| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Severe eosinophilic asthma |
| Asthme éosinophilique sévère |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Severe asthma with eosinophilia |
| Asthme sévère avec éosinophilie |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10068462 |
| E.1.2 | Term | Eosinophilic asthma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the potential for Fasenra® - treated patients to reduce Symbicort® maintenance treatment while maintaining asthma symptom control |
| Évaluer la possibilité pour les patients traités par Fasenra® de réduire le traitement d’entretien par Symbicort® tout en maintenant le contrôle des symptômes d’asthme |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess changes in patient-reported outcomes for Fasenra® -treated patients while stepping down Symbicort® maintenance treatment
- To assess the potential for Fasenra® - treated patients to maintain lung function while stepping down Symbicort® maintenance treatment
- To assess asthma exacerbation rate
- To assess the total ICS dose exposure
- To assess if reductions in Symbicort® maintenance achieved at the end of the reduction period are maintained until the end of the maintenance period |
- Évaluer les changements des résultats déclarés par les patients traités par Fasenra® tout en diminuant progressivement le traitement d’entretien par Symbicort®
- Évaluer la possibilité pour les patients traités par Fasenra® de maintenir leur fonction pulmonaire tout en diminuant progressivement le traitement d’entretien par Symbicort®
- Évaluer le taux d’exacerbation de l’asthme
- Évaluer l’exposition totale aux ICS
- Évaluer si les réductions du traitement d’entretien par Symbicort® obtenues à la fin de la période de réduction sont maintenues jusqu’à la fin de la période d’entretien |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Sub-study biomarkers
A subset of patients who consent to participation in the sub-study (approximately 32 patients are to be included, spread across the 2 treatment arms) will undergo bronchoscopy and nasosorption sampling at specific timepoints for exploratory biomarker research. Patients will be enrolled from 1 study site in the UK and will be stratified separately from the main study with a 3:1 ratio by treatment arm (treatment reduction arm: reference arm)
Objective: To characterise the effects of Fasenra® on airway inflammation after reducing daily Symbicort® therapy (sub-study) |
Sous-étude
Un sous-ensemble de patients acceptant de participer à la sous-étude (environ 32 patients doivent être inclus, répartis à travers les 2 bras de traitement) fera l’objet d’une bronchoscopie et d'un prélèvement par nasosorption à des moments spécifiques pour la recherche exploratoire sur les biomarqueurs. Les patients seront recrutés dans 1 centre d'étude au Royaume-Uni et ils seront stratifiés séparément de l’étude principale selon un rapport 3/1 par bras de traitement (bras de réduction du traitement/bras de référence).
Objectif: Caractériser les effets de Fasenra® sur l’inflammation des voies aériennes après la réduction du traitement quotidien par Symbicort® |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1 Provision of informed consent prior to any study-specific procedures
2 Patient must be aged 18 years old or above at the time of consenting to study participation
3 Documented current maintenance treatment with high-dose ICS/LABA
4 ACQ-5 score <1.5 at Visit 1
5 Treatment with Fasenra® for the indicated diagnosis of severe eosinophilic asthma and has received at least 3 consecutive doses (>8 weeks) prior to Visit 1
6 Male or female
7 Negative serum pregnancy test at Visit 1 for women of childbearing potential (WOCBP)
8 WOCBP must agree to use a highly effective method of birth control (confirmed by the Investigator) from randomisation throughout the study duration and within 16 weeks after the last dose of study treatment. Highly effective forms of birth control include:
- Combined (oestrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation-oral, intravaginal, or transdermal
- Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation-oral, injectable, or implantable
- Intrauterine device (IUD)
- Intrauterine hormone-releasing system (IUS)
- Bilateral tubal occlusion
- Sexual abstinence, ie, refraining from heterosexual intercourse (the reliability of sexual abstinence needs to be evaluated in relation to the duration of the clinical study and the preferred and usual lifestyle of the patient)
- Vasectomised sexual partner (provided that partner is the sole sexual partner of the WOCBP study patient and that the vasectomised partner has received medical assessment of the surgical success)
Women not of childbearing potential are defined as women who are either permanently sterilized (hysterectomy, bilateral oophorectomy, or bilateral salpingectomy), or who are postmenopausal Women will be considered postmenopausal if they have been amenorrhoeic for ≥12 months prior to the planned date of randomisation without an alternative medical cause.
The following age-specific requirements apply:
- Women <50 years old will be considered postmenopausal if they have been amenorrhoeic for 12 months or more following cessation of exogenous hormonal treatment and have follicle stimulating hormone (FSH) levels in the postmenopausal range. Until FSH or luteinizing hormone is documented to be within menopausal range, treat the patient as WOCBP
- Women ≥50 years old will be considered postmenopausal if they have been amenorrhoeic for 12 months or more following cessation of all exogenous hormonal treatment |
1 Fourniture du consentement éclairé avant toute activité spécifique de l'étude
2 Les patients doivent être âgés de 18 ans ou plus au moment de la fourniture de leur consentement pour la participation à l'étude
3 Traitement d’entretien actuel documenté par ICS à dose élevée/LABA.
4 Score ACQ-5 <1,5 à la Visite 1.
5 Traitement par Fasenra® pour le diagnostic indiqué d'asthme éosinophilique sévère, avec au moins 3 doses consécutives (>8 semaines) reçues avant la Visite 1
6 Homme ou femme
7 Test sérique de grossesse négatif lors de la Visite 1 pour les femmes en âge de procréer.
8 Les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une méthode de contraception hautement efficace (confirmée par l’investigateur) à partir de la randomisation, pendant toute la durée de l'étude et pendant 16 semaines après la dernière dose de traitement à l’étude. Les formes de contraception hautement efficaces incluent :
• Contraception hormonale combinée (contenant un estrogène et un progestatif) associée à une inhibition de l’ovulation, orale, intravaginale ou transdermique.
• Contraception hormonale à base de progestatif uniquement, associée à une inhibition de l’ovulation, orale, injectable ou implantable.
• Dispositif intra-utérin (DIU).
• Système intra-utérin (SIU) libérant des hormones.
• Ligature bilatérale des trompes.
• Abstinence sexuelle, c’est-à-dire absence de rapports hétérosexuels (la fiabilité de l’abstinence sexuelle doit être évaluée en tenant compte de la durée de l’essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient).
• Partenaire sexuel vasectomisé (à condition que cet homme soit le seul partenaire sexuel de la participante en âge de procréer et que la réussite de sa vasectomie ait fait l’objet d’une évaluation médicale).
Les femmes non en âge de procréer sont définies comme des femmes ayant fait l’objet d’une stérilisation définitive (hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale)
ou qui sont ménopausées. Les femmes seront considérées comme ménopausées en cas
d’aménorrhée ≥ 12 mois avant la date prévue de randomisation, sans autre cause médicale.
Les exigences spécifiques de l’âge suivantes s'appliquent :
• Les femmes âgées de moins de 50 ans seront considérées comme ménopausées en cas d’aménorrhée ≥ 12 mois après l'arrêt d'un traitement hormonal exogène et de taux de folliculostimuline (FSH) situé dans la plage compatible avec une ménopause. Jusqu'à ce qu’il soit documenté que le taux de FSH ou d’hormone lutéinisante se situe dans la plage compatible avec une ménopause, la patiente doit être traitée comme si elle était en âge de procréer.
• Les femmes ≥50 ans seront considérées comme ménopausées en cas d’aménorrhée ≥ 12 mois après l'arrêt de tout traitement hormonal exogène.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1 As judged by the Investigator, any evidence of a severe or serious treatment-related AE during Fasenra® treatment which in the Investigator’s opinion makes it undesirable for the patient to participate in the study
2 History of exacerbation requiring systemic corticosteroids or hospitalisation during the last 3 months prior to Visit 1 or during the run-in period
3 Clinically important pulmonary disease other than asthma (eg, active lung infection, COPD, bronchiectasis, pulmonary fibrosis, cystic fibrosis), or ever been diagnosed with pulmonary or systemic disease, other than asthma, that are associated with elevated peripheral eosinophil counts (eg, allergic bronchopulmonary aspergillosis/mycosis, Churg-Strauss syndrome, hypereosinophilic syndrome)
4 Current smokers or former smokers with a smoking history ≥20 pack/years
5 History of alcohol or drug abuse within 12 months prior to Visit 1
6 A helminth parasitic infection diagnosed within 24 weeks prior to Visit 1 that has not been treated with, or has failed to respond to, standard of care therapy
7 History of anaphylaxis to any biologic therapy
8 Known history of allergy or reaction to any component of the study treatment formulation
9 A history of known immunodeficiency disorder, including history of a positive human immunodeficiency virus (HIV) test
10 Current malignancy, or history of malignancy, except for:
- Patients who have had basal cell carcinoma, localized squamous cell carcinoma of the skin or in situ carcinoma of the cervix are eligible provided that the patient is in remission and curative therapy was completed at least 12 months prior to the date informed consent was obtained
- Patients who have had other malignancies are eligible provided that the patient is in remission and curative therapy was completed at least 5 years prior to the date informed consent was obtained |
1 Tout signe d’EI sévère ou grave lié au traitement pendant l’administration de Fasenra® qui, de l'avis de l’investigateur, rend non souhaitable la participation du patient à l’étude
2 Antécédents d’exacerbation nécessitant des corticoïdes systémiques ou une hospitalisation au cours des 3 derniers mois précédant la Visite 1 ou pendant la période de préinclusion.
3 Maladie pulmonaire cliniquement importante autre que l’asthme (par exemple, infection bronchique active, BPCO, bronchiectasie, fibrose pulmonaire, fibrose kystique) ou diagnostic passé ou actuel de maladie bronchique ou systémique, autre que l'asthme, associée à des taux élevés d’éosinophiles périphériques (par exemple, aspergillose/mycose bronchopulmonaire allergique, syndrome de Churg-Strauss, syndrome hyperéosinophilique).
4 Fumeurs actuels ou anciens fumeurs ayant des antécédents tabagiques ≥20 paquets-année.
5 Antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie dans les 12 mois précédant la Visite 1.
6 Infection helminthique diagnostiquée au cours des 24 semaines précédant la Visite 1 n’ayant pas été traitée par le traitement de référence ou n’ayant pas répondu au traitement de référence.
7 Antécédents d'anaphylaxie à n’importe quel traitement biologique.
8 Antécédents connus d’allergie ou de réaction à l’un des constituants de la formulation du traitement à l'étude.
9 Antécédents d’immunodéficience connue, y compris antécédents de test positif pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
10 Cancer actuel ou antécédents de cancer, sauf :
• Les patients ayant présenté un carcinome basocellulaire, un cancer épidermoïde localisé de la peau ou un cancer in situ du col utérin sont éligibles, à condition qu’ils soient en rémission et que le traitement curatif soit terminé au moins 12 mois avant la date d'obtention du consentement éclairé.
• Les patients ayant présenté d’autres cancers sont éligibles, à condition qu’ils soient en rémission et que le traitement curatif soit terminé au moins 5 ans avant la date d'obtention du consentement éclairé. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of patients who reduced their Symbicort® maintenance dose at the end of the reduction period (Week 32) to:
- Medium-dose Symbicort® maintenance and reliever therapy (SMART), or
- Low-dose SMART, or
- Symbicort® anti-inflammatory reliever only |
Proportion de patients ayant réduit leur dose d’entretien par Symbicort® à la fin de la période de réduction (Semaine 32) pour :
o Traitement d’entretien et de crise par Symbicort® (SMART) à dose moyenne, ou
o SMART à dose faible, ou
o Traitement anti-inflammatoire de crise par Symbicort® uniquement. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Refer section E.5.1 |
| cf section E.5.1 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from baseline in ACQ-5 score at the end of the reduction period
- Change from baseline in AQLQ(S)+12 at the end of the reduction period
- Proportion of patients with no deterioration in AQLQ(S)+12 (deterioration defined as a decrease of at least 0.5 units compared to baseline) at the end of the reduction period
- Proportion of patients with no deterioration in ACQ-5 (deterioration defined as an increase of at least 0.5 units compared to baseline) at the end of the reduction period
- Change from baseline in pre-bronchodilator FEV1during the study period
- Annualised asthma exacerbation rate during the study period
- Cumulative total daily ICS dose (maintenance + reliever) for:
o The reduction period
o The maintenance period
o The study period
- Total daily ICS dose (maintenance + reliever) at the end of the reduction period
- Proportion of patients using the same Symbicort® daily dose at the end of the maintenance period (Week 48) that they achieved at the end of the reduction period (Week 32)
- Supportive outcomes:
o Number of exacerbations occurring from end of the reduction period to end of the maintenance period
o Total daily ICS dose from the end of the reduction period to the end of the maintenance period
o Change in ACQ-5, AQLQ(S)+12, and FEV1from the end of the reduction period to the end of the maintenance period |
• Changement par rapport à l’inclusion du score ACQ-5 à la fin de la période de réduction.
• Changement par rapport à l’inclusion du score AQLQ(S)+12 à la fin de la période de réduction.
• Proportion de patients sans détérioration du score AQLQ(S)+12 (détérioration définie comme une diminution d'au moins 0,5 unités par rapport à l’inclusion) à la fin de la période de réduction.
• Proportion de patients sans détérioration du score ACQ-5 (détérioration définie comme une augmentation d'au moins 0,5 unités par rapport à l’inclusion) à la fin de la période de réduction.
• Changement par rapport à l’inclusion du VEMS pré-bronchodilatateur pendant la période de l’étude.
• Taux annualisé d’exacerbation de l’asthme pendant la période de l'étude.
• Dose d’ICS quotidienne totale cumulée (entretien + crise) pour :
o La période de réduction.
o La période d’entretien.
o La période de l’étude.
• Dose quotidienne totale d’ICS (entretien + crise) à la fin de la période de réduction.
• Proportion de patients utilisant la même dose quotidienne de Symbicort® à la fin de la période d’entretien (Semaine 48) qu’à la fin de la période de réduction (Semaine 32).
• Résultats auxiliaires :
o Nombre d’exacerbations survenant entre la fin de la période de réduction et la fin de la période d’entretien.
o Dose quotidienne totale d’ICS entre la fin de la période de réduction et la fin de la période d’entretien.
o Changement des scores ACQ-5 et AQLQ(S)+12 et du VEMS entre la fin de la période de réduction et la fin de la période d’entretien. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Refer section E.5.2 |
| cf section E.5.2 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the last expected visit/contact of the last patient undergoing the study |
| LPLV |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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