| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| patients suffering from Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) |
| pacientes que sofrem de esclerose lateral amiotrófica (ELA) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) |
| Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10002026 |
| E.1.2 | Term | Amyotrophic lateral sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to demonstrate statistically significant improvement from baseline in ALSFRS-R after 48-week treatment of two doses of masitinib versus matching placebo in patients diagnosed with ALS treated with Riluzole. |
| O objetivo principal é demonstrar uma melhora estatisticamente significativa em relação à linha de base no ALSFRS-R após o tratamento de 48 semanas de duas doses de masitinibe versus placebo correspondente em pacientes diagnosticados com ELA tratados com riluzol. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are to assess the efficacy and safety of two doses of masitinib versus matching placebo in the treatment of patients diagnosed with ALS treated with Riluzole
|
| Os objetivos secundários são avaliar a eficácia e segurança de duas doses de masitinibe versus placebo correspondente no tratamento de pacientes diagnosticados com ELA tratados com riluzol |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacodynamic/biomarker(s):
Identification of pharmacodynamic biomarker(s) is needed to fully characterize the potential disease modifying effects of masitinib in ALS patients.
PharmacoGenomic (PG) study:
Determination of the genetic polymorphisms, including HLA polymorphisms that could be associated with an increased risk of masitinib-induced severe neutropenia and severe skin toxicity
PharmacoKinetic (PK) study:
Measurement of pharmacokinetic parameters of masitinib and Riluzole in up to 10 ALS patients per group and validate population PK model for masitinib
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Farmacodinâmico / biomarcador (es):
A identificação de biomarcadores farmacodinâmicos é necessária para caracterizar completamente os efeitos potenciais de modificação da doença do masitinibe em pacientes com ELA.
Estudo PharmacoGenomic (PG):
Determinação dos polimorfismos genéticos, incluindo polimorfismos HLA que podem estar associados a um risco aumentado de neutropenia grave induzida por masitinibe e toxicidade cutânea grave
Estudo PharmacoKinetic (PK):
Medição de parâmetros farmacocinéticos de masitinibe e riluzol em até 10 pacientes com ELA por grupo e validar modelo populacional de farmacocinética para masitinibe |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient, male or female, diagnosed with laboratory supported probable, clinically probable or definite ALS according to the World Federation of Neurology Revised El Escorial criteria [52]
2. Patient with a familial or sporadic ALS
3. Patient aged between 18 and 75 years old inclusive at screening
4. Patient treated with a stable dose of Riluzole (100 mg/day) for at least 12 weeks prior to baseline visit
5. Patient with an ALS disease duration from diagnosis no longer than 24 months at screening
6. Patient with an ALSFRS-R total score progression between onset of the disease and screening of
> 0.3 and <1.1 point/month
7. Patient with an ALSFRS-R total score decrease of ¿ 1 point between screening and baseline
8. Patient with an ALSFRS-R total score of at least 26 at screening following rules below:
- at least 3 on item #3 and
- at least 2 on each of the other 11 items (i.e. item #1, #2, #4, #5a or #5b, #6, #7, #8, #9, #10, #11 and #12)
9. Patient with an ALSFRS-R total score of at least 25 at randomization following rules below:
- at least 3 on item #3 and
- at least 2 on each of the other 11 items (i.e. item #1, #2, #4, #5a or #5b, #6, #7, #8, #9, #10, #11 and #12)
10. Contraception:
- Female patient of childbearing potential (entering the study after a menstrual period and who has a negative pregnancy test), who agrees to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by her male partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake
- Male patient with a female partner of childbearing potential who agrees to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by his female partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake OR who agrees to use an effective method of contraception and a highly effective method of contraception by his female partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake
Highly effective and effective methods of contraception are detailed in appendix 15.1
11. Patient able to understand, and willing to sign, and date the written informed consent form prior to any protocol-specific procedures. If patients are duly capable of study consent but are unable to sign by themselves due to aggravation of disease condition, written informed consent can be obtained from a legally authorized representative who can sign on behalf of the patients after confirming the patients' agreement to study participation.
12. Patient able and willing to comply with study protocol and to come on-site as per protocol visits schedule
13. Patient able to understand, and willing to follow the safety procedures mentioned on the patient card in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity
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1. Paciente, homem ou mulher, diagnosticado com ELA provável, clinicamente provável ou definitiva apoiada em laboratório, de acordo com os critérios El Escorial revisados ¿¿da Federação Mundial de Neurologia [52]
2. Paciente com ELA familiar ou esporádica
3. Paciente com idade entre 18 e 75 anos, inclusive na triagem
4. Paciente tratado com uma dose estável de riluzol (100 mg / dia) por pelo menos 12 semanas antes da consulta inicial
5. Paciente com duração da doença ALS desde o diagnóstico até 24 meses na triagem
6. Paciente com progressão total do escore ALSFRS-R entre o início da doença e a triagem de
> 0,3 e <1,1 ponto / mês
7. Paciente com uma diminuição no escore total do ALSFRS-R ¿ 1 ponto entre a triagem e a linha de base
8. Paciente com uma pontuação total ALSFRS-R de pelo menos 26 na triagem das seguintes regras abaixo:
- pelo menos 3 no item 3 e
- pelo menos 2 em cada um dos outros 11 itens (ou seja, item # 1, # 2, # 4, # 5a ou # 5b, # 6, # 7, # 8, # 9, # 10, # 11 e # 12)
9. Paciente com uma pontuação total no ALSFRS-R de pelo menos 25 na randomização, seguindo as regras abaixo:
- pelo menos 3 no item 3 e
- pelo menos 2 em cada um dos outros 11 itens (ou seja, item # 1, # 2, # 4, # 5a ou # 5b, # 6, # 7, # 8, # 9, # 10, # 11 e # 12)
10. Contracepção:
- Paciente do sexo feminino com potencial para engravidar (que entrou no estudo após um período menstrual e que tem um teste de gravidez negativo), que concorda em usar um método contraceptivo altamente eficaz e um método contraceptivo eficaz pelo parceiro masculino durante o estudo e por 3 meses e meio após a última ingestão de tratamento
- Paciente do sexo masculino com uma parceira com potencial para engravidar que concorda em usar um método contraceptivo altamente eficaz e um método contraceptivo eficaz por sua parceira durante o estudo e por 3 meses e meio após a última ingestão de tratamento OU que concorda em usar um método contraceptivo eficaz e um método contraceptivo altamente eficaz por sua parceira durante o estudo e por 3 meses e meio após a última ingestão de tratamento
Métodos de contracepção altamente eficazes e eficazes estão detalhados no apêndice 15.1
11. Paciente capaz de entender, disposto a assinar e datar o termo de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo. Se os pacientes forem devidamente capazes de consentir no estudo, mas não puderem assinar por conta própria devido ao agravamento da condição da doença, o consentimento informado por escrito poderá ser obtido de um representante legalmente autorizado, que poderá assinar em nome dos pacientes após confirmar a concordância dos pacientes em participar do estudo. .
12. Paciente capaz e disposto a cumprir o protocolo do estudo e a entrar no local conforme o cronograma de visitas do protocolo
13. Paciente capaz de entender e disposto a seguir os procedimentos de segurança mencionados no cartão do paciente em caso de sinais ou sintomas de neutropenia grave ou toxicidade cutânea grave |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient with dementia or significant neurological, psychiatric, systemic or organic disease, uncontrolled or that may interfere with the conduct of the trial or its results
2. Patient with hypersensitivity to masitinib excipients
3. Patient with an FVC < 60% predicted normal value for gender, height, and age at screening
4. Patient with a weight < 41 kg and a BMI < 21 or > 30 kg/m² at screening and at baseline
5. Pregnant, or nursing female patient
6. Patient with history (or family history) of severe skin toxicities or reactions
7. Patients treated by drugs known to be at high risk for Stevens-Johnson Syndrome or for Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) syndrome
8. Patient with history of severe bone marrow disorders such as agranulocytosis or aplasia, or with abnormal laboratory results from local laboratory assessments at screening and baseline :
- Neutropenia with ANC < 1.5x109/L
- Anemia with Hgb < LLN and red blood cell count below the LLN
- Thrombocytopenia with platelets counts < 150 x 109/L
9. Patient with history of hepatic disorders, with a known liver disease or alcohol abuse, or with abnormal laboratory results from local laboratory assessments defined as:
- hepatic transaminase levels > 2 ULN at baseline, or
- total bilirubin level > 1.5 ULN at baseline, or
- both hepatic transaminase levels and total bilirubin level outside of the normal ranges at screening and baseline, or
- albuminemia < 1 x LLN at screening and baseline
10. Patient with pre-existing severe renal impairment, or with abnormal laboratory results from local laboratory assessments at screening and baseline :
- Creatinine clearance < 60 mL/min (Cockcroft and Gault formula)
- Proteinuria > 30 mg/dL (1+) on dipstick; in case of the proteinuria ¿ 1+ on the dipstick, 24 hours proteinuria must be > 1.5g/24 hours
11. Patient with active severe infection such as herpes, tuberculosis, viral hepatitis, human immunodeficiency virus infection
12. Patient with autoimmune conditions such as systemic lupus erythematosus
13. Patient with a diagnosis of cancer or evidence of continued disease within five years before screening
14. Patient with severe cardiac conditions:
- Patient with recent history of severe cardiovascular conditions including acute myocardial infarction, unstable angina pectoris, coronary revascularization procedure, congestive heart failure of NYHA Class III or IV, stroke, including a transient ischemic attack
- Patient with cardiac conduction abnormalities at study entry including a QTc Fredericia interval >450 milliseconds for males and >470 milliseconds for females, a second- or third-degree atrioventricular block not successfully treated with a pacemaker
- Patient presenting with edema of cardiac origin and left ventricular ejection fraction ¿ 50%
15. Patient with risk factors for sudden unexpected death of cardiovascular origin
16. Patient who has been exposed to an investigational treatment within 3 months prior to screening
17. Patient who has been exposed to Edaravone within at least 30 days prior to screening
18. Patient treated concomitantly with drugs known to interact with cytochrome P450 (CYP450) isoenzymes (2C9, 2D6 and 3A4)
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1. Paciente com demência ou doença neurológica, psiquiátrica, sistêmica ou orgânica significativa, não controlada ou que possa interferir na condução do estudo ou em seus resultados
2. Paciente com hipersensibilidade aos excipientes de masitinibe
3. Paciente com CVF <60% do valor normal previsto para sexo, altura e idade na triagem
4. Paciente com peso <41 kg e IMC <21 ou> 30 kg / m² na triagem e na linha de base
5. Paciente grávida ou amamentando
6. Paciente com história (ou história familiar) de toxicidade ou reações graves da pele
7. Pacientes tratados por medicamentos que apresentam alto risco de síndrome de Stevens-Johnson ou de reação a medicamentos com eosinofilia e síndrome dos sintomas sistêmicos (DRESS)
8. Paciente com histórico de distúrbios graves da medula óssea, como agranulocitose ou aplasia, ou com resultados laboratoriais anormais de avaliações laboratoriais locais na triagem e na linha de base:
- Neutropenia com ANC <1,5x109 / L
- Anemia com Hgb <LLN e contagem de glóbulos vermelhos abaixo do LLN
- Trombocitopenia com contagem de plaquetas <150 x 109 / L
9. Paciente com histórico de distúrbios hepáticos, com doença hepática conhecida ou abuso de álcool, ou com resultados laboratoriais anormais de avaliações laboratoriais locais definidas como:
- níveis de transaminase hepática> 2 LSN na linha de base, ou
- nível total de bilirrubina> 1,5 LSN na linha de base, ou
- os níveis de transaminase hepática e o nível total de bilirrubina fora dos limites normais na triagem e na linha de base, ou
- albuminemia <1 x LLN na triagem e na linha de base
10. Paciente com insuficiência renal grave pré-existente ou com resultados laboratoriais anormais de avaliações laboratoriais locais na triagem e na linha de base:
- Depuração da creatinina <60 mL / min (fórmula de Cockcroft e Gault)
- Proteinúria> 30 mg / dL (1+) na vareta medidora de nível; no caso de proteinúria ¿ 1+ na vareta medidora, 24 horas de proteinúria deve ser> 1,5 g / 24 horas
11. Paciente com infecção grave ativa, como herpes, tuberculose, hepatite viral, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana
12. Paciente com doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico
13. Paciente com diagnóstico de câncer ou evidência de doença continuada dentro de cinco anos antes da triagem
14. Paciente com problemas cardíacos graves:
- Paciente com história recente de condições cardiovasculares graves, incluindo infarto agudo do miocárdio, angina de peito instável, procedimento de revascularização coronariana, insuficiência cardíaca congestiva de NYHA Classe III ou IV, acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório
- Paciente com anormalidades de condução cardíaca na entrada do estudo, incluindo intervalo QTc Fredericia> 450 milissegundos para homens e> 470 milissegundos para mulheres, um bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau que não foi tratado com sucesso com marcapasso
- Paciente com edema de origem cardíaca e fração de ejeção do ventrículo esquerdo ¿ 50%.
15. Paciente com fatores de risco para morte súbita inesperada de origem cardiovascular
16. Paciente que foi exposto a um tratamento sob investigação dentro de 3 meses antes da triagem
17. Paciente que foi exposto a Edaravona dentro de pelo menos 30 dias antes da triagem
18. Paciente tratado concomitantemente com drogas conhecidas por interagir com as isoenzimas do citocromo P450 (CYP450) (2C9, 2D6 e 3A4) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Absolute Change from baseline to week 48 in Amyotrophic Lateral Sclerosis functional rating scale (ALSFRS)-Revised total score
|
| Mudança absoluta da linha de base para a semana 48 na escala de classificação funcional da esclerose lateral amiotrófica (ALSFRS) - Pontuação total revisada |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression free survival (PFS) defined as the time from randomization to progression (decline of more than 9 points in ALSFRS-R score from baseline) or death
- Amyotrophic Lateral Sclerosis Assessment Questionnaire 40 (ALSAQ-40) change
- Forced Vital Capacity (FVC) change
- Upper- and lower-limb muscle strength using hand-held dynamometry (HHD)
- Clinician-rated Clinical Global Impression (CGI)
- Combined Assessment of Function and Survival (CAFS)
- Overall Survival (OS)
- Event free survival (EFS) defined as the time from randomization to the first occurrence of either death or tracheostomy
Safety Analysis:
- Adverse events
- Vital signs, physical examination, ECGs
- Clinical laboratory tests (haematology, biochemistry, urinalysis and urinary cytology)
|
- Sobrevida livre de progressão (PFS) definida como o tempo da randomização à progressão (declínio de mais de 9 pontos no escore ALSFRS-R da linha de base) ou morte
- Alteração no Questionário de Avaliação da Esclerose Lateral Amiotrófica 40 (ALSAQ-40)
- Alteração da capacidade vital forçada (CVF)
- Força muscular dos membros superiores e inferiores usando dinamometria manual (HHD)
- Impressão Global Clínica (CGI) classificada por clínicos
- Avaliação combinada de função e sobrevivência (CAFS)
- Sobrevivência geral (SO)
- Sobrevida livre de eventos (EFS) definida como o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de morte ou traqueostomia
Análise de segurança:
- Eventos adversos
- Sinais vitais, exame físico, ECGs
- Testes clínicos laboratoriais (hematologia, bioquímica, exame de urina e citologia urinária) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at W48 or event occurence (death) depending on secondary endpoint |
| em W48 ou ocorrência de evento (morte) dependendo do ponto final secundário |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Yes |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Slovenia |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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