| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| pT3-4 and/or pN1-3 urothelial carcinoma (UC) of the urinary bladder or upper urinary tract after radical cystectomy /radical nephroureterectomy previously treated with at least three cycles of neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy or, if neoadjuvant chemotherapy was not administered, ineligible to receive cisplatin-based adjuvant chemotherapy, with evidence of FGFR3 alterations |
| Carcinoma uroteliale pT3-4 e/o pN1-3 a carico della vescica urinaria o del tratto urinario superiore dopo cistectomia radicale/nefroureterectomia radicale trattato con almeno tre cicli di chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino oppure, se non è stata somministrata alcuna chemioterapia neoadiuvante, ineleggibile a ricevere chemioterapia adiuvante a base di cisplatino, con alterazioni di FGFR3 documentate |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Urothelial tumor treated with at least three cycles of cisplatin-based chemotherapy after surgery or unfit to receive cisplatin-based chemotherapy, with evidence of alterations in the FGFR3 gene |
| Tumore uroteliale trattato con almeno tre cicli di chemioterapia post-operatoria a base di cisplatino o inadatto alla chemioterapia con cisplatino, con alterazioni del gene FGFR3 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046714 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate 2-year relapse free survival rate of high-risk patients previously treated with cisplatin-based chemotherapy or ineligibility to receive cisplatin-based adjuvant chemotherapy |
L' obiettivo primario di questo studio è valutare il tasso di sopravvivenza libera da recidiva a 2 anni di pazienti ad alto rischio precedentemente sottoposti a
chemioterapia a base di cisplatino o non eleggibili al trattamento con chemioterapia adiuvante a base di cisplatino |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are to evaluate safety, tolerability and overall survival.
An explorative objective is to evaluate biomarkers of clinical benefit and prognostic biomarkers. These biomarkers will be evaluated at the time of radical surgery, on the tumor tissue, before the administration of the study drug |
Gli obiettivi secondari sono la valutazione della sicurezza, della tollerabilità e della sopravvivenza globale.
Un obiettivo esplorativo è valutare biomarcatori con beneficio clinico e biomarcatori prognostici. Tali biomarcatori saranno valutati in concomitanza all'intervento chirurgico radicale, sul tessuto tumorale residuo post-chemioterapia, prima della somministrazione del farmaco di studio |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and woman, aged 18 years or older with histological evidence of pT3-4 and/or pN1-3 urothelial cancer (UC) of the urinary bladder or upper urinary tract after radical cystectomy/radical nephroureterectomy. Patients with mixed histologies are required to have a dominant (i.e. at least 50%) urothelial cell carcinoma pattern
2. Previous administration of at least 3 cycles of neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy OR, if neoadjuvant chemotherapy was not administered, ineligibility to receive cisplatin-based adjuvant chemotherapy based on Galsky’s criteria, that include at least one of the following: (1) WHO performance status = 2 and/or (2) creatinine-clearance < 60 ml/min and/or (3) CTCAE Gr= 2 hearing loss and/or (4) CTCAE Gr = 2 neuropathy
3. Evidence of FGFR3 alterations (mutations or gene fusions as specified in protocol) as assessed by a centralized Foundation Medicine test (Foundation One CDx assay). A list of the allowed FGFR alterations is provided the study protocol
4. Recovered with no evidence of disease confirmed by radiological images, prior to start of adjuvant therapy within 13 weeks after radical surgery
5. WHO performance status of 0, 1 or 2
6. Willingness to avoid pregnancy or fathering children. If the patient is male, he must use a condom during sexual intercourse during the treatment period and 240 days thereafter (120 days to eliminate study treatment and 120 days spermatogenesis cycle) plus partner use of a contraceptive method with a failure rate of <1% per year (See Appendix 1 of the protocol). If the patient is female, and of childbearing potential, she must practice adequate contraception (Appendix 1 of the study protocol)
for 30 days prior to administration of study treatment, have a negative pregnancy test and continue such precautions during the study treatment period and for 150 days after the last study treatment (120 days to eliminate study treatment and 30 days menstruation cycle) (See Appendix 1 of the study protocol for standards of adequate contraceptive methods)
7. Written informed consent for screening of tumor tissue and if evidence of FGFR alterations written informed consent for the start of the complete study |
1. Uomini e donne di età pari o superiore a 18 anni con evidenza istologica di CU pT3-4 e/o pN1-3 a carico della vescica urinaria o del tratto urinario superiore dopo cistectomia radicale / nefroureterectomia radicale. I pazienti con istologia mista devono presentare un pattern di carcinoma delle cellule uroteliali dominante (cioè almeno il 50%)
2. Precedente somministrazione di almeno 3 cicli di chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino OPPURE, se non è stata somministrata alcuna chemioterapia neoadiuvante, ineleggibilità a ricevere chemioterapia adiuvante a base di cisplatino secondo i criteri di Galsky, che includano almeno uno dei seguenti: (1) performance status secondo l'OMS = 2 e/o (2) clearance della creatinina < 60 ml/min e/o (3) perdita uditiva di grado = 2 secondo i criteri CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) e/o (4) neuropatia di grado = 2 secondo i criteri CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)
3. Evidenza di alterazioni FGFR (mutazioni o traslocazioni come specificato nel protocollo) valutate da un test centralizzato di Foundation Medicine (Foundation One).
4. Recupero senza evidenza di malattia confermata da immagini radiologiche, prima dell'inizio della terapia adiuvante entro 13 settimane dalla chirurgia radicale
5. WHO performance status uguale a 0, 1 o 2
6. Se il paziente è di sesso maschile, deve usare un preservativo durante il rapporto sessuale durante il periodo di trattamento e nei 240 giorni successivi all'ultima dose di farmaco in studio, inoltre la partner deve adottare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento <1% all'anno (vedere l'appendice 1 del protocollo). Se il
paziente è di sesso femminile e in età fertile, deve praticare un'adeguata contraccezione (Appendice 1 del protocollo di studio) per 30 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio, eseguire un test di gravidanza negativo e continuare ad adottare tali precauzioni durante il periodo di trattamento in studio e per 150 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio. (vedere l'Appendice 1 del protocollo di studio per i metodi contraccettivi adeguati)
6. Consenso informato scritto |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any previous receipt of a selective FGFR inhibitor
2. Presence of primary CIS only
3. Presence of another malignancy in the 3 years before enrolment except for basal cell carcinoma or squamous cell carcinoma of the skin, cis of cervix, localised prostate cancer in active surveillance or other non invasive or other indolent malignancy that has undergone potentially curative therapy
4. Presence of pregnancy or lactation or not willing to avoid pregnancy or fathering children
5. Distant metastases (M1 disease) or presence of radiological evidence of disease at baseline
6. Treatment with other investigational drugs, receipt of anticancer medications or radiotherapy of the bladder or upper urinary tract prior to- or after radical surgery
7. Use of any potent CYP3A4 inhibitors or inducers within 14 days or 5 half lives (whichever is longer) before the first dose of study Tx
8. Abnormal laboratory parameters:
- Total bilirubin = 1.5 × upper limit of normal (ULN; = 2.5 × ULN if Gilbert syndrome);
- AST and/or ALT > 2.5 × ULN;
- Creatinine clearance = 30 mL/min based on Cockroft-Gault;
- Serum phosphate > institutional ULN;
- Serum calcium outside of the institutional normal range or serum albumin-corrected calcium outside of the institutional normal range when serum albumin is outside of the institutional normal range
9. History of human immunodeficiency virus infection or active tuberculosis infection
10. Diagnosis of immunodeficiency or receiving chronic systemic steroid therapy (exceeding >10 mg daily of prednison equivalent; inhalation steroids are permitted)
11. Evidence of hepatitis B virus or hepatitis C virus active infection or risk of reactivation
12. History of clinically significant or uncontrolled cardiac disease, including unstable angina, acute myocardial infarction within 6 months from enrollment, NYHA Class III or IV (Appendix 4 of the Protocol)
13. Current evidence of corneal disorder/keratopathy (including but not limited to bullous/band keratopathy, corneal abrasion, inflammation/ulceration, keratoconjunctivitis, etc) or retinal disorder (including but not limited to, central serous retinopathy, macular/retinal degeneration, diabetic retino-pathy, retinal detachment, etc) as confirmed by ophthalmologic examination
14. Any condition that would, in the investigator's judgment, interfere with full participation in the study, including administration of study drug and attending the required study visits |
1, Qualsiasi precedente assunzione di un inibitore selettivo dell'FGFR
2. Presenza di solo carcinoma in situ primario
3. Presenza di altro tumore maligno nei 3 anni precedenti l‘inclusione nello studio, ad esclusione di carcinoma a cellule basali o carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice, carcinoma prostatico localizzato in sorveglianza attiva o altri tumori maligni non invasivi o indolenti, sottoposti a terapia potenzialmente curativa
4. Presenza di gravidanza o allattamento
5. Metastasi a distanza (patologia M1)
6. Trattamento con altri farmaci sperimentali, assunzione di farmaci antitumorali o radioterapia dopo chirurgia radicale
7. Uso di uno qualsiasi dei potenti inibitori o induttori del CYP3A4 entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale periodo risulti più lungo) prima della prima dose del trattamento di studio
8. Parametri di laboratorio anomali:
- Bilirubina totale = 1,5 volte il limite superiore normale (ULN; = 2,5 volte l'ULN in presenza di sindrome di Gilbert);
- AST e/o ALT > 2,5 volte l'ULN;
- Clearance della creatinina = 30 mL/min in base a Cockroft-Gault;
- Fosfato sierico > ULN istituzionale;
- Calcio sierico non compreso nel normale range istituzionale o calcio corretto per albumina sierica non compreso nel normale range istituzionale qualora l'albumina sierica non sia compresa nel normale range istituzionale
9. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana o infezione da tubercolosi attiva in anamnesi
10. Diagnosi di immunodeficienza o terapia con steroidi sistemici cronici (superiore a > 10 mg/die di prednisone equivalente; sono consentiti steroidi per inalazione)
11. Evidenza di infezione attiva del virus dell'epatite B o del virus dell'epatite C o rischio di riattivazione
12. Cardiopatia clinicamente significativa o non controllata in anamnesi, tra cui angina instabile, infarto miocardico acuto, classe III o IV secondo la New York Heart Association (Appendice 4 del protocollo)
13. Evidenza attuale di patologia corneale/cheratopatia (ivi incluse, a puro titolo esemplificativo, cheratopatia bollosa/a banda, abrasione corneale, infiammazione/ulcerazione, cheratocongiuntivite, ecc.) o patologia retinica (ivi inclusi, a puro titolo esemplificativo, retinopatia sierosa centrale, degenerazione maculare/retinica, retinopatia diabetica, distacco della retina, ecc.) confermata da esame oftalmologico
14, Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con la piena partecipazione allo studio, ivi inclusa la somministrazione del farmaco di studio e la presenza alle necessarie visite di studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the 2-year relapse free survival rate. Relapse free survival is defined as the time from the date of start of study treatment until disease
relapse or progression by Investigator determination, or death due to any cause, whichever occurs first |
| L'endpoint primario è il tasso di sopravvivenza libera da recidiva a 2 anni. La sopravvivenza libera da recidiva è definita come il tempo dalla data di inizio del trattamento in studio fino alla recidiva o progressione di malattia a giudizio dello sperimentatore o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint will be evaluated at 2 years from the first dose of study drug |
| L'endpoint primario verrà valutato a 2 anni dalla prima dose del farmaco in studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall survival. Overall Survival (OS) is defined as the time from the date of start of study treatment to death due to any cause; Safety of study drug assessed as incidence and severity of side effects and changes in laboratory values; An explorative objective is to evaluate biomarkers of clinical benefit and prognostic biomarkers. |
| Sopravvivenza globale, definita come il tempo che intercorre tra la data di inizio del trattamento dello studio e la morte per qualsiasi causa; Sicurezza del farmaco in studio valutata come frequenza e severità degli effetti collaterali e anormalità riscontrate nei valori degli esami emato-chimici; Endpoint esplorativo: valutazione dei biomarcatori di beneficio clinico e biomarcatori prognostici |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall survival will be assessed from the date of start of study treatment until death, withdrawal of consent, or the end of the study, whichever occurs first; Adverse event information will be collected from the start of study treatment up to the visit scheduled 30-35 days after the end of study treatment; Biomarkers will be evaluated at the time of radical surgery, on the tumor tissue, before the administration of the study drug |
| La sopravvivenza globale sarà valutata dalla data di inizio del trattamento in studio fino al decesso, alla revoca del consenso o alla fine dello studio, a seconda di quale evento si verifichi per primo; Le informazioni sugli eventi avversi saranno raccolte dall'inizio del trattamento in studio fino alla visita prevista 30-35 giorni dopo l'ultima dose di farmaco in studio; I biomarcatori saranno valutati in concomitanza dell' intervento chirurgico radicale, sul tessuto tumorale, prima della somministrazione del farmaco in studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study will be the timepoint when all subjects have discontinued the study after 2 years of follow-up or when the sponsor terminates the study |
| La sperimentazione si concluderà quando tutti i soggetti hanno interrotto lo studio dopo 2 anni di follow-up o quando lo sponsor termina lo studio |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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