| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients suffering from Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) |
| Pazienti affetti da Sclerosi Laterale Amiotrofica (SMA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) |
| Sclerosi Laterale Amiotrofica (SMA) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to demonstrate statistically significant improvement from baseline in ALSFRS-R after 48-week treatment of two doses of masitinib versus matching placebo in patients diagnosed with ALS treated with Riluzole |
| L'obiettivo primario è dimostrare un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale di ALSFRS-R dopo un trattamento di 48 settimane di due dosi di masitinib rispetto al placebo corrispondente nei pazienti con diagnosi di SLA trattati con Riluzolo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives are to assess the efficacy and safety of two doses of masitinib versus matching placebo in the treatment of patients diagnosed with ALS treated with Riluzole |
| L' obiettivo secondario è valutare l'efficacia e la sicurezza di due dosi di masitinib rispetto al placebo corrispondente nel trattamento dei pazienti con diagnosi di SLA trattati con Riluzolo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomics
Version: Version 6.0 (main study protocol)
Date: 09/03/2020
Title: Pharmacogenomic Study (in case of Severe Neutropenia or Severe Skin Toxicity)
Objectives: In case a patient experiences either severe neutropenia or severe skin toxicity, and if the patient gave his/her consent, a blood sample can be collected for the genomic study aimed to better understand why the patients are presenting those adverse events
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Pharmacodynamic/Biomarker(s) Study: included in the main study protocol version 6.0 dated 9 March 2020; The following CSF and serum biomarkers known to be associated with the evolution of the disease and potentially modulated by masitinib treatment will be assessed before and during study treatment:
- Lumbar puncture at baseline prior to the first dose, at week 24 and on the last day prior to the last dose (W48 or final visit) to assess CSF levels of phosphorylated neurofilament heavy chain (pNfH), neurofilament light chain (NfL), chitinase 1 (CHIT1), Chitinase-3-like protein 1 (CHI3L1), Chitinase-3-like protein 2 (CHI3L2) in addition to glucose, protein, albumin and cell counts.
- Serum assessment of Albumin, C-reactive protein, Creatine kinase, NfL, pNfH, interleukin-1 beta, interleukin-6, interleukin-8, interleukin-12p70, tumor necrosis factor-alpha, chemokine ligand 2 (CCL2), interferon-gamma at baseline prior to the first dose, at week 24 and on the last day prior to the last dose (week 48 or final visit).
Pharmacokinetic Study: included in the main study protocol version 6.0 dated 9 March 2020; From plasma concentrations versus time profiles, the following pharmacokinetic parameters will be assessed for masitinib/Riluzole:
- Maximal Plasmatic Concentration (Cmax)
- Area Under the Curve (AUC)
- Clearance / Bioavailability factor (Cl/F)
- Elimination half-life (t½).
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Farmacogenomica
Versione: Version 6.0 (main study protocol)
Data: 09/03/2020
Titolo: Pharmacogenomic Study (in case of Severe Neutropenia or Severe Skin Toxicity)
Obiettivi: Nel caso in cui un paziente manifesti neutropenia grave o grave tossicità cutanea e se il paziente ha dato il proprio consenso, potrà essere raccolto un campione di sangue per lo studio genomico volto a comprendere meglio perché i pazienti presentano tali eventi avversi
Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Pharmacodynamic/Biomarker(s) Study: incluso nel protocollo di studio principale versione 6.0 del 9 marzo 2020; I seguenti biomarcatori del CSF e sierici noti per essere associati all'evoluzione della malattia e potenzialmente modulati dal trattamento con masitinib saranno valutati prima e durante il trattamento in studio:
- Puntura lombare al basale prima della prima dose, alla settimana 24 e l'ultimo giorno prima dell'ultima dose (W48 o visita finale) per valutare i livelli di CSF della catena pesante del neurofilamento fosforilato (pNfH), catena leggera del neurofilamento (NfL), chitinasi 1 (CHIT1), proteina 1 simile a Chitinase-3 (CHI3L1), proteina 2 simile a Chitinase-3 (CHI3L2) oltre a glucosio, proteine, albumina e conta cellululare.
- Valutazione sierica di albumina, proteina C-reattiva, creatina chinasi, NfL, pNfH, interleuchina-1 beta, interleuchina-6, interleuchina-8, interleuchina-12p70, fattore alfa di necrosi tumorale, ligando di chemochine 2 (CCL2), interferone gamma al basale prima della prima dose, alla settimana 24 e l'ultimo giorno prima dell'ultima dose (settimana 48 o visita finale).
Pharmacokinetic Study: incluso nel protocollo di studio principale versione 6.0 del 9 marzo 2020; dalle concentrazioni plasmatiche rispetto ai profili temporali, saranno valutati i seguenti parametri farmacocinetici per masitinib / Riluzolo:
- Massima concentrazione plasmatica (Cmax)
- Area sotto la curva (AUC)
- Fattore di clearance / biodisponibilità (Cl / F)
- Emivita di eliminazione (t½).
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient, male or female, diagnosed with laboratory supported probable, clinically probable or definite ALS according to the World Federation of Neurology Revised El Escorial criteria
2. Patient with a familial or sporadic ALS
3. Patient aged between 18 and 75 years old inclusive at screening
4. Patient treated with a stable dose of Riluzole (100 mg/day) for at least 12 weeks prior to the baseline visit
5. Patient with an ALS disease duration from diagnosis no longer than 24 months at screening
6. Patient with an ALSFRS-R total score progression between onset of the disease and screening of > 0.3 and <1.1 point/month
7. Patient with an ALSFRS-R total score decrease equal or greater than 1 point between screening and baseline
8. Patient with an ALSFRS-R total score of at least 26 at screening following rules below:
- at least 3 on item #3 and
- at least 2 on each of the other 11 items (i.e. item #1, #2, #4, #5a or #5b, #6, #7, #8, #9, #10, #11 and #12)
9. Patient with an ALSFRS-R total score of at least 25 at randomization following rules below:
- at least 3 on item #3 and
- at least 2 on each of the other 11 items (i.e. item #1, #2, #4, #5a or #5b, #6, #7, #8, #9, #10, #11 and #12)
10. Contraception:
- Female patient of childbearing potential (entering the study after a menstrual period and who has a negative pregnancy test), who agrees to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by her male partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake
- Male patient with a female partner of childbearing potential who agrees to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by his female partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake OR who agrees to use an effective method of contraception and a highly effective method of contraception by his female partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake
Highly effective and effective methods of contraception are detailed in appendix 15.1 of the protocol
11. Patient able to understand, and willing to sign, and date the written informed consent form prior to any protocol-specific procedures. If patients are duly capable of study consent but are unable to sign by themselves due to aggravation of disease condition, written informed consent can be obtained from a legally authorized representative who can sign on behalf of the patients after confirming the patients' agreement to study participation
12. Patient able and willing to comply with study protocol and to come on-site as per protocol visits schedule
13. Patient able to understand, and willing to follow the safety procedures mentioned on the patient card in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity |
1. Paziente di sesso maschile o femminile con diagnosi di sclerosi laterale amiotrofica definita, clinicamente probabile o probabile con supporto di laboratorio secondo i criteri di El Escorial rivisti della World Federation of Neurology
2. Paziente con SLA familiare o sporadica
3. Paziente di età compresa tra 18 e 75 anni allo screening
4. Paziente trattato con una dose stabile di Riluzolo (100 mg / die) per almeno 12 settimane prima della visita basale
5. Paziente con una durata della malattia ALS dalla diagnosi non più di 24 mesi allo screening
6. Paziente con una progressione del punteggio totale ALSFRS-R tra l'insorgenza della malattia e lo screening di> 0,3 e <1,1 punti / mese
7.Paziente con una diminuzione del punteggio totale ALSFRS-R uguale o maggiore di 1 punto tra lo screening e il basale
8. Paziente con un punteggio totale ALSFRS-R di almeno 26 allo screening che segue le seguenti regole:
- almeno 3 sull'item # 3 e
- almeno 2 su ciascuno degli altri 11 elementi (ovvero item # 1, # 2, # 4, # 5a o # 5b, # 6, # 7, # 8, # 9, # 10, # 11 e # 12)
9. Paziente con un punteggio totale ALSFRS-R di almeno 25 alla randomizzazione secondo le seguenti regole:
- almeno 3 sull'item # 3 e
- almeno 2 su ciascuno degli altri 11 elementi (ovvero item # 1, # 2, # 4, # 5a o # 5b, # 6, # 7, # 8, # 9, # 10, # 11 e # 12)
10. Contraccezione:
- Donna in età fertile (che entra nello studio dopo un ciclo mestruale e che ha un test di gravidanza negativo), che accetta di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e un metodo contraccettivo efficace da parte del suo partner uomo durante lo studio e per 3 mesi e mezzo dopo l'ultima assunzione del trattamento
- Uomo con una partner donna in età fertile che accetta di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e un metodo contraccettivo efficace da parte della sua partner durante lo studio e per 3 mesi e mezzo dopo l'ultima assunzione del trattamento OPPURE che accetta di utilizzare un metodo contraccettivo efficace e un metodo contraccettivo altamente efficace da parte della sua compagna durante lo studio e per 3 mesi e mezzo dopo l'ultima assunzione del trattamento
I metodi contraccettivi altamente efficaci ed efficaci sono dettagliati nell'appendice 15.1 del protocollo
11. Paziente in grado di comprendere e disposto a firmare e datare il modulo di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica del protocollo. Se i pazienti sono debitamente in grado di fornire il consenso allo studio ma non sono in grado di firmare da soli a causa dell'aggravamento delle condizioni della malattia, il consenso informato scritto può essere ottenuto da un rappresentante legalmente autorizzato che può firmare per conto dei pazienti dopo aver confermato l'accordo del paziente per la partecipazione allo studio
12. Paziente in grado e disposto a rispettare il protocollo di studio e a recarsi nel centro sperimentale secondo il programma delle visite del protocollo
13. Paziente in grado di comprendere e disposto a seguire le procedure di sicurezza indicate sulla scheda del paziente in caso di segni o sintomi di neutropenia grave o tossicità cutanea grave |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient with dementia or significant neurological, psychiatric, systemic or organic disease, uncontrolled or that may interfere with the conduct of the trial or its results
2. Patient with hypersensitivity to masitinib excipients
3. Patient with an FVC < 60% predicted normal value for gender, height, and age at screening
4. Patient with a weight < 41 kg and a BMI < 21 or > 30 kg/m² at screening and at baseline
5. Pregnant, or nursing female patient
6. Patient with history (or family history) of severe skin toxicities or reactions
7. Patients treated by drugs known to be at high risk for Stevens-Johnson Syndrome or for Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) syndrome
8. Patient with history of severe bone marrow disorders such as agranulocytosis or aplasia, or with abnormal laboratory results from local laboratory assessments at screening and baseline :
- Neutropenia with ANC < 1.5x109/L
- Anemia with Hgb < LLN and red blood cell count below the LLN
- Thrombocytopenia with platelets counts < 150 x 109/L
9. Patient with history of hepatic disorders, with a known liver disease or recent alcohol abuse, or with abnormal laboratory results from local laboratory assessments defined as:
- Hepatic transaminase levels > 2 ULN at baseline, or
- Total bilirubin level > 1.5 ULN at baseline, or
- Both hepatic transaminase levels and total bilirubin level outside of the normal ranges at screening and baseline, or
- Albuminemia < 1 x LLN at screening and baseline
10. Patient with pre-existing severe renal impairment, or with abnormal laboratory results from local laboratory assessments at screening and baseline :
- Creatinine clearance < 60 mL/min (Cockcroft and Gault formula)
- Proteinuria > 30 mg/dL (1+) on dipstick; in case of the proteinuria equal or greater than 1+ on the dipstick, 24 hours proteinuria must be > 1.5g/24 hours
11. Patient with active severe infection such as herpes, tuberculosis, viral hepatitis, human immunodeficiency virus infection
12. Patient with autoimmune conditions such as systemic lupus erythematosus
13. Patient with a diagnosis of cancer or evidence of continued disease within five years before screening
14. Patient with severe cardiac conditions:
- Patient with recent history of severe cardiovascular conditions including acute myocardial infarction, unstable angina pectoris, coronary revascularization procedure, congestive heart failure of NYHA Class III or IV, stroke, including a transient ischemic attack
- Patient with cardiac conduction abnormalities at study entry including a QTc Fredericia interval >450 milliseconds for males and >470 milliseconds for females, a second- or third-degree atrioventricular block not successfully treated with a pacemaker
- Patient presenting with edema of cardiac origin and left ventricular ejection fraction = 50%
15. Patient with risk factors for sudden unexpected death of cardiovascular origin
16. Patient who has been exposed to an investigational treatment within 3 months prior to screening
17. Patient who has been exposed to Edaravone within at least 30 days prior to screening
18. Patient treated concomitantly with drugs known to interact with cytochrome P450 (CYP450) isoenzymes (2C9, 2D6 and 3A4) |
1. Paziente con demenza o significativa malattia neurologica, psichiatrica, sistemica o organica, incontrollata o che può interferire con lo svolgimento della sperimentazione o i suoi risultati
2. Paziente con ipersensibilità agli eccipienti di masitinib
3. Il paziente con una FVC <60% del valore normale previsto per sesso, altezza ed età allo screening
4. Paziente con un peso <41 kg e un BMI <21 o> 30 kg / m² allo screening e al basale
5. Paziente in gravidanza o in allattamento
6. Paziente con anamnesi (o storia familiare) di gravi tossicità o reazioni cutanee
7. Pazienti trattati con farmaci noti per essere ad alto rischio per la sindrome di Stevens-Johnson o per la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
8. Paziente con anamnesi di gravi patologie del midollo osseo come agranulocitosi o aplasia o con risultati di laboratorio anomali dalle valutazioni di laboratorio locali allo screening e al basale:
- Neutropenia con ANC <1,5x109 / L
- Anemia con Hgb <LLN e conta dei globuli rossi al di sotto della LLN
- Trombocitopenia con conta piastrinica <150 x 109 / L
9. Paziente con anamnesi di patologie epatiche, con malattia epatica nota o recente abuso di alcol, o con risultati di laboratorio anormali dalle valutazioni di laboratorio locali definite come:
- Livelli di transaminasi epatica> 2 ULN al basale, o
- Livello di bilirubina totale> 1,5 ULN al basale, o
- Livelli di transaminasi epatica e livello di bilirubina totale al di fuori dei normali intervalli allo screening e al basale, oppure
- Albuminemia <1 x LLN allo screening e al basale
10. Paziente con insufficienza renale grave preesistente o con risultati di laboratorio anormali dalle valutazioni di laboratorio locali allo screening e al basale:
- Clearance della creatinina <60 mL / min (formula Cockcroft e Gault)
- Proteinuria> 30 mg / dL (1+) su astina di livello; in caso di proteinuria uguale o maggiore a 1+ sull'astina di livello, la proteinuria 24 ore deve essere> 1,5 g / 24 ore
11. Paziente con infezione grave attiva come herpes, tubercolosi, epatite virale, infezione da virus dell'immunodeficienza umana
12. Paziente con condizioni autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico
13. Paziente con diagnosi di cancro o evidenza di malattia continuata entro cinque anni prima dello screening
14. Paziente con gravi condizioni cardiache:
- Paziente con storia recente di gravi condizioni cardiovascolari tra cui infarto miocardico acuto, angina pectoris instabile, procedura di rivascolarizzazione coronarica, insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III o IV, ictus, incluso un attacco ischemico transitorio
- Paziente con anomalie della conduzione cardiaca all'ingresso nello studio incluso un intervallo QTc di Fredericia> 450 millisecondi per gli uomini e> 470 millisecondi per le donne, un blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non trattato con successo con un pacemaker
- Paziente che presenta edema di origine cardiaca e frazione di eiezione ventricolare sinistra = 50%
15. Paziente con fattori di rischio per morte improvvisa inaspettata di origine cardiovascolare
16. Paziente che è stato esposto a un trattamento sperimentale entro 3 mesi prima dello screening
17. Paziente che è stato esposto a Edaravone almeno 30 giorni prima dello screening
18. Paziente trattato in concomitanza con farmaci noti per interagire con gli isoenzimi del citocromo P450 (CYP450) (2C9, 2D6 e 3A4) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Absolute Change from baseline to week 48 in Amyotrophic Lateral Sclerosis functional rating scale (ALSFRS)-Revised total score
|
| Cambiamento assoluto rispetto al basale del punteggio totale ALSFRS-R alla settimana 48 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression free survival (PFS) defined as the time from randomization to progression (decline of more than 9 points in ALSFRS-R score from baseline) or death
- Amyotrophic Lateral Sclerosis Assessment Questionnaire 40 (ALSAQ-40) change
- Forced Vital Capacity (FVC) change
- Upper- and lower-limb muscle strength using hand-held dynamometry (HHD)
- Clinician-rated Clinical Global Impression (CGI)
- Combined Assessment of Function and Survival (CAFS)
- Overall Survival (OS)
- Event free survival (EFS) defined as the time from randomization to the first occurrence of either death or tracheostomy
Safety Analysis:
- Adverse events
- Vital signs, physical examination, ECGs
- Clinical laboratory tests (haematology, biochemistry, urinalysis and urinary cytology)
|
- Sopravvivenza libera da progressione (Progression free survival, PFS) definita come tempo trascorso
dalla randomizzazione alla progressione (declino di oltre 9 punti del punteggio di ALSFRS-R dal
basale) o morte
- Cambiamento nel Amyotrophic Lateral Sclerosis Assessment Questionnaire 40 (ALSAQ-40)
- Cambiamento nella capacità vitale forzata (Forced Vital Capacity, FVC)
- Forza muscolare degli arti superiori e inferiori misurata con dinamometro a mano (hand-held dynamometry, HHD)
- Impressione clinica globale valutata dal medico (Clinical Global Impression, CGI)
- Valutazione combinata di funzione e sopravvivenza (Combined Assessment of Function and Survival, CAFS)
- Sopravvivenza globale (Overall Survival, OS)
- Sopravvivenza priva di eventi (Event free survival, EFS) definita come il tempo trascorso tra la randomizzazione e il decesso o la tracheostomia.
Analisi della safety:
- Eventi avversi
- Parametri vitali, esame fisico, ECG
- Test clinici di laboratorio (ematologici, biochimici, analisi delle urine e citologia urinaria). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At week 48 or event occurrence (death, progression, tracheostomy) depending on secondary endpoint |
| Alla settimana 48 o occorrenza dell'evento (morte, progressione, tracheostomia) a seconda dell'endpoint secondario |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Slovenia |
| Spain |
| Sweden |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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