, wenn sie ein signifikantes Risiko für schwere Blutungen darstellen. Dies kann unter anderem aktuell vorliegende oder kürzlich zurückliegende gastrointestinale Ulzerationen, maligne Tumore, kürzliche Gehirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzliche Gehirn, Rückenmarks oder Augenoperation, kürzliche intrakraniale Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Malformationen, Gefäßaneursymen oder große intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Abnormalitäten bedeuten.
• Unkontrollierte schwere Hypertonie/Hypotonie
• Schwere respiratorische Insuffizienz
• Tachykarde Arrhythmien
• Nieren/Leberinsuffizienz
• Glaukom
• Gastrointestinale Ulzerationen
• Klinisch relevante geistige Behinderung. Jede körperliche Behinderung, welche mit der Patientensicherheit während der klinischen Prüfung oder mit dem Erreichen der Studienziele im Konflikt steht.
• Körpergewicht geringer als 7 kg.
• Allergien (Ausgenommen sind milde Formen von Heuschnupfen) oder Überempfindlichkeitsreaktionen bzw. Intolleranzen auf die Studienmedikamente.
• Jegliche Art von akuten oder chronischen Erkrankungen oder klinisch relevanten Befunden, welche im Rahmen der klinischen Prozeduren erhoben wurden und Einfluss auf die Absorbtion, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung der Studienmedikamente haben könnten.
• Teilnahme an einer interventionellen Studie innerhalb der letzten 30 Tage.
Spezifisches Ausschlusskriterium für die Gabe von Midazolam
• Gabe von Midazolam weniger als 48 Stunden vor Studienstart. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| This is a pharmacokinetic trial. The primary endpoint is the geometric mean of AUC in children after single dose of microdoses of apixaban, rivaroxaban and edoxaban. |
| Primärere Endpunkt: Die Gesamt-Exposition des jeweiligen Medikaments (DOAK: Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban) nach einmaliger Gabe definiert durch die AUC(gesamte area under plasma-concentration time curve) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Pharmacokinetics
Apixaban: Blood samples (Li-Hep) will be obtained before and 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 24, and 25 h after intake of the oral solution.
Rivaroxaban: Blood samples (Li-Hep) will be obtained before and 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 24, and 25 h after intake of the oral solution.
Edoxaban: Blood samples (Li-Hep) will be obtained before and 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 24, and 25 h after intake of the oral solution.
If patient´s body weight is lower than 10kg, a reduced sampling will be performed. This reduced sampling excludes the following timepoints:
0.75, 1.5, 6, and 25 h |
Dauer der Therapie/Intervention pro Patient: 25 Stunden
Apixaban: Blutproben (Li-Hep) werden vor und 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 24 sowie 25 Stunden nach Einnahme der oralen Lösung abgenommen.
Rivaroxaban: Blutproben (Li-Hep) werden vor und 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 24 sowie 25 Stunden nach Einnahme der oralen Lösung abgenommen.
Edoxaban: Blutproben (Li-Hep) werden vor und 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 24 sowie 25 Stunden nach Einnahme der oralen Lösung abgenommen.
Wenn der Patient weniger als 10kg wiegt, dann wird ein reduziertes Abnahmeschema angewendet. Bei diesem reduzierten Abnahmeschema werden folgende Zeitpunkte gestrichen:
0.75, 1.5, 6 und 25 Stunden |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Secondary endpoints include further pharmacokinetic parameters of apixaban, rivaroxaban and edoxaban (AUC0-t, Cmax, Tmax, CLF, Vz/F, and t1/2). Also the pharmacokinetic parameters of yohimbine (AUC0 , AUC0-t, Cmax, Tmax, CLF, Vz/F, and t1/2) are secondary endpoints. The CYP3A activity will be calculated by a published mathematical equation using the AUC2-4 of midazolam. Coagulation parameters (Quick/INR, PTT, TZ) will be assessed as safety endpoints as well. |
Sekundäre Endpunkte: Weitere pharmakokinetische Parameter der o.g. DOAK:
AUC0-t (Exposition zwischen der Einnahme und der letzten Probenentnahme)
Cmax (maximale Plasma-Konzentration)
Tmax (Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration)
CLF (Clearance nach oraler Gabe)
Vz/F (Verteilungsvolumen nach oraler Gabe)
t1/2 (Halbwertszeit)
Explorativ:
Pharmakokinetische Parameter von Midazolam und Yohimbine: AUC0 , AUC0-t, Cmax, Tmax, CLF, Vz/F und t1/2
Sicherheitsbewertung (Endpunkt):
Gerinnungsparameter (Quick/INR, PTT, TZ)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Apixaban/Rivaroxaban/Edoxaban Blood samples (Li-Hep) will be obtained before and 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 24, and 25 h after intake of the oral solution.
Midazolam: Blood samples (Li-Hep) will be obtained before and 2, 2.5, 3, and 4 h after intake.
Yohimbine: Blood samples (Li-Hep) will be obtained before and 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, and 12 h after intake.
If patient´s body weight is lower than 10kg, a reduced sampling will be performed. This reduced sampling excludes the following timepoints:
0.75, 1.5, 6, and 25 h for Apixaban, Rivaroxaban and Edoxaban
0.75, 1.5, 1.75, 6, and 25 h for Yohimbine
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Apixaban/Rivaroxaban/Edoxaban: Blutproben (Li-Hep) werden vor und 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 24 sowie 25 Stunden nach Einnahme der oralen Lösung abgenommen.
Midazolam: Blutproben (Li-Hep) werden vor und 2, 2.5, 3 sowie 4 Stunden nach Einnahme abgenommen.
Yohimbine: Blutproben (Li-Hep) werden vor und 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8 sowie 12 Stunden nach Einnahme abgenommen
Wenn der Patient weniger als 10kg wiegt, dann wird ein reduziertes Abnahmeschema angewendet. Bei diesem reduzierten Abnahmeschema werden folgende Zeitpunkte gestrichen:
0.75, 1.5, 6 und 25 Stunden für Apixaban, Rivaroxaban und Edoxaban
0.75, 1.5, 1.75, 6 und 25 Stunden für Yohimbin |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of trial is defined as the date of database closure, which may occur after participants have been included, all data have been verified and cleaned, and all laboratory analyses have been completed.
As laboratory analyses will be analyzed in a batch after the last patients last visit, there might be a delay between the last patients last visit and the available results for reporting. Therefore the above mentioned definition was chosen. |
Der Endpunkt ist definiert als der Zeitpunkt der Schließung der Datenbank. Dies geschieht nach Einschluss der Patientin, Erhebung der Daten und nachdem die laborchemischen Analysen abgeschlossen sind.
Die laborchemischen Analysen werden in einem gemeinsamen Batch durchgeführt, nachdem der letzte Patient die Studie abgeschlossen hat. Daraus resultiert eventuell eine zeitliche Verzögerung zwischen Abschluss der letzten studienspezifischen Handlung am Patienten und Report der Ergebnisse. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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