| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis (EGPA) |
| Granulomatosi Eosinofila con poliangioite (EGPA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis (EGPA) |
| Granulomatosi Eosinofila con poliangioite (EGPA) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10014957 |
| E.1.2 | Term | Eosinophilic granulomatous vasculitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the durability of response to treatment with benralizumab compared with mepolizumab in patients with relapsing or refractory EGPA who are receiving Standard of Care Therapy, assessed by the proportion of patients in remission at both Weeks 36 and 48. |
| Valutare la durata della risposta al trattamento con benralizumab rispetto a mepolizumab in pazienti con EGPA recidivante o refrattaria che ricevono terapia standard di cura, valutata dalla proporzione di pazienti in remissione sia alla Settimana 36 che alla Settimana 48 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
DB
To assess the efficacy of benralizumab compared with mepolizumab on duration of clinical remission
To assess the efficacy of benralizumab compared with mepolizumab on time to first relapse
To assess the average daily dose of corticosteroid from wk 48 to 52 in benralizumab compared to mepolizumab group
To assess the annualized relapse rate in benralizumab compared to mepolizumab group
To assess the proportion of patients achieving remission within the first 24 wks and remain in remission for the remainder of the DBperiod in benralizumab compared to mepolizumab groupd
To assess additional measures of efficacy and health status/healthrelated quality of life in patients receiving benralizumab compared to mepolizumab
To assess the safety,tolerability and immunogeniccity of benralizumab compared to mepolizumab
To assess the pharmacokinetics of benralizumab
OLE
To evaluate the effect of benralizumab on remission, relapse and OCS use
To assess the safety and tolerability of benralizumab |
DOPPIO-CIECO DB
Valutare:
-efficacia di benralizumab rispetto a mepolizumab nella durata remissione clinica
-efficacia di benralizumab rispetto a mepolizumab per il tempo alla prima recidiva
-dose giornaliera media di corticosterodi durante le sett da 48 a 52 nei pazienti che ricevono benralizumab rispetto a mepolizumab
-tasso di recidiva annualizzato nei pazienti che ricevono benralizumab rispetto a mepolizumab
-proporzione di pazienti in remissione entro le prime 24 sett e restano in remissione per il periodo DB nei pazienti che ricevono benralizumab rispetto a mepolizumab
-misure aggiuntive di efficacia e stato di salute/ qualità della vita correlata alla salute nei pazienti che ricevono benralizumab rispetto a mepolizumab
-sicurezza, tollerabilità e immunogenicità di benralizumab rispetto a mepolizumab
-farmacocinetica di benralizumab
OPEN LABEL
Valutare:
- l’effetto di benralizumab su remissione, recidiva e uso di corticosteroidi orali
- sicurezza e tollerabilità di benralizumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Mechanistic Sub-study
Objective: To evaluate the effect of benralizumab compared to
mepolizumab on biomarkers related to the mechanism of action (MoA),
eosinophilic inflammation and EGPA disease pathogenesis, as well as
baseline predictors of response to benralizumab or mepolizumab.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: I sottostudi sono descritti all'interno del CSP v1 datato 11 Giugno 2019.
Sottostudio meccanicistico:
Obiettivo: Valutare l’effetto di benralizumab rispetto a mepolizumab sui biomarcatori correlati al meccanismo d’azione (MoA), sull’infiammazione eosinofila e sulla patogenesi della EGPA, nonché sui fattori predittivi al basale di risposta a benralizumab o a mepolizumab.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female subjects age 18 years or older.
2. EGPA diagnosis based on history or presence asthma and eosinophilia (>1.0x10^9/L and/or >10% of leucocytes) and at least 2 of; biopsy with eosinophilic vasculitis or perivascular/granulomatous inflammation; mono-or polyneuropathy, non-fixed pulmonary infiltrates, sino-nasal abnormality; cardiomyopathy; glomerulonephritis; alveolar haemorrhage; palpable purpura; anti neutrophil cytoplasmic anti-body (ANCA) positivity (Myeloperoxidase or proteinease 3).
3. History of relapsing (at least 1 confirmed EGPA relapse within last 2 years and > 12 weeks prior to screening, or refractory (failure to attain remission, defined as BVAS=0 and oral corticosteroid (OCS) dose <= 7.5 mg/day of prednisolone or equivalent, following standard induction regimen for at least 3 months and within 6 months prior to screening, or recurrence of symptoms upon OCS tapering at any dose of >=7.5 mg/day prednisolone or equivalent. If induction with glucocorticoids alone, patient must have failed to attain remission after 3 months and the glucocorticoid dose must be >=15 mg/day prednisolone or equivalent for the 4 weeks prior to randomization.
4. Must be on a stable dose of oral prednisolone or prednisone of >=7.5 mg/day (but not >50mg/day) for at least 4 weeks prior to randomization.
5. If receiving immunosuppressive therapy (excluding cyclophosphamide) the dose must be stable for the 4 weeks prior to randomization and during the study (dose reductions for safety reasons will be permitted).
6. QTc(F)<450 msec or QTc(F)<480 msec for patients with bundle branch block.
7. Females of childbearing potential must use an acceptable method of birth control from signing the informed consent until 4 months after the last study drug administration. |
1. Uomini e donne dai 18 anni in su
2. Diagnosi di EGPA basata sulla storia clinica o presenza di asma e eosinofilia (>1.0x10^9/L e/o >10% di leucociti) e almeno due tra: biopsia con vasculite eosinofila o infiammazione granulomatosa/perivascolare; mono o poli-neuropatia, infiltrati polmonari non fissi, anormalità sino-nasale; cardiomiopatia; glomerulonefrite; emorragia alveolare; porpora palpabile; positività agli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (Mieloperossidasi o proteinasi 3)
3. Storia di recidiva (almeno 1 recidiva confermata di EGPA nei 2 ultimi anni e >12 settimane prima dello screening), oppure refrattaria (mancata remissione entro 6 mesi precedenti lo screening, definita come BVAS=0 e corticosteroidi orali con dose <= 7.5 mg /giorno di prednisolone o equivalenti, seguito da regime induzione standard per almeno 3 mesi, o ricorrenza dei sintomi con riduzione progressiva del dosaggio a qualsiasi dose di >=7.5mg/giorno di prednisolone o equivalente.
Se l’induzione è con solo glucocorticoidi, i pazienti devono non raggiungere la remissione dopo 3 mesi e con dose di glucocorticoidi di >=15 mg/giorno di prednisolone o equivalente per le 4 settimane precedenti la randomizzazione.
4. I pazienti devono essere in dosaggio stabile di prednisolone o prednisone orale di =7.5 mg/giorno(ma non >50mg/giorno) per almeno 4 settimane prima della randomizzazione
5. Se in terapia immunosoppressiva (ad esclusione della ciclofosfamide) la dose deve essere stabile nelle settimane precedenti la randomizzazione e durante lo studio (riduzione di dose permessa per quastioni di sicurezza)
6. QTc(F)<450 msec o QTc(F)<480 per pazienti con blocco di branca
7. Donne in età fertile devono usare metodi contraccetivi accettabili per il controllo delle nascite dalla firma del modulo di consenso informato fino a 4 mesi dopo l’ultima dose del farmaco di studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosed with granulomatosis with polyangiitis (GPA) or microscopic polyangiitis (MPA)
2. Organ or life-threatening EGPA < 3 months prior to screening
3. Currently pregnant or breastfeeding, or planning to become pregnant during study participation.
4. Current malignancy or history of malignancy, unless received curative therapy >5 years ago, or >1 year ago for basal cell carcinoma, localized squamous cell carcinoma of the skin or in situ carcinoma of the cervix
5. An untreated or refractory helminth parasitic infection < 24 weeks prior to screening
6. Unstable liver disease
7. Severe or clinically significant, uncontrolled cardiovascular disease
8. Other concurrent disease that may put the patient at risk, or may influence the results of the study, or the patients' ability to complete entire duration of the study
9. Chronic or ongoing infectious disease requiring systemic antiinfective treatment
10. Known immunodeficiency disorder or positive HIV test
11. Prior receipt of mepolizumab, reslizumab, dupilumab or benralizumab. Receipt of intravenous/intramuscular/subcutaneous corticosteroids within 4 weeks prior to randomization, receipt of omalizumab within 130 days prior to screenin, rituximab within 6 months prior to screening (or B-cells not recovered), interferon-a or alemtuzumab within 6 months prior to screening, receipt of anti-tumor necrosis factor therapy within 12 weeks prior to screening or an investigational drug within 30 days or 5 terminal phase drug half-lives, whichever is longer, prior to screening. |
1. Diagnosi di granulomatosi con poliangioite (GPA) o poliangioite microscopica (MPA)
2. Pericolo di vita o di insufficienza d’organo da EGPA <3 mesi precedenti lo screening
3. Gravidanza o allattamento in corso o pianificata durante la durata dello studio
4. Carcinoma corrente o storia clinica di carcinoma, eccetto se terapia ricevuta >5 anni fa, o >1 anno fa per carcinoma a cellule basali, carcinoma localizzato a cellule squamose o carcinoma in situ della cervice
5. Infezione parassitica da elminti non trattata o refrattaria <24 settimane prima dello screening
6. Malattie epatiche instabili
7. Malattie cardiovascolari non controllate, gravi o clinicamente significative
8. Altre malattie che possano mettere in pericolo il paziente o che possano influenzare il risultato dello studio, o la capacità del paziente di completare l’intera durata dello studio
9. Infezioni in corso o croniche che richiedano trattamenti anti-infettivi sistemici
10. Nota immunodeficienza o positività al test HIV
11. Precente terapia di Mepolizumab, Reslizumab, Dupilumab o benralizumab. Terapia con corticosteroidi intravenosa/subcutanea/intramuscolare nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, terapia di omalizumab entro 130 giorni prima dello screening, rituximab entro 6 mesi prima dello screening (o mancato recupero di cellule B), interferone- a o alemtuzumab entro i 6 mesi precdenti lo screening, terapia di anti-tumor necrosis factor entro le 12 settimane precedenti lo screening o un farmaco sperimentale entro un periodo di 5 volte l’emivita plasmatica terminale o comunque almeno 30 giorni precedenti lo screening. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of patients with relapsing or refractory EGPA, achieving remission, defined as BVAS=0 and OCS dose = 4mg/day (Main Remission definition) at both weeks 36 and 48.
Supportive endpoint: Proportion of patients who have achieved remission defined by BVAS =0 and OCS dose = 7.5 mg/day (Supportive remission definition) at both weeks 36 and 48. |
Proporzione di pazienti con EGPA recidivante o refrattaria che raggiungono la remissione, definita come BVAS=0 e dose di OCS =4 mg/giorno (definizione di remissione principale) sia alla Settimana 36 che alla Settimana 48.
Endpoint di supporto: Percentuale di pazienti che raggiungono la remissione, definita da BVAS =0 e dose di OCS =7,5 mg/giorno (definizione di remissione di supporto) sia alla Settimana 36 che alla Settimana 48. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Both weeks 36&48 |
| Settimane 36 e 48. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Study secondary end point(s) – double-blind period:
- Total accrued duration of remission for the following categories: 0 wk, >0 to <12 wk, 12 to <24 wk, 24 to <36 wk, =36 wk. Analysis will be repeated based on main and supportive remission definitions.
- Time from randomisation to first EGPA relapse, where relapse is defined as any of the following:
*Active vasculitis (BVAS >0); OR
*Active asthma symptoms and/or signs with a corresponding worsening in ACQ-6 score; OR
*Active nasal and/or sinus disease, with a corresponding worsening in at least one of the sino-nasal symptom questions warranting any of the following:
an increase of OCS therapy (>4mg prednisolone total daily dose or equivalent);
an increased dose or addition of an immunosuppressive agent;
Hospitalisation related to EGPA worsening.
- Proportion of patients in each category of average daily prednisolone/prednisone dose during weeks 48 to 52 using the following categories: 0; >0 to =4 mg; >4 to =7.5 mg and > 7.5 mg
- Annualized relapse rate
- Proportion of patients who have achieved remission within the first 24 weeks and remained in remission for remainder of the double-blind treatment period. Analysis will be repeated based on main and supportive remission definitions.
- BVAS, VDI, pulmonary function testing, asthma symptoms (ACQ-6), sino-nasal symptoms (including SNOT-22 questionnaire), health-related quality of life (SF-36v2), PGIS, WPAI and blood eosinophil counts will be assessed as change from baseline over the 52-week treatment period. PGIC will be assessed as response proportions at each weekly assessment between Visits 2 and 4
- Safety and tolerability will be evaluated based on AEs, Vital signs, physical exam, Clinical laboratory, and electrocardiogram (ECG).
Study end point(s) for open label extension (OLE) period:
- Remission, relapse (as defined in the secondary endpoints), OCS use
- Safety and tolerability will be evaluated based on AEs, Vital signs, physical exam, Clinical laboratory, and ECG .
- Serum benralizumab concentrations, Anti-benralizumab antibodies and neutralizing antibodies |
PERIODO DOPPIO CIECO
- Durata accumulata totale della remissione per le categorie seguenti: sett. 0, sett. da >0 a <12, sett. da 12 a <24, sett. da 24 a <36, sett. >=36. L’analisi sarà ripetuta sulla base delle definizioni di remissione principale e di supporto.
- Tempo dalla randomizzazione alla prima recidiva di EGPA, dove recidiva è definita come una dei seguenti:
* vasculite attiva (BVAS>0) OPPURE
* sintomi e/o segni di asma attiva con corrispondente peggioramento del punteggio ACQ-6;
* Patologia nasale e/o sinusale attiva, con corrispondente peggioramento in almeno uno dei sintomi sino-nasali che richieda uno degli interventi seguenti:
--aumento della terapia corticosteroide orale (>4mg totali giornalieri di prednisolone o equivalente);
--aumento della dose o aggiunta di un agente immunosoppressivo;
--ricovero correlato al peggioramento di EGPA.
- Percentuale di pazienti in ciascuna categoria di dose giornaliera media di prednisolone/prednisone durante le settimane da 48 a 52 utilizzando le categorie seguenti: 0; da >0 a =4 mg; da >4 a =7,5 mg e >7,5 mg
- Tasso di recidiva annualizzato
- proporzione di pazienti che raggiungono la remissione nelle prime 24 settimane e restano in remissione per il resto del periodo in doppio-cieco. L’analisi sarà ripetuta sulla base delle definizione di remissione principale e di supporto
- BVAS, VDI, il test di funzionalità respiratoria, i sintomi dell’asma (ACQ-6), i sintomi sino-nasali (incluso il questionario SNOT-22), la qualità della vita correlata alla salute (SF-36v2), PGIS, WPAI e la conta degli eosinofili nel sangue saranno valutati come variazioni rispetto al basale durante il periodo di trattamento di 52 settimane. L’impressione globale di cambiamento del paziente (PGIC) sarà valutata come percentuali di risposta a ogni valutazione settimanale tra le Visite 2 e 4.
- Sicurezza e tollerabilità saranno valutate sulla base degli eventi avversi, segni vitali, esami fisici, esami di laboratorio clinico ed elettrocardiogramma (ECG)
Periodo di estensione open label:
- Remissione, recidiva (come definita negli endpoint secondari), uso di corticosteroidi orali
- Sicurezza e tollerabilità saranno valutata sulla base degli eventi avversi, segni vitali, esami fisici, esami di laboratorio clinico ed elettrocardiogramma (ECG)
- Concentrazioni sieriche di Benralizumab, anticorpi anti-benralizumab e anticorpi neutralizzanti |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Varies depending on the endpoint/objective |
| Vario a seconda dell'endpoint/obbiettivo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the last expected visit/contact of the last patient undergoing the study. |
| La fine dello studio è definita come l'ultima visita/contatto atteso dell'ultimo paziente dello studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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