| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Small Cell Lung Cancer |
| Kleincellig longcarcinoom |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041067 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1b: To evaluate the safety and tolerability and determine the recommended Phase 2 dose (RP2D) and schedule of ALRN-6924 when administered to patients with TP53-mutated extensive disease (ED) small cell lung cancer (SCLC) receiving topotecan as 2nd-line treatment
Phase 2: To evaluate the myelopreservation effects of ALRN-6924 when administered at the RP2D and schedule to patients with TP53-mutated ED SCLC undergoing 2nd-line treatment with topotecan |
Fase 1b: Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid en het bepalen van de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) en schema van ALRN-6924 bij toediening aan patiënten met TP53-gemuteerd kleincellig longcarcinoom (SCLC) met uitgebreide ziekte (ED) die topotecan krijgen als tweedelijnsbehandeling
Fase 2: Het evalueren van de effecten op de myelopreservatie van ALRN-6924 bij toediening op de RP2D en schema aan patiënten met TP53-gemuteerd ED SCLC die een tweedelijnsbehandeling met topotecan ondergaan |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1b:
- To evaluate the preliminary myelopreservation effects of ALRN-6924 when administered to patients with TP53-mutated ED SCLC undergoing 2nd-line treatment with topotecan
- To evaluate the efficacy of topotecan when administered as 2nd-line treatment for patients with TP53-mutated ED SCLC who are receiving supportive treatment with ALRN-6924
- To evaluate the pharmacokinetic (PK) profile of ALRN 6924 when administered with topotecan
Phase 2:
- To further evaluate the safety and tolerability of ALRN-6924 as supportive care during treatment with topotecan
- To further evaluate the efficacy of topotecan when administered as 2nd-line treatment for patients with TP53-mutated ED SCLC who are receiving supportive treatment with ALRN-6924
- To further evaluate the PK profile of ALRN 6924 when administered with topotecan
|
Fase 1b:
- Het evalueren van de voorlopige effecten op de myelopreservatie van ALRN-6924 bij toediening aan patiënten met TP53-gemuteerd ED SCLC die een tweedelijnsbehandeling ondergaan met topotecan
- Het evalueren van de werkzaamheid van topotecan wanneer dit wordt toegediend als tweedelijnsbehandeling aan patiënten met TP53-gemuteerd ED SCLC die een ondersteunende behandeling krijgen met ALRN-6924
- Het evalueren van het farmacokinetische (PK) profiel van ALRN 6924 bij toediening met topotecan
Fase 2:
- Het verder evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid of ALRN-6924 als ondersteunende zorg tijdens de behandeling met topotecan
- Het verder evalueren van de werkzaamheid van topotecan wanneer dit wordt toegediend als tweedelijnsbehandeling aan patiënten met TP53-gemuteerd ED SCLC die een ondersteunende behandeling met ALRN-6924 krijgen
- Het verder evalueren van het PK-profiel van ALRN 6924 bij toediening met topotecan |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males and females age 18 years or older.
2. Ability to understand the requirements of this clinical trial and willingness to provide written informed consent
3. Histopathological confirmation of ED SCLC that has recurred or been refractory to one line of treatment with standard platinum-based chemotherapy or immuno-chemotherapy. Patients who received immunotherapy after platinum-based chemotherapy remain eligible.
4. Mutated TP53: no wild type (WT) TP 53 gene copies within the tumor (i.e., biallelic mutation, biallelic deletion, or mutation/deletion), as assessed by next generation sequencing (NGS)
5. Measurable disease using RECIST 1.1
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-2
7. Adequate hematological status:
a. absolute neutrophil count (ANC) ≥1500/L
b. platelet count ≥100,000/L
c. hemoglobin ≥9.0 g/dL
8. Adequate hepatic and renal function:
a. total bilirubin ≤1.5 X upper limit of normal (ULN) or ≤ 3 X ULN in the presence of Gilbert syndrome or liver metastases
b. alkaline phosphatase (ALP), aspartate aminotransferase (AST [SGOT]), and alanine aminotransferase (ALT [SGPT]) ≤ 2.5 X ULN in
the absence of liver metastases
c. ALP, AST (SGOT), and ALT (SGPT) ≤5 X ULN in the presence of liver metastases
d. serum creatinine <1.5 X ULN or calculated creatinine clearance ≥ 40 mL/min (C&G or EDTA)
9. Recovery from the acute toxic effects of all prior therapies to Grade ≤1
10. The shorter of 5 half-lives or 4 weeks must have elapsed since any prior systemic therapy, unless no drug-drug interactions with study treatment would be anticipated and the patient had unequivocal radiologic disease
progression during the prior line of therapy.
11. Males and female patients of child-bearing potential must agree to use an acceptable method of birth control for the duration of study treatment and for 3 months (male patients with female partner of child-bearing potential) or 6 months (female patients of child-bearing potential) following the last dose of study treatment. |
Inclusiecriteria:
1. Mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder.
2. In staat zijn de eisen van dit klinische onderzoek te begrijpen en bereid zijn schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
3. Psychopathologische bevestiging van ED SCLC dat is teruggekeerd of refractair is voor één behandelingslijn met standaard op platina gebaseerde chemotherapie of immunochemotherapie. Patiënten die immunotherapie hebben gekregen na op platina gebaseerde chemotherapie, komen nog in aanmerking.
4. Gemuteerd TP53: geen wildtype (WT) TP 53-gen kopieert binnen de tumor (d.w.z. biallelische mutatie, biallelische verwijdering of mutatie/verwijdering), zoals geëvalueerd door middel van Next Generation Sequencing (NGS)
5. Meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2
7. Adequate hematologische status:
a. absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1500/l
b. trombocytentelling ≥100.000/l
c. hemoglobine ≥9,0 g/dl
8. Adequate lever- en nierfunctie:
a. totaal bilirubine ≤1,5 X de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) of ≤ 3 X ULN bij aanwezigheid van het syndroom van Gilbert of levermetastasen
b. alkalische fosfatase (ALP), aspartaat-aminotransferase (AST [SGOT]) en alanine-aminotransferase (ALT [SGPT]) ≤ 2,5 X ULN bij afwezigheid van levermetastasen
c. ALP, AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤5 X ULN bij aanwezigheid van levermetastasen
d. serumcreatinine <1,5 X ULN of berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min (C&G of EDTA)
9. Herstel van acute toxische effecten van alle eerdere behandelingen naar graad ≤1
10. De kortste van 5 halfwaardetijden of 4 weken moeten zijn verstreken sinds een eerdere systemische therapie, tenzij er geen drug-drug interacties met de onderzoeksbehandeling worden verwacht en de patiënt een duidelijke radiologisch aangetoonde ziekteprogressie liet zien tijdens de eerdere therapielijn.
11. Mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met het gebruik van een aanvaardbare anticonceptiemethode voor de duur van de onderzoeksbehandeling en gedurende 3 maanden (mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd) of 6 maanden (vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known hypersensitivity to any component of study treatment including mannitol, which is an excipient in topotecan.
2. More than one line of prior chemotherapy for ED SCLC (prior immunotherapy is permitted, concurrent with or subsequent to firstline chemotherapy). Previous treatment with platinum-based chemotherapy concomitant with radiotherapy for limited disease is allowed if completed at least 6 months prior to enrollment into the current trial.
3. Presence of active central nervous system metastases and/or carcinomatous meningitis. Patients with previously treated brain metastases may participate provided they are stable, with no evidence of radiographic or neurologic progression during the screening period and no requirement for steroids for at least 15 days before enrollment.
4. Uncontrolled intercurrent illness including but not limited to:
a. Clinically significant, active, uncontrolled infection including human immunodeficiency virus (HIV), or hepatitis B or C
i. Patients with HIV must be on effective antiretroviral therapy for ≥ 4 weeks prior to enrollment and have HIV viral load < 400 copies/mL, have had no acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-defining opportunistic infections in the past 12 months, and have CD4+ count ≥ 350 cells/µL.
ii. Patients with chronic hepatitis B virus (HBV) must be on antiviral therapy and have HBV viral load below the limits of detection.
iii. Patients with hepatitis C virus (HCV) must be on or have completed antiviral therapy and have an HCV viral load below the limits of detection.
b. Uncontrolled hypertension
c. Uncontrolled diabetes mellitus
5. Clinically significant electrolyte abnormalities
6. Clinically unstable cardiac disease, including unstable atrial fibrillation, symptomatic bradycardia, unstable congestive heart failure, active myocardial ischemia, or indwelling temporary pacemaker
7. History of prior malignancy; patients with a known malignancy that does not affect overall well-being and ability to participate in the study can be considered in consultation with the Medical Monitor.
8. Pregnant or lactating women
9. Hereditary angioedema of any severity or severe or life-threatening angioedema due to any cause.
10. Major surgery (e.g. opening up a mesenchymal barrier) within 28 days of enrolment. Please consult Medical Monitor as needed
11. Significant weight loss (≥15% body weight) within the 4 weeks prior to enrollment.
12. Treatment with an investigational agent for any indication within the shorter of 14 days or 5 half-lives, if the half-life is known
13. The required use of any concomitant medications that are predominantly cleared by hepatobiliary transporters, organic anion transporter polypeptide [OATP] members OATP1B1 and OATP1B3 on the day of the first ALRN-6924 infusion to within 48 hours after the last ALRN-6924 infusion in a treatment cycle
14. Other medications, severe acute/chronic medical or psychiatric condition, or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results, and in the judgment of the investigator would make the patient inappropriate for entry into this study
|
Exclusiecriteria:
1. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de onderzoeksbehandeling, waaronder mannitol, een hulpstof in topotecan.
2. Meer dan één eerdere chemotherapielijn voor ED SCLC (eerdere immunotherapie is toegestaan, gelijktijdig met of volgend op eerstelijns chemotherapie). Eerdere behandeling met op platina gebaseerde chemotherapie gelijktijdig met radiotherapie voor beperkte ziekte, is toegestaan als de behandeling ten minste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek is voltooid.
3. Aanwezigheid van actieve metastasen in het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen mits ze stabiel zijn, zonder bewijs van radiografische of neurologische progressie tijdens de screeningperiode en niet hoeven te worden behandeld met steroïden gedurende ten minste 15 dagen voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek.
4. Ongereguleerde, tussentijds optredende ziekte, met inbegrip van maar niet beperkt tot:
a. Klinisch significante, actieve, ongereguleerde infectie inclusief humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B of C
i. Patiënten met HIV moeten gedurende ≥ 4 weken voorafgaand aan deelname een effectieve antiretrovirale therapie volgen en een virale lading van < 400 kopieën/ml hebben. Ze mogen geen aan AIDS-gerelateerde opportunistische infecties hebben gehad in de afgelopen 12 maanden en moeten een CD4+-telling van ≥ 350 cellen/µl hebben.
ii. Patiënten met chronische hepatitis B (HBV) moeten een antivirale therapie volgen en een HBV-virale belasting onder de detectiegrens hebben.
iii. Patiënten met hepatitis C (HCV) moeten een antivirale therapie volgen of hebben voltooid en een HCV-virale belasting onder de detectiegrens hebben.
b. Ongereguleerde hypertensie
c. Ongereguleerde diabetes mellitus
5. Klinisch significante elektrolytafwijkingen
6. Klinisch instabiele hartaandoening, waaronder instabiel atriumfibrilleren, symptomatische bradycardie, instabiel congestief hartfalen, actieve myocardischemie of tijdelijke inwendige pacemaker
7. Voorgeschiedenis van eerdere maligniteit; deelname van patiënten met een bekende maligniteit die geen invloed heeft op het algemeen welzijn en het vermogen deel te nemen aan het onderzoek, kan worden overwogen in overleg met de medische monitor.
8. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
9. Hereditair angio-oedeem van ongeacht welke ernst, of ernstige of levensbedreigend angio-oedeem als gevolg van ongeacht welke oorzaak.
10. Zware operatie (bijv. het openen van een mesenchymale barrière) binnen 28 dagen na opname. Raadpleeg de CRA indien nodig.
11. Significant gewichtsverlies (≥15% lichaamsgewicht) in de 4 weken voorafgaand aan deelname.
12. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel voor ongeacht welke indicatie binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, als de halfwaardetijd bekend is, afhankelijk van wat het kortst is
13. Het vereiste gelijktijdige gebruik van medicijnen die voornamelijk worden geklaard door hepatobiliaire transporters, de organische anion-transporterende polypeptiden [OATP] OATP1B1 en OATP1B3, op de dag van de eerste ALRN-6924-infusie tot 48 uur na de laatste ALRN-6924-infusie in een behandelingscyclus (zie Appendix A)
14. Andere medicijnen, ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen kunnen naar het oordeel van de onderzoeker een verhoogd risico vormen in combinatie met deelname aan het onderzoek of toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of kunnen de interpretatie van de onderzoeksresultaten beïnvloeden, waardoor de patiënt niet geschikt is voor deelname aan dit onderzoek |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1b: Proportion of patients with National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 3/4 treatment emergent adverse events (TEAEs)
Phase 2: Proportion of patients with Grade ≥ 3 neutropenia in Cycle 1 |
Fase 1b: Het aandeel patiënten met behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TEAE’s) van graad 3/4, volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) van het National Cancer Institute (NCI)
Fase 2: Het aandeel patiënten met neutropenie van graad 3 of 4 in cyclus 1 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 1b: Dose Limiting Toxicity
Phase 2: Cycle 1 |
Fase 1b: Dosisbeperkende toxiciteiten
Fase 2: Cyclus 1 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1b: Proportion of patients with Grade ≥ 3 neutropenia in Cycle 1
Phase 2:
- Proportion of patients with Grade ≥ 3 neutropenia in Cycle 2 and beyond
- Time to first incidence of Grade ≥ 3 neutropenia
- Duration of Grade ≥ neutropenia
- Proportion of patients with Grade ≥ 3 thrombocytopenia
- Proportion of patients with Grade ≥ 3 anemia
- Proportion of patients with febrile neutropenia
- Proportion of planned treatment cycles delayed due to toxicity
- Proportion of patients with NCI CTCAE Grade 3/4 TEAEs
- ORR by RECIST 1.1
- PFS
- OS
- PK parameters (e.g., AUC, Cmax, tmax, t1/2) of ALRN-6924
|
Fase 1b: Het aandeel patiënten met neutropenie van graad ≥ 3 in cyclus 1
Fase 2:
- Het aandeel patiënten met neutropenie van graad 3 of 4 in cyclus 2 en verder
- Het aandeel patiënten met trombocytopenie van graad 3 of 4
- Het aandeel patiënten met anemie van graad 3 of 4
- Het aandeel patiënten met febriele neutropenie
- Het aandeel geplande behandelingscycli dat is uitgesteld vanwege toxiciteit
- Het aandeel patiënten met NCI CTCAE graad 3/4 TEAE’s
- ORR door RECIST 1.1
- PFS
- OS
- PK-parameters (zoals AUC, Cmax, tmax, t1/2) van ALRN-6924 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 1b: Cycle 1
Phase 2: Cycle 2 and beyond |
Fase 1b: Cyclus 1
Fase 2: Cyclus 2 en verder |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| safety and tolerability |
| veiligheid en verdraagbaarheid |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Topotecan plus ALRN-6924 vs Topotecan zonder ALRN-6924 |
| Topotecan plus ALRN-6924 vs Topotecan without ALRN-6924 |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bosnia and Herzegovina |
| Serbia |
| United States |
| Croatia |
| Germany |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Patients will be followed for overall survival until death, or study completion
or termination by the Sponsor. |
| Patiënten worden gevolgd voor de algemene overleving (OS) tot overlijden, of voltooiing of beëindiging van de studie door de sponsor. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
Print
