| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| patients suffering from Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) |
| Pacientes que sufren de Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) |
| Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002026 |
| E.1.2 | Term | Amyotrophic lateral sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to demonstrate statistically significant improvement from baseline in ALSFRS-R after 48-week treatment of two doses of masitinib versus matching placebo in patients diagnosed with ALS treated with Riluzole. |
| El objetivo principal es demostrar una mejora estadísticamente significativa desde el inicio en ALSFRS-R después de 48 semanas de tratamiento de dos dosis de masitinib versus placebo en pacientes diagnosticados con ELA tratados con Riluzol. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives are to assess the efficacy and safety of two doses of masitinib versus matching placebo in the treatment of patients diagnosed with ALS treated with Riluzole |
| Los objetivos secundarios son evaluar la eficacia y seguridad de dos dosis de masitinib versus placebo equivalente en el tratamiento de pacientes diagnosticados con ELA tratados con Riluzol |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacodynamic/biomarker(s):
Identification of pharmacodynamic biomarker(s) is needed to fully characterize the potential disease modifying effects of masitinib in ALS patients.
PharmacoGenomic (PG) study:
Determination of the genetic polymorphisms, including HLA polymorphisms that could be associated with an increased risk of masitinib-induced severe neutropenia and severe skin toxicity
PharmacoKinetic (PK) study:
Measurement of pharmacokinetic parameters of masitinib and Riluzole in up to 10 ALS patients per group and validate population PK model for masitinib |
Farmacodinámica / biomarcadores:
La identificación de biomarcadores farmacodinámicos es necesaria para caracterizar completamente los posibles efectos modificadores de la enfermedad de masitinib en pacientes con ELA.
Estudio PharmacoGenomic (PG):
Determinación de los polimorfismos genéticos, incluidos los polimorfismos de HLA que podrían estar asociados con un mayor riesgo de neutropenia grave inducida por masitinib y toxicidad cutánea grave
Estudio farmacocinético (PK):
Medición de los parámetros farmacocinéticos de masitinib y riluzol en hasta 10 pacientes con ELA por grupo y validar el modelo de población PK para masitinib |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient, male or female, diagnosed with laboratory supported probable, clinically probable or definite ALS according to the World Federation of Neurology Revised El Escorial criteria [52]
2. Patient with a familial or sporadic ALS
3. Patient aged between 18 and 75 years old inclusive at screening
4. Patient treated with a stable dose of Riluzole (100 mg/day) for at least 12 weeks prior to baseline visit
5. Patient with an ALS disease duration from diagnosis no longer than 24 months at screening
6. Patient with an ALSFRS-R total score progression between onset of the disease and screening of
> 0.3 and <1.1 point/month
7. Patient with an ALSFRS-R total score decrease of ≥ 1 point between screening and baseline
8. Patient with an ALSFRS-R total score of at least 26 at screening following rules below:
- at least 3 on item #3 and
- at least 2 on each of the other 11 items (i.e. item #1, #2, #4, #5a or #5b, #6, #7, #8, #9, #10, #11 and #12)
9. Patient with an ALSFRS-R total score of at least 25 at randomization following rules below:
- at least 3 on item #3 and
- at least 2 on each of the other 11 items (i.e. item #1, #2, #4, #5a or #5b, #6, #7, #8, #9, #10, #11 and #12)
10. Contraception:
- Female patient of childbearing potential (entering the study after a menstrual period and who has a negative pregnancy test), who agrees to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by her male partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake
- Male patient with a female partner of childbearing potential who agrees to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by his female partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake OR who agrees to use an effective method of contraception and a highly effective method of contraception by his female partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake
Highly effective and effective methods of contraception are detailed in appendix 15.1
11. Patient able to understand, and willing to sign, and date the written informed consent form prior to any protocol-specific procedures. If patients are duly capable of study consent but are unable to sign by themselves due to aggravation of disease condition, written informed consent can be obtained from a legally authorized representative who can sign on behalf of the patients after confirming the patients' agreement to study participation.
12. Patient able and willing to comply with study protocol and to come on-site as per protocol visits schedule
13. Patient able to understand, and willing to follow the safety procedures mentioned on the patient card in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity |
1. Paciente, hombre o mujer, diagnosticado con ELA probable, clínicamente probable o definitivo con apoyo de laboratorio de acuerdo con los criterios revisados de El Escorial de la Federación Mundial de Neurología [52]
2. Paciente con una ELA familiar o esporádica
3. Paciente con edades comprendidas entre 18 y 75 años inclusive en el examen
4. Paciente tratado con una dosis estable de Riluzol (100 mg / día) durante al menos 12 semanas antes de la visita inicial
5. Paciente con una duración de la enfermedad de ELA desde el diagnóstico no más de 24 meses en la selección
6. Paciente con una progresión de la puntuación total ALSFRS-R entre el inicio de la enfermedad y la detección de
> 0.3 y <1.1 punto / mes
7. Paciente con una disminución de la puntuación total ALSFRS-R de ≥ 1 punto entre el cribado y el valor basal
8. Paciente con un puntaje total ALSFRS-R de al menos 26 en el examen siguiendo las siguientes reglas:
- al menos 3 en el ítem # 3 y
- al menos 2 en cada uno de los otros 11 elementos (es decir, elemento # 1, # 2, # 4, # 5a o # 5b, # 6, # 7, # 8, # 9, # 10, # 11 y # 12)
9. Paciente con una puntuación total ALSFRS-R de al menos 25 en la aleatorización siguiendo las siguientes reglas:
- al menos 3 en el ítem # 3 y
- al menos 2 en cada uno de los otros 11 elementos (es decir, elemento # 1, # 2, # 4, # 5a o # 5b, # 6, # 7, # 8, # 9, # 10, # 11 y # 12)
10. Anticoncepción:
- Paciente femenina en edad fértil (que ingresa al estudio después de un período menstrual y que tiene una prueba de embarazo negativa), que acepta utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo y un método anticonceptivo efectivo por parte de su pareja masculina durante el estudio y durante 3 meses. y medio después de la última ingesta de tratamiento
- Paciente masculino con una pareja femenina en edad fértil que acepta usar un método anticonceptivo altamente efectivo y un método anticonceptivo efectivo por parte de su pareja femenina durante el estudio y durante 3 meses y medio después de la última toma de tratamiento O que acepta usar un método anticonceptivo efectivo y un método anticonceptivo altamente efectivo por parte de su pareja femenina durante el estudio y durante 3 meses y medio después de la última toma de tratamiento
Los métodos anticonceptivos altamente efectivos y detallados se detallan en el apéndice 15.1
11. Paciente capaz de comprender y dispuesto a firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del protocolo. Si los pacientes están debidamente capacitados para el consentimiento del estudio pero no pueden firmar por sí mismos debido al agravamiento de la enfermedad, se puede obtener el consentimiento informado por escrito de un representante legalmente autorizado que puede firmar en nombre de los pacientes después de confirmar el acuerdo de los pacientes para participar en el estudio. .
12. Paciente capaz y dispuesto a cumplir con el protocolo del estudio y venir al sitio según el calendario de visitas del protocolo
13. Paciente capaz de comprender y dispuesto a seguir los procedimientos de seguridad mencionados en la tarjeta del paciente en caso de signos o síntomas de neutropenia grave o toxicidad cutánea grave. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient with dementia or significant neurological, psychiatric, systemic or organic disease, uncontrolled or that may interfere with the conduct of the trial or its results
2. Patient with hypersensitivity to masitinib excipients
3. Patient with an FVC < 60% predicted normal value for gender, height, and age at screening
4. Patient with a weight < 41 kg and a BMI < 21 or > 30 kg/m² at screening and at baseline
5. Pregnant, or nursing female patient
6. Patient with history (or family history) of severe skin toxicities or reactions
7. Patients treated by drugs known to be at high risk for Stevens-Johnson Syndrome or for Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) syndrome
8. Patient with history of severe bone marrow disorders such as agranulocytosis or aplasia, or with abnormal laboratory results from local laboratory assessments at screening and baseline :
- Neutropenia with ANC < 1.5x109/L
- Anemia with Hgb < LLN and red blood cell count below the LLN
- Thrombocytopenia with platelets counts < 150 x 109/L
9. Patient with history of hepatic disorders, with a known liver disease or alcohol abuse, or with abnormal laboratory results from local laboratory assessments defined as:
- hepatic transaminase levels > 2 ULN at baseline, or
- total bilirubin level > 1.5 ULN at baseline, or
- both hepatic transaminase levels and total bilirubin level outside of the normal ranges at screening and baseline, or
- albuminemia < 1 x LLN at screening and baseline
10. Patient with pre-existing severe renal impairment, or with abnormal laboratory results from local laboratory assessments at screening and baseline :
- Creatinine clearance < 60 mL/min (Cockcroft and Gault formula)
- Proteinuria > 30 mg/dL (1+) on dipstick; in case of the proteinuria ≥ 1+ on the dipstick, 24 hours proteinuria must be > 1.5g/24 hours
11. Patient with active severe infection such as herpes, tuberculosis, viral hepatitis, human immunodeficiency virus infection
12. Patient with autoimmune conditions such as systemic lupus erythematosus
13. Patient with a diagnosis of cancer or evidence of continued disease within five years before screening
14. Patient with severe cardiac conditions:
- Patient with recent history of severe cardiovascular conditions including acute myocardial infarction, unstable angina pectoris, coronary revascularization procedure, congestive heart failure of NYHA Class III or IV, stroke, including a transient ischemic attack
- Patient with cardiac conduction abnormalities at study entry including a QTc Fredericia interval >450 milliseconds for males and >470 milliseconds for females, a second- or third-degree atrioventricular block not successfully treated with a pacemaker
- Patient presenting with edema of cardiac origin and left ventricular ejection fraction ≤ 50%
15. Patient with risk factors for sudden unexpected death of cardiovascular origin
16. Patient who has been exposed to an investigational treatment within 3 months prior to screening
17. Patient who has been exposed to Edaravone within at least 30 days prior to screening
18. Patient treated concomitantly with drugs known to interact with cytochrome P450 (CYP450) isoenzymes (2C9, 2D6 and 3A4) |
1. Paciente con demencia o enfermedad neurológica, psiquiátrica, sistémica u orgánica significativa, no controlada o que pueda interferir con la realización del ensayo o sus resultados.
2. Paciente con hipersensibilidad a los excipientes de masitinib
3. Paciente con un FVC <60% del valor normal pronosticado para sexo, altura y edad en el examen
4. Paciente con un peso <41 kg y un IMC <21 o> 30 kg / m² en el cribado y al inicio
5. Paciente embarazada o lactante
6. Paciente con antecedentes (o antecedentes familiares) de toxicidades o reacciones cutáneas graves.
7. Pacientes tratados con medicamentos que se sabe que tienen un alto riesgo de síndrome de Stevens-Johnson o de reacción a medicamentos con síndrome de eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)
8. Paciente con antecedentes de trastornos severos de la médula ósea, como agranulocitosis o aplasia, o con resultados anormales de laboratorio de evaluaciones de laboratorio locales en la detección y en la evaluación inicial:
- Neutropenia con ANC <1.5x109 / L
- Anemia con Hgb <LLN y recuento de glóbulos rojos por debajo del LLN
- Trombocitopenia con recuentos de plaquetas <150 x 109 / L
9. Paciente con antecedentes de trastornos hepáticos, con una enfermedad hepática conocida o abuso de alcohol, o con resultados de laboratorio anormales de evaluaciones de laboratorio locales definidas como:
- niveles de transaminasas hepáticas> 2 ULN al inicio del estudio, o
- nivel de bilirrubina total> 1.5 ULN al inicio del estudio, o
- tanto los niveles de transaminasa hepática como el nivel de bilirrubina total fuera de los rangos normales en la detección y en la evaluación inicial, o
- albuminemia <1 x LLN en el cribado y la línea de base
10. Paciente con insuficiencia renal grave preexistente, o con resultados de laboratorio anormales de las evaluaciones de laboratorio locales en la detección y la línea de base:
- Depuración de creatinina <60 ml / min (fórmula de Cockcroft y Gault)
- Proteinuria> 30 mg / dL (1+) en la tira reactiva; en caso de proteinuria ≥ 1+ en la tira reactiva, la proteinuria de 24 horas debe ser> 1,5 g / 24 horas
11. Paciente con infección activa activa, como herpes, tuberculosis, hepatitis viral, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
12. Paciente con afecciones autoinmunes como lupus eritematoso sistémico.
13. Paciente con diagnóstico de cáncer o evidencia de enfermedad continua dentro de los cinco años previos a la detección.
14. Paciente con afecciones cardíacas graves:
- Paciente con antecedentes recientes de afecciones cardiovasculares graves, incluido infarto agudo de miocardio, angina de pecho inestable, procedimiento de revascularización coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva de NYHA Clase III o IV, accidente cerebrovascular, incluido un ataque isquémico transitorio
- Paciente con anomalías en la conducción cardíaca al inicio del estudio, incluido un intervalo QTc Fredericia> 450 milisegundos para hombres y> 470 milisegundos para mujeres, un bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado no tratado con éxito con un marcapasos
- Paciente con edema de origen cardíaco y fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 50%
15. Paciente con factores de riesgo de muerte súbita inesperada de origen cardiovascular.
16. Paciente que ha estado expuesto a un tratamiento de investigación dentro de los 3 meses previos a la detección.
17. Paciente que ha estado expuesto a Edaravona al menos 30 días antes del examen
18. Paciente tratado concomitantemente con fármacos conocidos por interactuar con isoenzimas del citocromo P450 (CYP450) (2C9, 2D6 y 3A4) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Absolute Change from baseline to week 48 in Amyotrophic Lateral Sclerosis functional rating scale (ALSFRS)-Revised total score |
| Cambio absoluto desde el inicio hasta la semana 48 en la escala de calificación funcional de la esclerosis lateral amiotrófica (ALSFRS) - Puntaje total revisado |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression free survival (PFS) defined as the time from randomization to progression (decline of more than 9 points in ALSFRS-R score from baseline) or death
- Amyotrophic Lateral Sclerosis Assessment Questionnaire 40 (ALSAQ-40) change
- Forced Vital Capacity (FVC) change
- Upper- and lower-limb muscle strength using hand-held dynamometry (HHD)
- Clinician-rated Clinical Global Impression (CGI)
- Combined Assessment of Function and Survival (CAFS)
- Overall Survival (OS)
- Event free survival (EFS) defined as the time from randomization to the first occurrence of either death or tracheostomy
Safety Analysis:
- Adverse events
- Vital signs, physical examination, ECGs
- Clinical laboratory tests (haematology, biochemistry, urinalysis and urinary cytology) |
- Supervivencia libre de progresión (SLP) definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión (disminución de más de 9 puntos en la puntuación ALSFRS-R desde el inicio) o la muerte
- Cambio en el cuestionario de evaluación de la esclerosis lateral amiotrófica 40 (ALSAQ-40)
- Cambio de capacidad vital forzada (FVC)
- Fuerza muscular de las extremidades superiores e inferiores mediante dinamometría manual (HHD)
- Impresión Clínica Global Clínica (CGI)
- Evaluación combinada de la función y la supervivencia (CAFS)
- Supervivencia general (OS)
- Supervivencia libre de eventos (EFS) definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de muerte o traqueotomía
Análisis de seguridad:
- Eventos adversos
- Signos vitales, examen físico, ECG
- Pruebas de laboratorio clínico (hematología, bioquímica, análisis de orina y citología urinaria) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at W48 or event occurence (death) depending on secondary endpoint |
| en semana 48 u ocurrencia del evento (muerte) dependiendo del punto final secundario |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Yes |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Slovenia |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último sujeto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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