Clinical Trial Results:
A Phase 2, Open Label, Multiple Dose Escalation Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Voxelotor in Patients with Sickle Cell Disease
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Summary
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EudraCT number |
2019-001838-34 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
08 Jun 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
03 Jun 2022
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First version publication date |
03 Jun 2022
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Other versions |
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Summary report(s) |
GBT400-029_Clinical Study Report |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
GBT440-029
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04247594 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
IND number: 121,691 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Global Blood Therapeutics, Inc.
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Sponsor organisation address |
181 Oyster Point Blvd, South San Francisco, California, United States, 94080
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Public contact |
Eleanor Lisbon, Global Blood Therapeutics, Inc., 001 650822 8731, elisbon@gbt.com
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Scientific contact |
Eleanor Lisbon, Global Blood Therapeutics, Inc., 001 650822 8731, elisbon@gbt.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
14 Jul 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
08 Jun 2021
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
08 Jun 2021
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the tolerability and safety of voxelotor at daily doses of >1500 mg (2000 mg to 3000 mg) in participants with sickle cell disease (SCD)
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Protection of trial subjects |
The Investigator informed, and obtained approval from, the Independent Ethics Committee (IEC)/Institutional Review Board (IRB) for the conduct of the study at named sites, for the protocol, the subject informed consent form (ICF), and any other written information that was provided to the subjects and any advertisements that were used. Proposed amendments to the protocol and documents were discussed with the Sponsor and contract research organization (CRO), and then submitted to the IEC/IRB for approval as well as submitted to regulatory authorities for approval prior to implementation.
The study was conducted according to the protocol; guidelines established by International Council for Harmonisation (ICH) for Good Clinical Practice (GCP) in clinical studies; United States (US) regulations (21 CFR Parts 50, 54, 56, and 312); and country-specific requirements, as applicable.
Each individual was provided with oral and written information describing the nature, purpose and duration of the study, participation/termination conditions, and risks and benefits. Prior to initiation of any study-related procedures, subjects signed and dated the ICF to participate in the study.
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Background therapy |
None | ||
Evidence for comparator |
None | ||
Actual start date of recruitment |
29 Nov 2019
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 6
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Worldwide total number of subjects |
6
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EEA total number of subjects |
0
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
6
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The study enrolled male and female patients aged 18 to <60 years inclusive who fulfilled all the inclusion criteria for study enrollment as per Section 4.1 of the GBT440-029 Study Protocol. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
All patients completed the following study procedures prior to a confirmation of eligibility: Signed Informed Consent Form, Review inclusion/exclusion criteria, Medication and Medical History, Height/Weight/ BMI, Vital signs, ECG (12-lead) in triplicate, Physical examination, Serum pregnancy test (females of child-bearing potential only) and so on. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment period milestones [1]
[2]
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Number of subjects started |
9 [3] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Intermediate milestone: Number of subjects |
Signed Informed Consent: 9
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Intermediate milestone: Number of subjects |
Review Inclusion/exclusion criteria: 6
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Intermediate milestone: Number of subjects |
Medication and medical history: 6
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Intermediate milestone: Number of subjects |
Height/Weight/BMI: 6
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Intermediate milestone: Number of subjects |
Vital Signs: 6
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Intermediate milestone: Number of subjects |
ECG (12-lead) in triplicate: 6
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Intermediate milestone: Number of subjects |
Physical Examination: 6
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Intermediate milestone: Number of subjects |
Serum pregnancy test (females only): 3
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Intermediate milestone: Number of subjects |
Coagulation panel: 6
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Intermediate milestone: Number of subjects |
Serology panel (PT, PTT, INR): 6
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Intermediate milestone: Number of subjects |
Blood for hematology and chemistry: 6
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Intermediate milestone: Number of subjects |
Hemoglobin genotype testing: 6
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Intermediate milestone: Number of subjects |
Fetal hemoglobin: 6
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Intermediate milestone: Number of subjects |
Urinalysis: 6
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Intermediate milestone: Number of subjects |
Concomitant medications: 6
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Intermediate milestone: Number of subjects |
Adverse events: 6
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Number of subjects completed |
6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Did not meet eligibility criteria: 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [1] - The number of subjects at the milestone is less than the number that completed the pre-assignment period. It is expected the number of subjects at the milestones will be greater than, or equal to the number that completed the pre-assignment period. Justification: A total of 9 subjects were screened for inclusion in the study prior to study termination; of these, 3 subjects did not meet eligibility criteria [2] - The number of subjects at the milestone exceeds the number at the preceding milestone. It is expected the number of subjects at each milestone will be less than, or equal to the number at the preceding milestone in the pre-assignment period. Justification: A total of 9 subjects were screened for inclusion in the study prior to study termination; of these, 3 subjects did not meet eligibility criteria [3] - The number of subjects reported to have started the pre-assignment period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: A total of 9 subjects were screened for inclusion in the study prior to study termination; of these, 3 subjects did not meet eligibility criteria |
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Period 1
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Period 1 title |
Treatment (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Treatment | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Treatment Period (Dose Escalation): Periods 1-4 of voxelotor administration at progressively higher cumulative daily dose levels from 1500 mg until either an MTD or 3000 mg cumulative daily dose was reached, whichever occurred first | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Voxelotor
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Investigational medicinal product code |
GBT440
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Voxelotor was supplied as 500 mg tablets. Subjects received voxelotor tablets administered orally, once daily or twice daily. Study subjects were to undergo up to four periods of voxelotor administration at progressively higher cumulative daily dose levels from 1500 mg until either an MTD or 3000 mg cumulative daily dose was reached, whichever occurred first. The four periods were as follows:
• Period 1: 1500 mg per day: 1500 mg once daily (3 × 500 mg tablets) for 3 weeks (± 3 days)
• Period 2: 2000 mg per day: 1000 mg (2 × 500 mg) twice daily for 3 weeks (± 3 days)
• Period 3: 2500 mg per day: 1500 mg (3 × 500 mg) in the morning and 1000 mg (2 × 500 mg) in the evening daily for 3 weeks (± 3 days)
• Period 4: 3000 mg per day: 1500 mg (3 × 500 mg) twice daily for 3 weeks (± 3 days)
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Treatment
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Reporting group description |
Subjects treated with at least one dose of Voxelotor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Safety Population
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Subjects treated with at least one dose of voxelotor
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Treatment
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Reporting group description |
Treatment Period (Dose Escalation): Periods 1-4 of voxelotor administration at progressively higher cumulative daily dose levels from 1500 mg until either an MTD or 3000 mg cumulative daily dose was reached, whichever occurred first | ||
Subject analysis set title |
Safety Population
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects treated with at least one dose of voxelotor
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End point title |
Treatment-emergent adverse events (TEAEs) and serious adverse events (SAEs) [1] | |||||||||||||||||||||
End point description |
Sickle cell disease (SCD)-related Treatment-emergent Adverse Events—Safety Population taken 1500mg daily dose of Voxelotor
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Any new or worsening events which occurs after first dose or through 28 days after study drug discontinuation
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical testing was ever planned for this study as per the study protocol |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All adverse events were recorded from the time the study participant signs the informed consent form (ICF) until 28 days after the last dose of study drug.
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Adverse event reporting additional description |
Adverse events were coded using the Medical Dictionary for Regulatory Activities Dictionary (MedDRA) version 24.0 and were categorized by system organ class (SOC) and preferred term (PT). National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 4.03 was used to determine the grade.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24
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Reporting groups
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Reporting group title |
1500mg
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Reporting group description |
Adverse events occurring in subjects treated with voxelotor 1500 mg once daily in Period 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
2000mg
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Reporting group description |
Adverse events occurring in subjects treated with voxelotor cumulative daily dose of 2000 mg in Period 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
2500mg
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Reporting group description |
Adverse events occurring in subjects treated with voxelotor cumulative daily dose of 2500 mg in Period 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
3000mg
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Reporting group description |
Adverse events occurring in subjects treated with voxelotor cumulative daily dose of 3000 mg in Period 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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13 Sep 2019 |
Change 1.:
- Excluded patients who require strong inducers of CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4/CYP3A5, and patients who use astemizole, cisapride, or terfenadine
Rationale:
- To align with the Investigator Brochure list of contraindicated medications
Change 2.:
Excluded patients who use strong inhibitors of CYP3A4
Rationale:
- Since GBT440-029 study will be evaluating higher doses that were not previously tested; the concomitant use of strong CYP3A4 inhibitors was prohibited as a precautionary measure. |
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05 Oct 2020 |
The purpose of this amendment was as follows:
1. The study design was streamlined to reduce the burden on investigator sites as directed by the Health Authority (MHRA):
a. A reduction in the duration of treatment for participants in Cohort A – the duration of Periods 1 and 4 (originally Cohort A, Periods 1 and 4) was reduced from 9 weeks to 3 weeks. Each period now represents a 3‑week safety evaluation period/dose-limiting toxicity window followed by a 24-week observation period at the maximum tolerated dose or 3000 mg daily, followed by a 28day safety follow-up period.
b. Multi-dose PK analysis (serial PK sampling) was changed to population PK approach (sparse sampling)
c. No overnight stay in the Research unit
d. Removal of Cohort B and associated evaluations, including magnetic resonance imaging (MRI) and cardiopulmonary exercise testing (CPET), from the study design
e. Streamline of ECG recordings – ECG recordings was aligned with PK samples to allow for a combined evaluation of overall safety and QTc analysis. In addition, exclusion criteria based on ECG intervals were added and analyses of ECG intervals were specified.
2. Protocol Amendment 2 also introduced a 24-week observational period into the study design. Participants will enter this longer observation period after 3 weeks of voxelotor at the maximum tolerated dose (MTD) or 3000mg daily, followed by a 28 day safety follow-up period. The longer observational period coincides with the 24-week duration of treatment in the pivotal trial for voxelotor in order to establish efficacy and safety for a similar period of time. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
| None reported | |||||||
