| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Dyskinesia in cerebral palsy (DCP) |
| Discinesia nella paralisi cerebrale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Dyskinesia in cerebral palsy (DCP) |
| Discinesia nella paralisi cerebrale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10013916 |
| E.1.2 | Term | Dyskinesia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate the safety and tolerability of long-term therapy with TEV-50717 in children and adolescents with DCP. |
| L’obiettivo primario di questo studio è valutare la sicurezza e la tollerabilità della terapia a lungo termine con TEV-50717 in bambini e adolescenti con DCP. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective of this study is to evaluate the efficacy of longterm therapy with TEV-50717 in reducing the severity of DCP. |
| L’obiettivo secondario di questo studio è valutare l’efficacia della terapia a lungo termine con TEV-50717 nel ridurre la gravità della DCP. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients who have completed Study TV50717-CNS-30080 have already met the criteria below:
a. Patient ha completed parent Study TV50717-CNS-30080.
b. Patient weighs at least 12 kg (26 lb) on day 1 of this study.
c. Patient is able to swallow TEV-50717 tablet whole.
d. Patient and caregiver/adult are willing to adhere to TEV-50717 regimen and comply with all study procedures.
e. Patient is in good general health, as indicated by medical and psychiatric history and physical and neurological examination.
f. In the investigator's opinion, the patient and caregiver/adult have the ability to understand the nature of the study and its procedures, and the patient is expected to complete the study as designed.
g. For a patient who is a minor, the parent(s)/legal guardian(s) provides written informed consent, and the patient provides assent (in accordance with local regulations). Adult patients (in accordance with local regulations) provide their own written informed consent.
h. A caregiver provides written informed consent after being assigned the role by an adult patient or if this role is delegated by the parent/legal guardian of a patient who is a minor.
i. Females who are postmenarchal or =12 years of age whose male partners are potentially fertile (ie, no vasectomy) must use highly effective birth control methods for the duration of the study (ie, starting at day 1) and for 30 days after last dose of TEV-50717. |
iIle pazienti che hanno completato lo Studio TV50717-CNS-30080 hanno già soddisfatto i criteri seguenti:
a. Il/La paziente ha completato lo Studio originale TV50717-CNS-30080.
b. Il/La paziente pesa almeno 12 kg (26 lb) il giorno 1 di questo studio.
c. Il/La paziente è in grado di deglutire TEV-50717 intero.
d. Il/La paziente e il caregiver/adulto concordano di aderire al regime di TEV-50717 e di seguire tutte le procedure dello studio.
e. Il/La paziente è in buono stato di salute generale, come indicato dall’anamnesi medica e psichiatrica e dall’esame obiettivo e neurologico.
f. Secondo il parere dello sperimentatore, il/la paziente e il caregiver/adulto sono in grado di capire la natura dello studio e le sue procedure e si prevede che il/la paziente completi lo studio come progettato.
g. Nel caso di un/a paziente minorenne, il/i genitore/i o il/i tutore/i legale/i fornisce/forniscono il consenso informato scritto e il/la paziente fornisce l’assenso (in base alla normativa locale). Conformemente alla normativa locale, i pazienti adulti forniscono il proprio consenso informato scritto.
h. Un/a caregiver fornisce il consenso informato scritto dopo l’assegnazione di tale ruolo da parte di un/a paziente adulto/a o nel caso in cui il ruolo venga delegato dal genitore/tutore legale di un/a paziente minorenne.
i Le pazienti di sesso femminile che hanno già avuto le mestruazioni o che hanno un’età =12 e i cui partner maschili sono potenzialmente fertili (cioè non sono stati sottoposti a vasectomia), devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci per la durata dello studio (cioè a partire dal giorno 1) e per 30 giorni dopo l’ultima dose di TEV-50717. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will not be randomized/enrolled in this study if they meet any of the following criteria:
a. Patient has clinically significant depression at day 1 of this study. Note: Patients receiving antidepressant therapy may be enrolled if on a stable dose.
b. Patient has a history of suicidal intent or related behaviors: (i) previous intent to act on suicidal ideation with a specific plan, irrespective of level of ambivalence, at the time of suicidal thought; (ii) previous suicidal preparatory acts or behaviour.
c. Patient has a history of a previous actual, interrupted, or aborted suicide attempt.
d. Patient has a first-degree relative who has completed suicide.
e. Patient who is currently receiving or who has received botulinum neurotoxin (BoNT) in an investigational clinical trial. Note: Patients may be included in the study if they have at least 2 treatments of Food and Drug Administration-approved BoNT at a regular interval (eg, every 3 to 4 months), in reasonably stable dosages and locations (subject to investigator's judgement) to treat lower limb spasticity or dystonia. "Food and Drug Administration-approved BoNT" is to be defined as an FDA-approved compound, not necessarily an FDAapproved treatment for children. BoNT treatments other than FDAapproved drugs can be submitted to the medical monitor for consideration.
f. Patient has received any of the following concomitant medications for dystonia or chorea within the specified exclusionary windows of day of this study: (a) within 3 months: depot neuroleptics; (b) within 30 days: tetrabenazine or valbenazine; (c) within 21 days: reserpine; (d) within 14 days: neuroleptics (oral), typical and atypical antipsychotics, metoclopramide, levodopa, dopamine agonists, and monoamine oxidase inhibitors.
g. Patient has received treatment with stem cells, deep brain stimulation, transmagnetic stimulation, or transcranial direct current stimulation for treatment of abnormal movements or CP, or the patient is not in a stable clinical condition.
h. Patient has recent surgical procedure or is anticipated to have a surgical procedure during the study that, in the opinion of the investigator, makes the patient unsuitable for the
study.
i. Patient has a severe mental disability or an unstable or serious medical illness (eg, epilepsy) that, in the opinion of the investigator, could jeopardize or would compromise the patient's ability to participate in this study.
j. Patient has a QT interval (QTc) corrected for heart rate using Fridericia's formula (QTcF) value >450 msec on 12-lead ECG at day 1 of this study.
k. Patients with a history of torsade de pointes, congenital long QT syndrome, bradyarrhythmias, other cardiac arrhythmias, or uncompensated heart failure.
l. Patient has evidence of hepatic impairment, as indicated by the following: (a) aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >2.5× the upper limit of the normal range (ULN) at day 1 of this study; (b) alkaline phosphatase (ALP) or total bilirubin (Tbil) >2×ULN at day 1 of this study. Note: Patients with Gilbert's syndrome are eligible to participate if approved by the medical monitor. Note: Patients with abnormalities in 2 or more of the following clinical laboratory parameters must be approved for enrollment by the medical monitor: AST, ALT, ALP, and Tbil.
m. Patient has evidence of clinically significant renal impairment, indicated by a serum creatinine >1.5×ULN at day 1 of this study.
n. Patient has a known allergy to any of the components of TEV-50717.
o. Patient has participated in an investigational drug or device study other than Study TV50717-CNS-30080 and received IMP/intervention within 30 days or 5 drug half-lives of day 1 of this study, whichever is longer.
p. Patient is pregnant or breastfeeding.
Please refer to study synopsis for the complete list of exclusion criteria |
I/le pazienti saranno esclusi/e dalla partecipazione a questo studio se soddisfaranno uno qualsiasi dei seguenti criteri:
a. Il/La paziente è affetto/a da depressione clinicamente significativa il giorno 1 di questo studio.
Nota: i/le pazienti che ricevono terapia antidepressiva possono essere arruolati/e se assumono una dose stabile.
b. Il/La paziente ha un’anamnesi di intento di suicidio o comportamenti correlati:
¿ precedente intenzione di mettere in atto un’ideazione di suicidio con un piano specifico, indipendentemente dal livello di ambivalenza al momento del pensiero di suicidio
¿ precedenti atti o comportamenti preparatori al suicidio
c. Il/La paziente ha un’anamnesi di tentativo di suicidio precedente effettivo, interrotto o fallito.
d. Il/La paziente ha un parente di primo grado che si è suicidato/a.
e. Il/La paziente sta ricevendo o ha ricevuto la neurotossina botulinica (BoNT) in una sperimentazione clinica.
Nota: i/le pazienti possono essere inclusi/e nello studio se hanno ricevuto almeno 2 trattamenti di BoNT approvati dalla Agenzia per gli alimenti e i medicinali ad intervalli regolari (ad es. ogni 3-4 mesi) in dosaggi e sedi ragionevolmente stabili (in base al giudizio dello sperimentatore) per il trattamento della spasticità o distonia degli arti inferiori.
Il trattamento "BoNT approvato dalla Agenzia per gli alimenti e i medicinali” deve essere definito come composto approvato dalla FDA, non necessariamente come trattamento approvato dalla FDA per i bambini. I trattamenti BoNT diversi dai farmaci approvati dalla FDA possono essere inviati al monitor clinico per le considerazioni del caso.
f. Il/La paziente ha ricevuto uno qualsiasi dei seguenti medicinali concomitanti per la distonia o la corea entro la finestra di esclusione specificata del giorno 1 di questo studio:
¿ entro 3 mesi: neurolettici ad azione prolungata
¿ entro 30 giorni: tetrabenazina o valbenazina
¿ entro 21 giorni: reserpina
¿ entro 14 giorni: neurolettici (orali), antipsicotici tipici e atipici, metoclopramide, levodopa, agonisti della dopamina e inibitori della monoamino ossidasi
g. Il/La paziente ha ricevuto il trattamento con cellule staminali, stimolazione cerebrale profonda, stimolazione transmagnetica, o stimolazione con corrente transcranica diretta per il trattamento di movimenti anormali o paralisi cerebrale, o il/la paziente non è in condizione clinica stabile.
h. Il/La paziente è stato/a sottoposto/a a una procedura chirurgica o si prevede che debba essere sottoposto/a a una procedura chirurgica durante lo studio che, a parere dello sperimentatore, rende il/la paziente non adatto/a allo studio.
i. Il/La paziente ha una grave disabilità mentale o una malattia instabile o grave (ad es. epilessia) che, a parere dello sperimentatore, potrebbe mettere a repentaglio o comprometterebbe la capacità del/della paziente di partecipare a questo studio.
j. Il/La paziente ha un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) usando il valore della formula di Fridericia (QTcF) >450 msec all’ECG a 12 derivazioni il giorno 1 di questo studio.
k. Pazienti con anamnesi di torsioni di punta, sindrome del QT lungo congenito, bradiaritmie, altre aritmie cardiache o insufficienza cardiaca scompensata.
l. Il/La paziente presenta evidenza di compromissione epatica, indicata da quanto segue:
¿ aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) >2.5× il limite superiore dell’intervallo normale (ULN) il giorno 1 di questo studio
¿ fosfatasi alcalina (ALP) o bilirubina totale (Tbil) >2×ULN al giorno 1 di questo studio
Nota: i/le pazienti con sindrome di Gilbert sono idonei/e a partecipare se approvato dal monitor clinico.
Nota: l’arruolamento di pazienti con anomalie in 2 o più dei seguenti parametri clinici di laboratorio deve essere approvato dal monitor clinico: AST, ALT, ALP e Tbil.
Ci si riferisca alla sinossi per la lista completa dei criteri di esclusione |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The safety measures/endpoints are as follows:
• adverse events
• vital signs
• children's C-SSRS (Columbia-Suicide Severity Rating Scale)
• ECG (electrocardiogram) parameters
• clinical laboratory parameters (hematology, serum chemistry, and urinalysis)
• ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale - subscales I and II)
• CBCL (Child Behaviour Checklist)
• ESS (Epworth Sleepiness Scale) |
I parametri/gli endpoint di sicurezza sono i seguenti:
• eventi avversi
• parametri vitali
• C-SSRS (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, Scala di valutazione della gravità del suicidio della Columbia) nei bambini
• parametri dell’ECG (elettrocardiogramma)
• parametri clinici di laboratorio (ematologia, ematochimica e analisi delle urine)
• ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale- subscales I and II, Scala di valutazione dei sintomi extrapiramidali - sottoscale I e II)
• CBCL (Child Behaviour Checklist, Lista di controllo del comportamento del bambino)
• ESS (Epworth Sleepiness Scale, Scala della sonnolenza di Epworth) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 1 to each visit the assessments are performed/scale is administered until W55 (End of Study). |
| Dal giorno 1 a ogni visita in cui sono effettuate le valutazioni/somministrate le scale fino alla S55 (Fine dello studio). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The efficacy measures/endpoints are as follows:
• MD-CRS (Movement Disorder-Childhood Rating Scale) part I total score
(physician rated)
• MD-CRS (Movement Disorder-Childhood Rating Scale) part II total score (physician rated)
• MD-CRS Global Index (calculated from MD-CRS parts I and II total scores)
• CaGI-I (Caregiver Global Impression of Improvement) (global, caregiver rated)
• CGI-I (Clinical Global Impression of Improvement) (global, physician rated)
• CGI-S (Clinical Global Impression of Severity) (global, physician rated)
• PEDI-CAT (Pediatric Evaluation Disability Inventory-Computer Adapted Test) (activities of daily living, caregiver completed, content-balanced version)
• UHDRS-TMS (Unified Huntington's Disease Rating Scale-Total Motor Score) (physician rated)
• COPM (Canadian Occupational PErformance Measure) (physician rated) |
I parametri/gli endpoint di efficacia sono i seguenti:
• MD-CRS (Movement Disorder-Childhood Rating Scale, Scala di valutazione dei disturbi del movimento nell’infanzia), punteggio totale parte I (valutata dal medico)
• MD-CRS (Movement Disorder-Childhood Rating Scale, Scala di valutazione dei disturbi del movimento nell’infanzia), punteggio totale parte II (valutata dal medico)
• Indice globale della MD-CRS (valutato in base ai punteggi totali delle parti I e II della MD-CRS)
• CaGI-I (Caregiver Global Impression of Improvement, Impressione globale del miglioramento da parte del/la caregiver) (globale, valutata dal/la caregiver)
• CGI-I (Clinical Global Impression of Improvement, Impressione globale clinica del miglioramento) (globale, valutata dal medico)
• CGI-S (Clinical Global Impression of Severity, Impressione globale clinica della gravità) (globale, valutata dal medico)
• PEDI-CAT (Pediatric Evaluation Disability Inventory- Computer Adapted Test, Questionario di valutazione della disabilità in pediatria - modificato per il test computerizzato) (Attività quotidiane, completato dal/la caregiver, versione con bilanciamento del contenuto)
• UHDRS-TMS (Unified Huntington’s Disease Rating Scale, Scala di valutazione della malattia di Huntington unificata - punteggio motorio totale) (valutata dal medico)
• COPM (Canadian Occupational Performance Measure, Misura canadese delle prestazioni lavorative) (valutata dal medico) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 1/week 1/week 14 to each visit the scale is administered until W5354-55 (depending on the scale). |
| Giorno 1/settimana 1/settimana 14 di ciascuna visita in cui sono effettuate fino alla S53- 54-55 (a seconda della scala). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study is defined as the date of the week 55 follow-up telephone contact of the last participant.
Justification: Week 55 is a telephone contact for safety assessments that occurs about 2 weeks after stopping deutetrabenazine. As the patient will have already been assessed by a face-to-face visit on Week 54 after 1 week washout, there is no need for an additional face-to face visit at Week 55. |
La fine dello studio è definita come la data del contatto telefonico di follow-up alla settimana 55 dell’ultimo partecipante.
Motivazione: La settimana 55 è un contatto telefonico per le valutazioni della sicurezza che avviene circa 2 settimane dopo l’interruzione della deutetrabenazina. Poiché il paziente sarà già stato valutato durante una visita di persona alla settimana 54 dopo 1 settimana di washout, non vi è l’esigenza di un’ulteriore visita di persona alla settimana 55. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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