| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Small Cell Lung Cancer and Non Small Cell Lung Cancer |
| Carcinoma polmonare a piccole cellule e carcinoma polmonare non a piccole cellule |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung cancer |
| Cancro ai polmoni |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041067 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the preliminary myelopreservation effects of ALRN-6924 when administered to patients with TP53-mutated advanced NSCLC of adenocarcinoma histology receiving 1st_line treatment with carboplatin plus pemetrexed with or without immunotherapy. |
Valutare gli effetti preliminari di mieloconservazione di ALRN-6924 quando somministrato a pazienti con NSCLC avanzato con mutazione TP53 di istologia di adenocarcinoma in trattamento di prima linea con carboplatino
più pemetrexed con o senza immunoterapia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety and tolerability of ALRN-6924 when administered to patients with TP53-mutated advanced NSCLC of adenocarcinoma histology receiving 1st-line treatment with carboplatin plus pemetrexed with or without immunotherapy.
- To evaluate the efficacy of 1st_line treatment with carboplatin plus pemetrexed with or without immunotherapy in patients with TP53- mutated advanced NSCLC of adenocarcinoma histology who are receiving
supportive treatment with ALRN-6924.
- To assess concentrations of ALRN-6924 in blood during treatment. |
- valutare la sicurezza e la tollerabilità di ALRN-6924 quando somministrato a pazienti con NSCLC avanzato con mutazione TP53 di istologia di adenocarcinoma in trattamento di prima linea con carboplatino più pemetrexed con o senza immunoterapia.
- Valutare l'efficacia del trattamento di 1a_linea con carboplatino plus pemetrexed con o senza immunoterapia in pazienti con TP53- mutato NSCLC avanzato di istologia di adenocarcinoma che stanno ricevendo
trattamento di supporto con ALRN-6924.
- valutare le concentrazioni di ALRN-6924 nel sangue durante il trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males and females age 18 years or older.
2. Ability to understand the requirements of this clinical trial and
willingness to provide written informed consent.
3. Histopathological confirmation of Stage IV NSCLC of adenocarcinoma
histology. Cytological diagnosis of NSCLC is acceptable if sufficient tumor
tissue is available for p53
mutation analysis. FDA approved liquid biopsies are also acceptable.
4. Presence of p53 mutation(s) in tumor tissue or circulating cell free
DNA as assessed by NGS.
5. Patients who are deemed to be good candidates for chemotherapy XML File Identifier: 7oX6DHVPgyQjU1GVcEKw4WAEkKA=
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with carboplatin and pemetrexed, OR standard immunochemotherapy
that includes carboplatin and pemetrexed, with a planned delivery of at
least 4 chemotherapy treatment cycles. Concurrent use of
bevacizumab as per local treatment practice is permitted.
6. No prior systemic therapy for any stage NSCLC, including
chemotherapy, immunotherapy or targeted drugs (e.g., inhibitors of
EGFR, ALK, ROS, RET, HER2, BRAF etc.).
7. Absence of tumor genomic aberrations of EGFR, ALK or other
actionable genomic aberrations, as per local standard of care.
8. Measurable disease using RECIST 1.1
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1
10. Adequate hematological status without supportive care measures
during screening period:
a. ANC =1500/µL
b. platelet count =100,000/µL
c. hemoglobin =9.0 g/dL
11. Adequate hepatic and renal function:
a. total bilirubin =1.5 X ULN or = 3 X ULN in the presence of Gilbert
syndrome or liver metastases
b. ALP, AST (SGOT), and ALT (SGPT) = 2.5 X ULN in the absence of liver
metastases
c. ALP, AST (SGOT), and ALT (SGPT) =5 X ULN in the presence of liver
metastases
d. serum creatinine <1.5 X ULN or calculated creatinine clearance = 40
mL/min (C&G or EDTA)
12. Males and female patients of child-bearing potential must agree to
use an acceptable method of birth control for the duration of study
treatment and for 3 months (male patients with female partner of childbearing potential) or 6 months (female patients of child-bearing
potential) following the last dose of study treatment. |
1. Maschi e femmine di età pari o superiore a 18 anni.
2. Capacità di comprendere i requisiti di questa sperimentazione clinica e disponibilità a fornire il consenso informato scritto.
3. Conferma istopatologica del NSCLC in stadio IV di adenocarcinoma come da istologia. La diagnosi citologica di NSCLC è accettabile se il tumore è sufficiente , il tessuto è disponibile per analisi delle mutazionip53 . Sono accettabili anche biopsie liquide approvate dalla FDA.
4. Presenza di mutazioni di p53 nel tessuto tumorale o senza cellule circolanti di DNA valutato da NGS.
5. Pazienti considerati buoni candidati per la chemioterapia con carboplatino e pemetrexed, OPPURE immunochemioterapia standard che include carboplatino e pemetrexed, con una consegna prevista di
almeno 4 cicli di trattamento chemioterapico. Uso concomitante di bevacizumab come da pratica di trattamento locale è consentito.
6. Nessuna precedente terapia sistemica per NSCLC in qualsiasi stadio, inclusi : chemioterapia, immunoterapia o farmaci mirati (ad es. inibitori di EGFR, ALK, ROS, RET, HER2, BRAF ecc.).
7. Assenza di aberrazioni genomiche tumorali di EGFR, ALK o altre aberrazioni genomiche attuabili, secondo gli standard di cura locali.
8. Malattia misurabile utilizzando RECIST 1.1
9. Stato di prestazione dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
10. Stato ematologico adeguato senza misure di assistenza di supporto durante il periodo di screening:
un. ANC =1500/µL
b. conta piastrinica =100.000/µL
c. emoglobina =9,0 g/dl
11. Adeguata funzionalità epatica e renale:
una bilirubina totale =1,5 X ULN o = 3 X ULN in presenza di Gilbert sindrome o metastasi epatiche
b. ALP, AST (SGOT) e ALT (SGPT) = 2,5 X ULN in assenza di metastasi al fegato
c. ALP, AST (SGOT) e ALT (SGPT) =5 X ULN in presenza di metastasi al fegato
d. creatinina sierica <1,5 X ULN o clearance della creatinina calcolata = 40ml/min (C&G o EDTA)
12. I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per la durata del trattamento dello studio e per 3 mesi (pazienti di sesso maschile con partner femminile in età fertile) o 6 mesi (pazienti di sesso femminile in età fertile potenziale) dopo l'ultima dose del trattamento in studio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known hypersensitivity to any component of study treatment. 2. Presence of active and symptomatic central nervous system metastases and/or carcinomatous meningitis. Patients with previously treated brain metastases may participate provided they are stable, with no evidence of radiographic or neurologic progression during the
screening period and no requirement for steroids for at least 15 days before enrolment. 3. Advanced NSCLC tumors with EGFR mutations or ALK re-arrangement or other actionable genetic aberrations for which an approved targeted treatment is available. Patients who received prior treatment with EGFR or ALK inhibitors or other systemic drugs or immunotherapy for NSCLC are not eligible for participation. 4. Patients who are candidates for anti-PD-1 monotherapy in 1st line advanced NSCLC (e.g., tumors with high PD-L1 expression). 5. Patients who received prior systemic treatment for earlier stage NSCLC disease other than surgery, immunotherapy and/or localized radiotherapy. Patients who received neoadjuvant or adjuvant chemotherapy, or radiochemotherapy are not eligible for participation. 6. Patients who require growth factor or transfusion support of hematologic function during the screening period. Rescreening is not permitted for patients who do not meet criteria for adequate
hematologic status. 7. Uncontrolled intercurrent illness including but not limited to: a. Clinically significant, active, uncontrolled infection including HIV, or hepatitis B or C i. Patients with HIV must be on effective antiretroviral therapy for = 4
weeks prior to enrollment and have HIV viral load < 400 copies/mL, have had no AIDS-defining opportunistic infections in the past 12 months, and have CD4+ count = 350 cells/µL. ii. Patients with chronic HBV must be on antiviral therapy and have HBV viral load below the limits of detection. iii. Patients with HCV must be on or have completed antiviral therapy and have an HCV viral load below the limits of detection. b. Uncontrolled hypertension c. Uncontrolled diabetes mellitus 8. Serum albumin <30 g/L 9. Clinically significant electrolyte abnormalities 10. Clinically unstable cardiac disease, including unstable atrial fibrillation, symptomatic bradycardia, unstable congestive heart failure, active myocardial ischemia, or indwelling temporary pacemaker 11. History of prior malignancy; patients with a known malignancy that does not affect overall well-being and ability to participate in the study can be considered in consultation with the Medical Monitor. 12. Pregnant or lactating women
13. Hereditary angioedema of any severity or severe or life-threatening angioedema due to any cause. 14. Major surgery (e.g., opening up a mesenchymal barrier) within 28 days of enrolment. Please consult Medical Monitor as needed.15. Significant weight loss (=10% body weight) within the 4 weeks prior to enrolment. 16. Treatment with an investigational agent for any indication within the shorter of 14 days or 5 half-lives, if the half-life is known.17. The required use of any concomitant medications that are predominantly cleared by hepatobiliary transporters, OATP members OATP1B1 and OATP1B3 on the day of the first ALRN-6924 infusion to within 24 hours after the last ALRN-6924 infusion in a treatment cycle (see Appendix A).18. Other medications, severe acute/chronic medical or psychiatric condition, or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results, and in the judgment
of the investigator would make the patient inappropriate for entry into this study. |
| 1Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del trattamento in studio.2.Presenza di sistema nervoso centrale attivo e sintomatico metastasi e/o meningite carcinomatosa. Pazienti con precedentemente le metastasi cerebrali trattate possono partecipare purché siano stabili, con, nessuna evidenza di progressione radiografica o neurologica durante il periodo di screening e nessun obbligo di steroidi per almeno 15 giorni prima dell'iscrizione. 3. Tumori NSCLC avanzati con mutazioni EGFR o riarrangiamento ALK o altre aberrazioni genetiche perseguibili per le quali il trattamento approvato di un bersaglioè disponibile. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con EGFR o inibitori di ALK o altri farmaci sistemici o l'immunoterapia per NSCLC non può partecipare. 4. Pazienti candidati alla monoterapia anti-PD-1 in 1a linea NSCLC avanzato (ad es. tumori con elevata espressione di PD-L1). 5. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento sistemico per la fase precedente Malattia del NSCLC diversa da chirurgia, immunoterapia e/o localizzata radioterapia. Pazienti che hanno ricevuto neoadiuvante o adiuvantechemioterapia o radiochemioterapia non sono ammissibili per la partecipazione. 6. Pazienti che necessitano di fattore di crescita o supporto trasfusionale di funzione ematologica durante il periodo di screening. Il riesame non lo è consentito per i pazienti che non soddisfano i criteri per un'adeguata stato ematologico. 7. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a: un. Infezione clinicamente significativa, attiva, non controllata compreso l'HIV, o epatite B o C io. I pazienti con HIV devono essere in terapia antiretrovirale efficace per = 4 settimane prima dell'iscrizione e con una carica virale dell'HIV non hanno avuto la definizione di AIDS infezioni opportunistiche negli ultimi 12 mesi e conta CD4+ = 350 cellule/µL. ii. I pazienti con HBV cronico devono essere in terapia antivirale e avere HBV carica virale al di sotto dei limiti di rilevabilità. ii. I pazienti con HCV devono essere in terapia o aver completato la terapia antivirale e hanno una carica virale dell'HCV al di sotto dei limiti di rilevazione. b. Ipertensione non controllata c. Diabete mellito incontrollato 8. Albumina sierica <30 g/L9. Anomalie degli elettroliti clinicamente significative 10. Malattia cardiaca clinicamente instabile, inclusa l'instabilità atriale fibrillazione, bradicardia sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia instabile, ischemia miocardica attiva o pacemaker temporaneo permanente 11. Storia di pregressa malignità; pazienti con una neoplasia nota che non influisce sul benessere generale e sulla capacità di partecipare allo studiopuò essere considerato in consultazione con il Medical Monitor. 12 Donne in gravidanza o in allattamento 13 Angioedema ereditario di qualsiasi gravità o grave o pericoloso per la vita angioedema per qualsiasi causa.14. Chirurgia maggiore (ad es. Apertura di una barriera mesenchimale) entro 28 giorni di iscrizione. Si prega di consultare Medical Monitor se necessario.15. Significativa perdita di peso (=10% del peso corporeo) nelle 4 settimane precedenti all'iscrizione.16.Trattamento con un agente sperimentale per qualsiasi indicazione all'interno del inferiore a 14 giorni o 5 emivite, se l'emivita è nota.17.L'uso richiesto di eventuali farmaci concomitanti che sono prevalentemente eliminato da trasportatori epatobiliari, membri dell'OATP OATP1B1 e OATP1B3 il giorno della prima infusione di ALRN-6924 a entro 24 ore dall'ultima infusione di ALRN-6924 in un ciclo di trattamento (vedi Appendice A).18.Altri farmaci, gravi acuti/cronici medici o psichiatrici condizione o anomalia di laboratorio che può aumentare il rischio associati alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, e nel giudizio dello sperimentatore renderebbe il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Key Primary Endpoints
Proportion of completed treatment cycles (without
chemotherapy dose reductions or delays and
without the use of growth factors or transfusions)
that are free of:
1. Grade 3/4 neutropenia
2. Grade 3/4 thrombocytopenia
3. Grade 3/4 anemia
4. Grade 4 neutropenia
5. Febrile neutropenia
Other Primary Endpoints
1. Duration of Grade 4 neutropenia events
2. Proportion of completed treatment cycles
without chemotherapy dose reduction or without the use of growth
factors or transfusions |
Endpoint primari chiave
Percentuale di cicli di trattamento completati (senza riduzioni o ritardi della dose di chemioterapia e senza l'uso di fattori di crescita o trasfusioni) che sono privi di:
1. Neutropenia di grado 3/4
2. Trombocitopenia di grado 3/4
3. Anemia di grado 3/4
4. Neutropenia di grado 4
5. Neutropenia febbrile
Altri endpoint primari
1. Durata degli eventi di neutropenia di grado 4
2. Percentuale di cicli di trattamento completati senza riduzione della dose di chemioterapia o senza l'uso della crescita fattori o trasfusioni |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
at least 4 treatment cycles with chemotherapy or immunochemotherapy
and ALRN-6924 or placebo. |
almeno 4 cicli di trattamento con chemioterapia o immunochemioterapia
e ALRN-6924 o placebo. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints
• Proportion of patients with NCI CTCAE Grade 3/4 TEAEs
• ORR by RECIST 1.1
• PFS
• Concentrations of ALRN-6924 in blood on Days 0, 1, and 2 during Cycle
1
Exploratory:
• Quality of life (QOL) assessment using the EORTC QLQ-LC13
questionnaire; Secondary Endpoints
• Proportion of patients with NCI CTCAE Grade 3/4 TEAEs
• ORR by RECIST 1.1
• PFS
• Concentrations of ALRN-6924 in blood on Days 0, 1, and 2 during Cycle
1
Exploratory:
• Quality of life (QOL) assessment using the EORTC QLQ-LC13
questionnaire |
Endpoint secondari
• Percentuale di pazienti con TEAE di grado 3/4 NCI CTCAE
• ORR per RECIST 1.1
• PFS
• Concentrazioni di ALRN-6924 nel sangue nei giorni 0, 1 e 2 durante il ciclo
1
esplorativo:
• Valutazione della qualità della vita (QOL) utilizzando l'EORTC QLQ-LC13
questionario; Endpoint secondari
• Percentuale di pazienti con TEAE di grado 3/4 NCI CTCAE
• ORR per RECIST 1.1
• PFS
• Concentrazioni di ALRN-6924 nel sangue nei giorni 0, 1 e 2 durante il ciclo
1
esplorativo:
• Valutazione della qualità della vita (QOL) utilizzando l'EORTC QLQ-LC13
questionario |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Full analysis Set: all enrolled patients who received at least one dose of
ALRN-6924 or placebo and initiated chemotherapy or immunotherapy
treatment Per Protocol
Population: All patients who meet eligibility criteria, have received the
assigned
study drug treatment and have completed at least 4 treatment cycles
with
chemotherapy or mmunochemotherapy and ALRN-6924 or placebo.
Patients who
do not complete at least 4 treatment cycles due to treatment-related
toxicities are
evaluable and will be included in the analysis. Patients who do not
complete at least
4 treatment cycles due to disease progression or any reason other than
treatment-related toxicity will not be included in the analysis.; Full analysis Set: all enrolled patients who received at least one dose of
ALRN-6924 or place |
| Set di analisi completo: tutti i pazienti arruolati che hanno ricevuto almeno una dose di ALRN-6924 o placebo e iniziato la chemioterapia o l'immunoterapia trattamento per protocollo Popolazione: tutti i pazienti che soddisfano i criteri di ammissibilità hanno ricevuto lo studio assegn del trattamen farmacologico e aver completato almeno 4 cicli di trattamento con chemioterapia o mmunochemioterapia e ALRN-6924 o placebo. Pazienti che non completare almeno 4 cicli di trattamento a causa di problemi correlati al trattamento le tossicità sono valutabili e saranno inclusi nell'analisi. Pazienti che non lo fanno completa almeno 4 cicli di trattamento a causa della progressione della malattia o per qualsiasi motivo diverso da lla tossicità correlata al trattamento non sarà inclusa nell'analisi.; |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| La coorte NSLC è in doppio cieco e controllata con placebo la coorte SCLC è etichetta aperta |
| NSLC cohort is double blinded and placebo controlled the SCLC cohort is open label |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bosnia and Herzegovina |
| Serbia |
| United States |
| Croatia |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Patients will be followed for overall survival until death, or study
completion or termination by the Sponsor |
I pazienti saranno seguiti per la sopravvivenza globale fino alla morte o allo studio
completamento o cessazione da parte dello Sponsor |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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