| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| patients suffering from Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) |
| ασθενείς που πάσχουν από Αμυοτροφική Πλάγια Σκλήρυνση (ALS) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) |
| Αμυοτροφική Πλάγια Σκλήρυνση (ALS) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002026 |
| E.1.2 | Term | Amyotrophic lateral sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the efficacy and safety of masitinib 4.5 mg/kg/day as add-on therapy to Riluzole in patients diagnosed with ALS treated during the prospective Period 2 of the trial |
| Ο πρωταρχικός στόχος είναι να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μασιτινίμπης 4,5 mg/kg/ημέρα ως συμπληρωματικής θεραπείας στο Riluzole σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με ALS που έλαβαν θεραπεία κατά τη διάρκεια της μελλοντικής/υποψήφιας περιόδου 2 της δοκιμής |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives are to assess the efficacy and safety of masitinib 4.5 mg/kg/day versus matching placebo in the treatment of patients diagnosed with ALS treated with Riluzole |
| Δευτερεύοντες στόχοι είναι η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της μασιτινίμπης 4.5 mg/kg/ημέρα έναντι του αντίστοιχου εικονικού φαρμάκου στη θεραπεία ασθενών που έχουν διαγνωστεί με ALS που λαμβάνουν θεραπεία με Riluzole |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PharmacoDynamic/biomarker(s):
Identification of pharmacodynamic biomarker(s) is needed to fully characterize the potential disease modifying effects of masitinib in ALS patients. The aim is to access, before and during trial treatment, cerebrospinal fluid (CSF) in up to 30 ALS patients and serum biomarkers in up to all randomized ALS patients known to be associates with the evolution of the disease and potentially modulated by masitinib treatment.
PharmacoKinetic (PK) study:
Measurement of pharmacokinetic parameters of masitinib and Riluzole in up to 10 ALS patients per group and validate population PK model for masitinib
|
Φαρμακοδυναμική/βιοδείκτες:
Απαιτείται αναγνώριση φαρμακοδυναμικών βιοδεικτών για τον πλήρη χαρακτηρισμό των πιθανών επιδράσεων τροποποίησης της νόσου της μασιτινίμπης σε ασθενείς με ALS. Ο στόχος είναι η πρόσβαση, πριν και κατά τη διάρκεια της δοκιμαστικής θεραπείας, στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) σε έως και 30 ασθενείς με ALS και σε βιοδείκτες ορού έως και σε όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς με ALS που είναι γνωστό ότι συνδέονται με την εξέλιξη της νόσου και δυνητικά ρυθμίζονται από τη θεραπεία με masitinib.
Φαρμακοκινητική (PK) μελέτη:
Μέτρηση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων της μασιτινίμπης και της ριλουζόλης σε έως και 10 ασθενείς με ALS ανά ομάδα και επικύρωση μοντέλου PK πληθυσμού για τη μασιτινίμπη |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
In order to be eligible to participate in this trial, a patient must fulfill all the following criteria:
1. Patient, male or female, diagnosed with laboratory supported probable, clinically probable or definite ALS according to the World Federation of Neurology Revised El Escorial criteria [52]
2. Patient with a familial or sporadic ALS
3. Patient aged between 18 and 80 years old inclusive at the time of signing the informed consent
4. Patient treated with a stable dose of Riluzole (100 mg/day) for at least 30 days prior to screening visit
5. Patient with an ALS disease duration from diagnosis no longer than 24 months at screening
6. Patient with onset of first symptom of ALS no longer than 36 months at screening
7. Patient with a ALSFRS-R progression rate of > 0.3 and <1.1 point/month
i) between onset of the disease and screening and confirmed AND
ii) between any last available documented ALSFRS assessment during the period ranging from seven months to two months prior to screening and screening
8. Patient with an ALSFRS-R total score at screening and baseline following rules below:
- at least 3 on item #3 and
- at least 2 on item #12 and
- at least 1 on each of the other 10 items (i.e. item #1, #2, #4, #5a or #5b, #6, #7, #8, #9, #10, and #11)
9. Contraception:
- Female patient of childbearing potential (entering the trial after a menstrual period and who has a negative pregnancy test), who agrees to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by her male partner during the trial and for 8 months after the last treatment intake
- Male patient with a female partner of childbearing potential who agrees to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by his female partner during the trial and for 5 months after the last treatment intake OR who agrees to use an effective method of contraception and a highly effective method of contraception by his female partner during the trial and for 5 months after the last treatment intake
Contraceptive use by men and women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical trials. Highly effective and effective methods of contraception are detailed in appendix 15.1
10. Patient able to understand, and willing to sign, and date the written informed consent form prior to any protocol-specific procedures. If patients are duly capable of trial consent but are unable to sign by themselves due to aggravation of disease condition, written informed consent can be obtained from a legally authorized representative who can sign on behalf of the patients after confirming the patients' agreement to trial participation.
11. Patient able and willing to comply with trial protocol and to come on-site as per protocol visits schedule
12. Patient able to understand, and willing to follow the safety procedures mentioned on the patient card in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity
|
Για να είναι επιλέξιμος να συμμετάσχει σε αυτήν τη δοκιμή, ένας ασθενής πρέπει να πληροί όλα τα ακόλουθα κριτήρια:
1. Ασθενής, άνδρας ή γυναίκα, που έχει διαγνωστεί και η διάγνωση υποστηρίζεται εργαστηριακά με πιθανή, κλινικώς «πιθανή» ή «βέβαιη» ALS, σύμφωνα με τα αναθεωρημένα κριτήρια El Escorial [52] της Παγκόσμιας Ομοσπονδίας Νευρολογίας
2. Ασθενής με οικογενή ή σποραδική ALS
3. Ασθενής ηλικίας μεταξύ 18 και 80 ετών χωρίς αποκλεισμούς κατά την στιγμή υπογραφής του έντυπου συναίνεσης
4. Ασθενής που έλαβε σταθερή δόση Riluzole (100 mg/ημέρα) για τουλάχιστον 30 ημέρες πριν από την επίσκεψη διαλογής
5. Ασθενής με νόσο ALS διάρκειας από τη διάγνωση όχι περισσότερο από 24 μήνες κατά την επίσκεψη διαλογής
6. Ασθενής με έναρξη του πρώτου συμπτώματος της ALS όχι περισσότερο από 36 μήνες κατά την διαλογή
7. i.Ασθενής με ρυθμό εξέλιξης ALSFRS-R > 0,3 και <1,1 πόντους/μήνα, μεταξύ της έναρξης της νόσου και της διαλογής και των επιβεβαιωμένων AND
ii.μεταξύ οποιασδήποτε τελευταίας διαθέσιμης τεκμηριωμένης αξιολόγησης ALSFRS κατά τη διάρκεια της περιόδου που κυμαίνεται από επτά μήνες έως δύο μήνες πριν από τον έλεγχο και τον έλεγχο
8. Ασθενής με συνολική μείωση της βαθμολογίας ALSFRS R > 1 βαθμού , μεταξύ της επίσκεψης διαλογής και της βασικής επίσκεψης, σύμφωνα με τους παρακάτω κανόνες:
- τουλάχιστον 3 στο στοιχείο # 3 και
- τουλάχιστον 2 σε καθένα στοιχείο #12 και
- τουλάχιστον 1 σε καθένα από τα άλλα 10 στοιχεία (δηλ. στοιχεία # 1, # 2, # 4, # 5a ή # 5b, # 6, # 7, # 8, # 9, # 10, και # 11)
9. Αντισύλληψη:
- Γυναίκα ασθενής σε αναπαραγωγή ηλικία (εισέρχεται στη δοκιμή μετά την έμμηνο ρύση και έχει αρνητικό τεστ εγκυμοσύνης) η οποία συμφωνεί να
χρησιμοποιεί μια εξαιρετικά αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης η ίδια και μια αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης ο σύντροφός της κατά τη διάρκεια της δοκιμής και για 8 μήνες μετά την τελευταία λήψη θεραπείας
- Άνδρας ασθενής με σύντροφο σε αναπαραγωγή ηλικία ο οποίος συμφωνεί να χρησιμοποιεί μια εξαιρετικά αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης ο ίδιος και μια αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης η σύντροφός του κατά τη διάρκεια της δοκιμής και για 5 μήνες μετά την τελευταία λήψη θεραπείας ‘Η ο οποίος συμφωνεί να χρησιμοποιεί μια αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης ο ίδιος και μια εξαιρετικά αξιόπιστη μέθοδο αντισύλληψης η σύντροφός του κατά τη διάρκεια της δοκιμής και για 5 μήνες μετά την τελευταία λήψη θεραπείας
Η χρήση αντισυλληπτικών από άνδρες και γυναίκες θα πρέπει να συνάδει με τους τοπικούς κανονισμούς σχετικά με τις μεθόδους αντισύλληψης για όσους συμμετέχουν σε κλινικές δοκιμές. Οι εξαιρετικά αποτελεσματικές και αποτελεσματικές μέθοδοι αντισύλληψης περιγράφονται λεπτομερώς στο παράρτημα 15.1
10. Ασθενής ικανός να κατανοήσει και να είναι πρόθυμος να υπογράψει, και να χρονολογήσει το έντυπο συναίνεσης μετά από ενημέρωση πριν από οποιεσδήποτε ειδικές διαδικασίες για το πρωτόκολλο. Εάν οι ασθενείς είναι δεόντως ικανοί να μελετήσουν τη συναίνεσή τους αλλά δεν μπορούν να υπογράψουν μόνοι τους λόγω επιδείνωσης της κατάστασης της νόσου, το έντυπο συναίνεσης μετά από ενημέρωση μπορεί να ληφθεί από νόμιμα εξουσιοδοτημένο αντιπρόσωπο που μπορεί να υπογράψει εκ μέρους των ασθενών αφού επιβεβαιώσει τη συμφωνία του ασθενούς για συμμετοχή στη δοκιμή
11. Ασθενής ικανός και πρόθυμος να συμμορφωθεί με το πρωτόκολλο δοκιμής και να επισκέπτεται το ερευνητικό κέντρο σύμφωνα με το πρόγραμμα επισκέψεων του πρωτοκόλλου
12. Ασθενής ικανός να κατανοήσει και πρόθυμος να ακολουθήσει τις διαδικασίες ασφαλείας που αναφέρονται στην κάρτα του ασθενούς σε περίπτωση σημείων ή συμπτωμάτων σοβαρής ουδετεροπενίας ή σοβαρής δερματικής τοξικότητας
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
A potential patient who meets any of the following criteria will be excluded from trial participation:
1.Patient with dementia or significant neurological,psychiatric,systemic or organic disease, uncontrolled or that may interfere with the conduct of the trial or its results
2.Patient with hypersensitivity to masitinib or its excipients, placebo or its excipients and riluzole or its excipients
3.Patient with an FVC<70%predicted normal value for gender,height,&age at screening&baseline
4.Patient with a weight<41kg &a BMI<18 or>35 kg/m²at screening or at baseline
5.Pregnant, or nursing female patient
6.Patient with history (or family history) of severe skin toxicities or reactions
7.Patients treated by drugs known to be at high risk for Stevens-Johnson Syndrome or for Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms(DRESS)syndrome
8.Patient with history of severe bone marrow disorders such as agranulocytosis or aplasia,or with abnormal laboratory results from local laboratory assessments at screening and baseline:-Neutropenia withANC<1.5x109/L-Anemia withHgb<LLNor red blood cell count below theLLN-Thrombocytopenia with platelets counts<150x109/L
9.Patient with history of hepatic disorders,with a known liver disease or recent alcohol abuse,or with abnormal laboratory results from local laboratory assessments defined as:-Hepatic transaminase levels>2ULN at baseline,or-Total bilirubin level>1.5ULN at baseline,or -Both hepatic transaminase levels and total bilirubin level outside of the normal ranges at screening and baseline,or - Albuminemia<1xLLNat screening and baseline - Patients with concomitant medication known to be associated with severe hepatotoxicity
10.Patient with pre-existing severe renal impairment, or with abnormal laboratory results from local laboratory assessments at screening and baseline:
- Creatinine clearance < 60 mL/min (Cockcroft and Gault formula) or - Proteinuria > 30 mg/dL (1+) on dipstick; in case of the proteinuria ≥ 1+ on the dipstick,24h proteinuria must be>1.5g/24h
11.Patient with active severe infection such as tuberculosis,viral hepatitis,human immunodeficiency virus infection
12.Patient with autoimmune conditions such as systemic lupus erythematosus
13.Patient with a diagnosis of cancer or evidence of continued disease within5years before screening
14.Patients with current or history of severe cardiovascular disease,assessed at screening- Myocardial infarction,- Unstable angina pectoris- Coronary revascularization procedure- Congestive heart failure of NYHA Class III or IV- Stroke, including a transient ischemic attack,- Second degree or third-degree atrioventricular block not successfully treated with a pacemaker,- Bi-fascicular block,- QTc Fridericia interval > 450 milliseconds for males and > 470 milliseconds for females,- Drug induced heart failure or ischemic heart disease.- Radiotherapy induced cardiomyopathy.- Family history of unexpected death of cardiovascular origin. - oedema of cardiac origin and left ventricular ejection fraction ≤ 50%
15.Patients, with two or more of the risk factors listed below assessed by a cardiologist as Very High Risk (calculated SCORE ≥10%.) or High Risk calculated SCORE ≥5% and <10%) according to the Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE):-Hypertension (uncontrolled)-Diabete-Kidney disease-Current tabagism(≥10Pack-year: equivalent to1pack of 20cigarettes for10years with the formula N(number of packs of20 igarettes smoked daily)xT (number years smoking)) Patients who stopped smoking 6months prior to the evaluation,are not concerned.-Hypercholesterolemia-COPD
This assessment is done according to the SystematicCoronaryRiskEstimation(SCORE)using the country specific free full version of HeartScore°,the interactive tool for predicting and managing the risk of heart attack and stroke in Europe,available at https://www.heartscore.org/en_GB/access
If the country specific version is not available,EUone should be used
16.Patient who has been exposed to an investigational treatment within3months or five half-lives of the investigational product,whichever is longer, before the screening visit
17.Patient who has been treated toEdaravone within 30days prior to screening
18.Patient treated concomitantly with known substrates ofP-gpwith narrow therapeutic index and substrates, inhibitors or inducers ofBCRP
19.Subjects with a significant pulmonary disorder not attributed toALSor who require treatments that might complicate the evaluation of the effect ofALSon respiratory function
20.Previous participation in an earlier trial with masitinib
21.Any medical condition that,in the opinion of the Investigator,might interfere with the patient’s participation in the trial,poses any added risk for the patient,or confounds the assessment of the patient
22.Patient under psychiatric,patient protected by law under guardianship or curatorship, patient in emergency situations,prisoners and patient without National health insurance |
Ένας πιθανός ασθενής που πληροί οποιοδήποτε από τα ακόλουθα κριτήρια θα αποκλειστεί από τη συμμετοχή στη δοκιμή:
1.Ασθενής με άνοια ή σημαντική νευρολογική, ψυχιατρική,συστημική ή οργανική ασθένεια,ανεξέλεγκτη ή που μπορεί να επηρεάσει τη διεξαγωγή ή τα αποτελέσματά της2.Ασθενής με υπερευαισθησία στη μασιτινίμπη ή στα έκδοχα της, στο εικονικό φάρμακο ή στα έκδοχά του και στη ριλουζόλη ή στα έκδοχα της3.Ασθενής μεFVC<70%σύμφωνα με την προβλεπόμενη κανονική τιμή για το φύλο,ύψος&ηλικία κατά τη διαλογή&τη βασική επίσκεψη.4.Ασθενής με βάρος<41 kg&ΔΜΣ<18ή>35kg/m²κατά την διαλογή ή την βασική επίσκεψη5.Έγκυος ή θηλάζουσα γυναίκα ασθενής6.Ασθενής με ιστορικό(ή οικογενειακό ιστορικό)σοβαρής τοξικότητας ή αντιδράσεων στο δέρμα7.Ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με φάρμακα που είναι γνωστό ότι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για το σύνδρομοStevens-Johnsonή για αντίδραση φαρμάκου με ηωσινοφιλία&συστηματικά συμπτώματα(DRESS)8.Ασθενής με ιστορικό σοβαρών διαταραχών του μυελού των οστών,όπως ακοκκιοκυττάρωση ή απλασία,ή με μη φυσιολογικά εργαστηριακά αποτελέσματα από τοπικές εργαστηριακές αξιολογήσεις κατά την επίσκεψη διαλογής&κατά την βασική επίσκεψη:-Ουδετεροπενία μεANC<1.5x109/L-Αναιμία μεHgb<LLNή αριθμό ερυθρών κυττάρων κάτω τουLLN-Θρομβοπενία με αριθμό αιμοπεταλίων<150x109/L9.Ασθενής με ιστορικό ηπατικών διαταραχών, με γνωστή ηπατική νόσο ή πρόσφατη κατάχρηση αλκοόλ ή με μη φυσιολογικά εργαστηρ.αποτελέσμ. από τοπικές εργαστηρ.αξιολογήσεις που ορίζονται ως:-Eπίπεδα ηπατικής τρανσαμινάσης>2ULNκατά την βασική επίσκεψη,ή-Ολική χολερυθρίνη> 1,5 ULN κατά τη βασική επίσκεψη, ή-Τόσο τα επίπεδα της ηπατικής τρανσαμινάσης όσο&της ολικής χολερυθρίνης εκτός των φυσιολογικών ορίων κατά την διαλογή και κατά την βασική επίσκεψη, -Αλβουμινιμία<1xLLNκατά την διαλογής&κατά την βασική επίσκεψη -Ασθενείς με ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή που είναι γνωστό ότι σχετίζεται με σοβαρή ηπατοτοξικότητα 10.Ασθενής με προϋπάρχουσα σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή με μη φυσιολογικά εργαστηρ. αποτελέσματα από τοπικές εργαστηρ.αξιολογήσεις κατά τη διαλογή&κατά τη βασική επίσκεψη:-Κάθαρση κρεατινίνης<60mL/min(τύποςCockcroft&Gault) ή-Πρωτεϊνουρία>30 mg /dL(1+)σε dipstick.Σε περίπτωση πρωτεϊνουρίας≥1+σεdipstick,η24hπρωτεϊνουρία πρέπει>1,5g/24h11.Ασθενής με ενεργή σοβαρή λοίμωξη όπως φυματίωση,ιική ηπατίτιδα,λοίμωξη από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας12.Ασθενής με αυτοάνοσες καταστάσεις όπως συστηματικός ερυθηματώδης λύκος13.Ασθενής με διάγνωση καρκίνου ή ενδείξεις συνέχισης της νόσου εντός5ετών πριν από την διαλογή14.Ασθενής με(τρέχουσα ή με ιστορικό)σοβαρής καρδιακής πάθησης,που αξιολογείται στη διαλογή -Έμφραγμα του μυοκαρδίου,-Ασταθής στηθάγχη,-Διαδικασία επαναγγείωσης του στεφανιαίου, -Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκειαNYHA ClassIIIήIV, -Εγκεφαλικό επεισόδιο, συμπερ.παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου, - 2ουή3ου βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός που δεν αντιμετωπίζεται επιτυχώς με βηματοδότη, -Bifascicular Block - QTc Fredericia >450χιλ. του δευτ.για άνδρες&>470 χιλ.του δευτ.για γυναίκες -Καρδιακή ανεπάρκεια που προκαλείται από φάρμακα ή ισχαιμική καρδιακή νόσο -Ακτινοθεραπεία που προκάλεσε καρδιομυοπάθεια -Οικογενειακό ιστορικό απροσδόκητου θανάτου καρδιαγγειακής προέλευσης -Ασθενής με πρόσφατο ιστορικό σοβαρών καρδιαγγειακών παθήσεων,όπως οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου,ασταθή στηθάγχη,διαδικασία στεφανιαίας επαναγγείωσης,συμφορητική καρδιακή ανεπάρκειαNYHA ΚατηγορίαςIIIήIV,εγκεφαλικό επεισόδιο,συμπερ.παροδικής ισχαιμικής προσβολής -Ασθενής με ανωμαλίες στην καρδιακή αγωγιμότητα κατά τη βασική επίσκεψη, συμπεριλαμβανομένου του διαστήματος QTc Fredericia >450χιλ.του δευτ.για άνδρες&>470χιλ.του δευτ.για γυναίκες,με ένα κολποκοιλιακό αποκλεισμό δεύτερου ή τρίτου βαθμού που δεν αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με βηματοδότη -Ασθενής που εμφανίζει οίδημα καρδιακής προέλευσης και κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας≤50% - Οίδημα καρδιακής προέλευσης και κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας≤50% 15.Ασθενείς,με2ή περισσότερους από τους παράγοντες κινδύνου που αναφέρονται παρακάτω,αξιολογούνται από καρδιολόγο ως Πολύ Υψηλός Κίνδυνος(SCORE≥10%)ήΥψηλός Κίνδυνος (SCORE≥5%&<10%)σύμφωνα με τη συστηματική εκτίμηση του στεφανιαίου κινδύνου(SCORE):-Υπέρταση (ανεξέλεγκτη)-Διαβήτη-Νεφρική Νόσος-Τρέχουσα κατάχρηση καπνού(≥10Πακέτο-έτος:ισοδύναμο με1πακέτο20τσιγάρων για10χρόνια με τον τύποΝ(αριθμός πακέτων20τσιγάρων που καπνίζονται καθημερινά)xΤ(αριθμός ετών καπνίσματος))Ασθενείς που σταμάτησαν το κάπνισμα6μήνες πριν η αξιολόγηση,δεν αφορά.-Υπερχοληστερολαιμία -ΧΑΠ. Αυτή η αξιολόγηση γίνεται σύμφωνα με τηSCOREχρησιμοποιώντας ...16. Ασθενής που έχει εκτεθεί σε ερευνητική θεραπεία εντός3μηνών ή 5χρόνων ημιζωής του ερευν.φαρμ.,όποιο είναι>διάρκειας,πριν την διαλογή17.Ασθενής που του έχει δοθεί σαν θεραπευτική αγωγή Edaravone30ημέρες 18.Ασθενής που λαμβάνει ταυτόχρονη θεραπεία με γνωστά υποστρώματαP-gp με ...19.Ασθενής με σημαντική πνευμονική διαταραχή που ...20.Προηγούμενη συμμετοχή σε προηγούμενη δοκιμή με μασιτινίμπη21.Οποιαδήποτε ιατρική πάθηση που, ...22. Ασθενής υπό ψυχιατρική, .... |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Absolute Change from baseline at week 48 in ALSFRS-R score will be analysed using multiple imputation model.
|
| Απόλυτη αλλαγή από την βασική επίσκεψη στην εβδομάδα 48 στη βαθμολογία ALSFRS-R θα αναλυθεί χρησιμοποιώντας μοντέλο πολλαπλών τεκμαρτών. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints:
- Progression free survival (PFS) be analyzed using the log rank test. Kaplan-Meier Plots will be provided.
- ALSAQ-40 change will be analyzed using the same primary model. In addition, an Analysis of Covariance model (ANCOVA) with stratification factors, drug and baseline ALSAQ-40 score will be performed.
- FVC change from baseline will be analyzed using the same model as primary. In addition, an ANCOVA with stratification factors, treatment and baseline ALSAQ-40 score will be performed.
- Upper- and lower-limb muscle strength using HHD will be summarized by treatment arm.
- Clinician-rated CGI will be summarized by treatment arm.
- CAFS will be analyzed using the Generalised GehanWilcoxon eank test.
- OS will be analyzed using the log rank test. KaplanKaplan-Meier Plots will be provided.
- EFS will be analysed using the log rank test. Kaplan-Meier Plots will be provided.
-Safety: Occurence of Adverse Events (AE), changes on plysical examination, vital signs (blood pressure, heart rate, weight and temperature), ECG and clinical laboratory tests (haematology, biochemistry, urinalysis, urinary cytology)
Analysis will be performed in patients randomized during Period 2 of the trial.
Group 4 versus Group 5 comparison will be tested at 5% level of significance a two-sided test.
If there is a statistically significant difference observed between Group 4 and Group 5 for the change from baseline at W48 in ALSFRS-R score then efficacy claim will be made with masitinib dose titration to 4.5mg/kg/day
Patients randomized in Group 1 and Group 3 during Period 1 of the trial and fitting the inclusion criteria of the present protocol amendment will then be added for sensitivity analysis
Exploratory analyses will be performed for other patients (i.e. Fast Progressors, and 6 mg/kg/day dosing)
- Interim analysis:
It will be performed once 225 patients have been randomized in Period 2 and could have reached the 48-week treatment time point. This represents 75% of the patient population in each group. |
Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία:
- Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) να αναλυθεί χρησιμοποιώντας τη δοκιμή log rank. Θα παρέχονται οικόπεδα Kaplan-Meier.
- Η αλλαγή του ALSAQ-40 θα αναλυθεί χρησιμοποιώντας το ίδιο πρωτεύον μοντέλο. Επιπλέον, θα πραγματοποιηθεί ένα μοντέλο Ανάλυσης Συνδιακύμανσης (ANCOVA) με παράγοντες διαστρωμάτωσης, φάρμακο και βασική βαθμολογία ALSAQ-40.
- Η αλλαγή FVC από τη γραμμή βάσης θα αναλυθεί χρησιμοποιώντας το ίδιο μοντέλο με το κύριο. Επιπλέον, θα πραγματοποιηθεί ANCOVA με παράγοντες διαστρωμάτωσης, θεραπεία και βασική βαθμολογία ALSAQ-40.
- Η μυϊκή δύναμη των άνω και κάτω άκρων με χρήση HHD θα συνοψιστεί ανά σκέλος θεραπείας.
- Το CGI με αξιολόγηση από τον κλινικό ιατρό θα συνοψιστεί ανά σκέλος θεραπείας.
- Το CAFS θα αναλυθεί χρησιμοποιώντας τη γενικευμένη δοκιμή GehanWilcoxon eank.
- Το λειτουργικό σύστημα θα αναλυθεί χρησιμοποιώντας τη δοκιμή log rank. Θα παρέχονται οικόπεδα KaplanKaplan-Meier.
- Το EFS θα αναλυθεί χρησιμοποιώντας τη δοκιμή log rank. Θα παρέχονται οικόπεδα Kaplan-Meier.
-Ασφάλεια: Εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ), αλλαγές στην κλινική εξέταση, ζωτικά σημεία (αρτηριακή πίεση, καρδιακός ρυθμός, βάρος και θερμοκρασία), ΗΚΓ και κλινικές εργαστηριακές εξετάσεις (αιματολογικές, βιοχημείες, ανάλυση ούρων, κυτταρολογία ούρων)
Η ανάλυση θα πραγματοποιηθεί σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν κατά τη διάρκεια της Περιόδου 2 της δοκιμής.
Η σύγκριση της Ομάδας 4 έναντι της Ομάδας 5 θα δοκιμαστεί σε επίπεδο σημαντικότητας 5% σε μια δοκιμή διπλής όψης.
Εάν παρατηρηθεί στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ της Ομάδας 4 και της Ομάδας 5 για την αλλαγή από την αρχική τιμή στο W48 στη βαθμολογία ALSFRS-R, τότε ο ισχυρισμός αποτελεσματικότητας θα γίνει με τιτλοποίηση δόσης μασιτινίμπης στα 4,5 mg/kg/ημέρα
Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην Ομάδα 1 και στην Ομάδα 3 κατά τη διάρκεια της περιόδου 1 της δοκιμής και πληρούν τα κριτήρια συμπερίληψης της παρούσας τροποποίησης πρωτοκόλλου θα προστεθούν στη συνέχεια για ανάλυση ευαισθησίας
Διερευνητικές αναλύσεις θα πραγματοποιηθούν και για άλλους ασθενείς (δηλ. Ταχεία πρόοδο και δοσολογία 6 mg/kg/ημέρα)
- Ενδιάμεση ανάλυση:
Θα πραγματοποιηθεί μόλις 225 ασθενείς τυχαιοποιηθούν στην Περίοδο 2 και θα μπορούσαν να έχουν φτάσει στο χρονικό σημείο θεραπείας των 48 εβδομάδων. Αυτό αντιπροσωπεύει το 75% του πληθυσμού ασθενών σε κάθε ομάδα. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at W48 or event occurrence (death) depending on secondary endpoint |
| στην W48 ή εμφάνιση συμβάντος (θάνατος) ανάλογα με το δευτερεύον τελικό σημείο |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Canada |
| Israel |
| United States |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Slovenia |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
