| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) with EGFR exon 20 insertion mutations |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, [NSCLC]) con mutazioni dell’esone 20 dell’EGFR |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029514 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of TAK-788 as first-line treatment with that of platinum-based chemotherapy in patients with locally advanced or metastatic NSCLC whose tumors harbor EGFR exon 20 insertion mutations, as evidenced by progression-free survival (PFS) as assessed by blinded independent review committee (IRC) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1. |
| Confrontare l’efficacia di TAK-788 come trattamento di prima linea rispetto all’efficacia della chemioterapia a base di platino in pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico i cui tumori ospitano mutazioni di inserzione dell’esone 20 dell’EGFR, come evidenziato dalla sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, [PFS]) in base alla valutazione in cieco da parte di un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, [IRC]), secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, [RECIST]) versione 1.1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To compare secondary measures of clinical efficacy of TAK-788 to that of platinum-based chemotherapy, as evidenced by confirmed objective response rate (ORR), time to response, duration of response, disease control rate (DCR), and overall survival (OS).
-To compare patient-reported symptoms (particular core symptoms of lung cancer), functioning, and health-related quality of life (HRQoL) with the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ)-C30 and the EORTC lung cancer module, QLQ-LC13, in patients treated with TAK-788 compared with those treated with platinum-based chemotherapy.
-To collect pharmacokinetics (PK) of TAK-788 and its active metabolites, AP32960 and AP32914, to contribute to population PK and exposure response analyses (TAK-788 group only). |
| Confrontare misure secondarie di efficacia clinica di TAK-788 con quelle della chemioterapia a base di platino,come evidenziato dal tasso di risposta obiettiva confermato,dal tempo alla risposta,dalla durata della risposta,dal tasso di controllo della malattia e sopravvivenza complessiva/Confrontare sintomi riferiti dal paziente(in particolare sintomi chiave del carcinoma polmonare),funzionalità e qualità della vita correlata alla salute,usando Questionario per misurare la qualità della vita-Modulo principale a 30 voci dell’Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento dei tumori e Questionario per misurare la qualità della vita-Modulo sul carcinoma polmonare a 13 voci dell’EORTC,in pazienti trattati con TAK-788 rispetto a quelli trattati con chemioterapia a base di platino/Raccogliere dati sulla farmacocinetica di TAK-788 e suoi metaboliti attivi,AP32960 e AP32914,per contribuire alle analisi PK di popolazione e analisi rapporto risposta/esposizione(solo braccio con TAK-788) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Each patient must meet all the following inclusion criteria to be randomized to treatment:
1. Male or female adult patients (aged 18 years or older, or as defined per local regulations).
2. Histologically or cytologically confirmed locally adfor definitive therapy, recurrent, or metastatic (Stage IV) NSCLC.
3. A documented EGFR in-frame exon 20 insertion mutation (including A763_Y764insFQEA, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insSVD, H773_V774insNPH, or any other in-frame exon 20 insertion mutation) assessed by a Clinical Laboratory Improvements
Amendment (CLIA)-certified (United States [US] sites) or an accredited (outside of the US) local laboratory. The local molecular testing reports may be required by the sponsor to confirm the exon 20 insertion mutation status. The EGFR exon 20 insertion mutation can be either alone or in combination with other EGFR or HER2 mutations except EGFR mutations for which there are approved EGFR TKIs (ie, exon 19 del,L858R, T790M, L861Q, G719X, or S768I, where X is any other amino acid).
4. Adequate tumor tissue available, either from primary or metastatic sites, for central laboratory confirmation of EGFR in-frame exon 20 insertion mutation (see laboratory manual). Note: confirmation of central test positivity is not required before randomization.
5. At least 1 measurable lesion per RECIST version 1.1 (Appendix D). Previously irradiated lesions may not be used for target lesions, unless there is unambiguous radiological progression after radiotherapy.
6. Life expectancy =3 months.vanced not suitable
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0
to 1 (Appendix E).
8. Adequate organ and hematologic function, as determined by the
following:
a) Alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase =2.5 times the
upper limit of the normal range (ULN; =5 times the ULN is acceptable if
liver metastases are present).
b) Total serum bilirubin =1.5 times the ULN (=3.0 times the ULN for
patients with Gilbert syndrome or if liver metastases are present).
c) Estimated creatinine clearance =45 mL/min (calculated by using the
Cockcroft-Gault equation) [35].
d) Serum albumin =2 g/dL.
e) Serum lipase =1.5 times the ULN.
f) Serum amylase =1.5 times the ULN unless the increased serum
amylase is due to salivary isoenzymes.
g) Absolute neutrophil count =1500/µL.
h) Platelets =100,000/µL.
i) Hemoglobin =9 g/dL.
9. Normal QT interval on screening ECG evaluation, defined as QT interval corrected (Fridericia) (QTcF) of =450 milliseconds in males or = 470 milliseconds in females. |
Ciascun paziente deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere randomizzato al trattamento:
1. Pazienti ambosesso adulti (di età pari o superiore a 18 anni, o come definito in base alle normative locali).
2. NSCLC (stadio IV) ricorrente o metastatico, non idoneo per la terapia definitiva, localmente avanzato, confermato istologicamente o citologicamente.
3. Una mutazione in-frame da inserzione nell’esone 20 dell’EGFR documentata (comprese A763_Y764insFQEA, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insSVD, H773_V774insNPH, o qualsiasi altra mutazione in-frame di inserzione nell’esone 20), valutata da un laboratorio locale con certificazione conforme agli Emendamenti per il miglioramento dei laboratori clinici (Clinical Laboratory Improvements Amendment, [CLIA]) (per i centri statunitensi) o accreditato (al di fuori degli Stati Uniti). Lo sponsor potrebbe richiedere le relazioni relative all’analisi molecolare locale per confermare lo stato della mutazione da inserzione nell’esone 20. La mutazione da inserzione nell’esone 20 dell’EGFR può essere unica o in combinazione con altre mutazioni dell’EGFR o del recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, [HER2]), escluse le mutazioni dell’EGFR per le quali non esistono TKI dell’EGFR approvati (ossia, delezione dell’esone 19, L858R, T790M, L861Q, G719X o S768I, dove X è un qualsiasi altro aminoacido).
4. Adeguato tessuto tumorale disponibile da siti primati o metastatici, per la conferma da parte del laboratorio centrale della mutazione in-frame da inserzione dell’esone 20 dell’EGFR (vedere il Manuale di laboratorio). Nota: la conferma di positività dell’analisi centrale non è necessaria prima della randomizzazione.
5. Almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1 (Appendice D). Le lesioni irradiate in precedenza non possono essere utilizzate come lesioni target, a meno che non vi sia un’inequivocabile progressione radiologica dopo la radioterapia.
6. Aspettativa di vita = 3 mesi.
7. Valutazione della prestazione da 0 a 1 nella scala dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Appendice E).
8. Adeguata funzione ematologica e d’organo, come determinato dai seguenti parametri:
a) Alanina aminotransferasi/Aspartato aminotransferasi = 2,5 volte il limite superiore alla norma (Upper Limit of Normal, [ULN]; in presenza di metastasi epatiche sono accettabili valori = 5 volte l’ULN).
b) Bilirubina sierica totale = 1,5 volte l’ULN (= 3 volte l’ULN per pazienti con sindrome di Gilbert o in presenza di metastasi epatiche).
c) Clearance della creatinina = 45 ml/min (calcolata mediante l’equazione di Cockcroft-Gault) [35].
d) Albumina sierica = 2 g/dl.
e) Lipasi sierica = 1,5 volte l’ULN.
f) Amilasi sierica = 1,5 volte l’ULN a meno che l’aumento di amilasi sierica sia dovuto a isoenzimi salivari.
g) Conta assoluta dei neutrofili = 1.500/µl.
h) Piastrine = 100.000/µl.
i) Emoglobina = 9 g/dl.
9. Intervallo QT normale alla valutazione dell’elettrocardiogramma (ECG) di screening, definito come intervallo QT corretto (con la formula di Fridericia) (QTcF) = 450 millisecondi nei soggetti di sesso maschile o = 470 millisecondi nei soggetti di sesso femminile. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following exclusion criteria are not to be
randomized to treatment.
1. Female patients who are lactating and breastfeeding or have a positive urine or serum pregnancy test during the screening period.
Note: Female patients who are lactating will be eligible if they discontinue breastfeeding.
2. Current treatment in another therapeutic clinical study.
3. Received prior systemic treatment for locally advanced or metastatic disease (with the exception below): Neoadjuvant or adjuvant chemotherapy/immune therapy for Stage I to III or combined modality chemotherapy/radiation for locally advanced disease is allowed if completed >6 months before the development of metastatic disease.
4. Received radiotherapy =14 days before randomization or has not recovered from radiotherapy-related toxicities. Palliative radiation administered outside the chest and brain, stereotactic radiosurgery, and stereotactic body radiotherapy are allowed up to 7 days before randomization.
5. Received a moderate or strong cytochrome P-450 (CYP)3A inhibitor or moderate or strong CYP3A inducer (Appendix F) within 10 days before randomization.
6. Had major surgery within 28 days before randomization. Minor surgical procedures such as catheter placement or minimally invasive biopsies are allowed.
7. Have been diagnosed with another primary malignancy other than NSCLC, except for adequately treated nonmelanoma skin cancer or cervical cancer in situ; definitively treated nonmetastatic prostate cancer; or patients with another primary malignancy who are definitively relapse-free with at least 3 years elapsed since the diagnosis of the other primary malignancy.
8. Have known active brain metastases (have either previously untreated intracranial CNS metastases or previously treated intracranial CNS metastases with radiologically documented new or progressing CNS lesions). Brain metastases are allowed if they have been treated with surgery and/or radiation and have been stable without requiring
corticosteroids to control symptoms within 7 days before randomization and have no evidence of new or enlarging brain metastases
9. Have current spinal cord compression (symptomatic or asymptomatic and detected by radiographic imaging) or leptomeningeal disease (symptomatic or asymptomatic). |
I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione non saranno randomizzati al trattamento.
1. Pazienti di sesso femminile che allattano al seno o presentano un risultato positivo al test di gravidanza sul siero o sulle urine durante il periodo di screening. Nota: le pazienti che allattano saranno idonee se interrompono l’allattamento al seno.
2. Trattamento attuale in un altro studio clinico terapeutico.
3. Precedente assunzione di trattamento sistemico per la malattia localmente avanzata o metastatica (eccetto quanto segue):
È consentita la chemioterapia neoadiuvante o adiuvante/immunoterapia per lo stadio da I a III oppure la combinazione di chemioterapia/radioterapia per la malattia localmente avanzata se completata > 6 mesi prima dello sviluppo della malattia metastatica.
4. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia = 14 giorni prima della randomizzazione o che presentano una ripresa non completa da tossicità correlate alla radioterapia. Sono consentite la radioterapia palliativa somministrata al di fuori del torace e del cervello, la radiochirurgia stereotassica e la radioterapia stereotassica corporea fino a 7 giorni prima della randomizzazione.
5. Assunzione di un inibitore moderato o forte del citocromo P-450 (CYP)3A o un induttore moderato o forte del CYP3A (Appendice F) entro 10 giorni prima della randomizzazione.
6. Intervento di chirurgia maggiore nei 28 giorni precedenti la randomizzazione. Sono consentite procedure chirurgiche minori come il posizionamento di un catetere o biopsie minimamente invasive.
7. Pazienti cui sia stato diagnosticato un altro tumore maligno primario diverso da NSCLC, ad eccezione del tumore cutaneo diverso dal melanoma adeguatamente trattato o del tumore della cervice in situ; carcinoma prostatico non metastatico trattato in modo definitivo; o pazienti con un altro tumore maligno primario che sono liberi da recidiva e con almeno 3 anni trascorsi dalla diagnosi dell’altro tumore maligno primario.
8. Presenza di metastasi cerebrali attive note (presenza di metastasi intracraniche nel sistema nervoso centrale [SNC] precedentemente non trattate o metastasi intracraniche nel SNC precedentemente trattate con lesioni del SNC di nuova insorgenza o in fase di progressione documentate mediante esame radiologico). È consentita la presenza di metastasi cerebrali qualora trattate con chirurgia e/o radiazione e se sono rimaste stabili senza bisogno di corticosteroidi per controllare i sintomi nei 7 giorni precedenti la randomizzazione, e se non vi sono evidenze di metastasi cerebrali nuove o in accrescimento.
9. Compressione del midollo spinale in corso (sintomatica o asintomatica e rilevata mediante esame radiografico di diagnostica per immagino) o malattia leptomeningea (sintomatica o asintomatica). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS, as assessed by the IRC, per RECIST version 1.1. |
| PFS, come valutata dall’IRC, in base ai criteri RECIST versione 1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The final analyses for the primary endpoint will be conducted after approximately 227 to 270 IRC-assessed PFS events (PD or death) have occurred. The number of events required will be determined according to a prespecified event size adaptation rule (see Section 13.2). The estimated time frame for primary completion is 32 to 40 months after
the first patient is randomized. The final analysis (FA) for the primary endpoint could occur earlier if the interim analysis (IA) results are statistically significant |
| Le analisi finali per l’endpoint primario saranno condotte dopo che si saranno verificati all’incirca 227-270 eventi di PFS valutata dall’IRC (progressione della malattia [Progressive Disease, (PD)] o decesso). Il numero di eventi richiesto sarà determinato in base a una regola di adeguamento delle dimensioni dell’evento prespecificata (vedere Sezione 13.2). L’intervallo di tempo stimato per il completamento primario è di 32-40 mesi dopo la randomizzazione del primo paziente. L’analisi finale (AF) per l’endpoint primario potrebbe avvenire prima se l’analisi ad interim (AI) dà risultati statisticamente significativi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary endpoints are:
• Confirmed ORR, as assessed by the IRC, per RECIST version 1.1.
• OS.
The other secondary endpoints are:
• PFS, as assessed by the investigator.
• Confirmed ORR, as assessed by the investigator.
• Duration of response, as assessed by the IRC and the investigator.
• Time to response, as assessed by the IRC and the investigator.
• DCR, as assessed by the IRC and the investigator.
• Patient-reported symptoms (particular core symptoms of lung cancer),
functioning, and HRQoL with the EORTC QLQ-C30 and QLQ-LC13. |
Gli endpoint secondari fondamentali sono:
• ORR confermato, come valutato dall’IRC, in base ai criteri RECIST versione 1.1.
• OS.
Gli altri endpoint secondari sono:
• PFS, come valutata dallo sperimentatore.
• ORR confermato, come valutato dallo sperimentatore.
• Durata della risposta, come valutata dall’IRC e dallo sperimentatore.
• Tempo alla risposta, come valutato dall’IRC e dallo sperimentatore.
• DCR, come valutato dall’IRC e dallo sperimentatore.
• Sintomi riferiti dal paziente (sintomi principali specifici di carcinoma polmonare), funzionalità e HRQoL valutata mediante i questionari EORTC QLQ-C30 e QLQLC13. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the time of the primary endpoint analysis |
| Al momento dell’analisi dell’endpoint primario |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Hong Kong |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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