| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| AML patients who do not have rapid progressive disease with or without disease controlling medication and who are not eligible for allogeneic SCT. |
| Patiënten met AML die geen snel progressieve ziekte hebben met of zonder ziekteremmende medicatie en die niet in aanmerking komen voor een allogene stamceltransplantatie. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with acute myeloid leukemie who do not have rapid progressive disease, with or without disease controlling medication and who are not eligible for a stem cell transplantation. |
| Patiënten met leukemie die geen snel progressieve ziekte hebben, met of zonder ziekteremmende medicatie die niet in aanmerking komen voor een stamceltransplantatie. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The study is divided in two phases.
The primary objective of phase I of the study is to evaluate the safety and toxicity of the infusion of ex vivo expanded UCB-NK cells, both with and without sc IL-2 following immunosuppressive conditioning therapy in patients with AML. In this phase we will determine the maximum tolerable dose of IL-2.
The primary objective of phase II of the study is to evaluate the effect of NK cell adoptive immunotherapy in combination with sc IL-2 on disease activity in patients with AML.
|
De studie is verdeeld in 2 fasen.
Het doel van de eerste fase is de veiligheid en toxiciteit te onderzoeken van de toediening van natural killer cellen, met en zonder toediening van IL-2 in patiënten met AML, nadat ze immuunremmende medicatie hebben gekregen. In deze fase zullen we de maximaal verdraagbare dosis IL-2 bepalen.
Het doel van de tweede fase is het effect van toediening van natural killer cellen in combinatie met IL-2 op de ziekte activiteit te bepalen in patiënten met AML.
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| For both phases of the study secondary objectives are evaluation of the in vivo lifespan and expansion potential of the NK cells following adoptive transfer, exploration of the functional activity of the donor NK cells in peripheral blood (PB) and bone marrow (BM) and evaluation of IL-2 serum levels and cytokine concentration pre- and post infusion of IL-2. For phase II of the study also the amount of patients eligible for allogeneic stem cell transplantation will be determined. |
| Secundaire doelen zijn de overleving en expansie van de natural killer cellen na toediening vast te stellen, de functionele activiteit van de donor natural killer cellen in bloed en beenmerg te bepalen en het beloop van IL-2 en andere groeifactoren in het bloed voor en na toediening van IL-2. In fase 2 van de studie bepalen we ook het aantal patiënten die in aanmerking komen voor stamceltransplantatie. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
AML patients (de novo and secondary) or patients with MDS EB-2 according to WHO 2016 criteria, who have stable disease or non-rapidly progressive disease with or without disease controlling medication, who are not eligible for allogeneic SCT
- Age > 18 years
- WHO performance 0-2
- Life expectancy of > 4 months
- Written informed consent
- Hydrea is allowed as pre-treatment to control blast count until day -3
- Other disease controlling medication is allowed until day -7
|
AML of MDS EB-2 patiënten die stabiele of niet-snel progressieve ziekte hebben met of zonder ziekteremmende medicatie die niet in aanmerking komen voor een allogene stamceltransplantatie.
- Leeftijd ouder dan 18 jaar
- WHO performance 0-2
- Levensverwachting langer dan 4 maanden
- Ondertekende toestemmingsverklaring
- Ziekteremmende medicatie is toegestaan tot 7 dagen voor toediening natural killer cellen (Hydrea tot 3 dagen voor toediening)
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Progressive disease in case of previous therapy
- Patients on immunosuppressive drugs or active GvHD
- Patients with active infections (viral, bacterial or fungal); acute anti-infectious therapy must have been completed within 14 days prior to study treatment
- Severe cardiovascular disease (CTCAE III-IV)
- Severe pulmonary dysfunction (CTCAE III-IV)
- Severe renal dysfunction (CTCAE III-IV)
- Severe hepatic dysfunction (CTCAE III-IV)
- Severe neurological or psychiatric dysfunction (CTCAE III-IV)
- Patients on concurrent chemotherapy or interferon-alpha treatment
- Pregnancy or breastfeeding
|
- Progressieve ziekte indien voorafgaande behandeling
- Patiënten met immuunremmende medicatie of actieve graft versus host ziekte
- Patiënten met actieve infecties
- Ernstige cardiovasculaire, pulmonale, renale, hepatische, neurologische of psychiatrische comorbiditeit
- Patiënten met chemotherapie of interferon-alpha behandeling
- Zwangerschap of borstvoeding
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1: All patients will be evaluated extensively for toxicity using the CTCAE toxicity criteria and graft versus host disease criteria. Based on this dose-limiting toxicities will be scored. In case 1 patient will experience DLT at a particular dose, the cohort will be increased to 6 patients. The maximum tolerated IL-2 dose will be defined as the dose at which <2 patients experience DLT within a cohort of 6 patients.
Phase 2: The primary endpoint of phase 2 of the study is to evaluate the effect of NK cells following adoptive transfer in combination with sc IL-2 on disease activity in patients with AML. Effect will be determined as a CR or PR according to ELN criteria.
|
Fase 1: patiënten zullen intensief gecontroleerd worden op toxiciteit gebruik maken van de CTCAE toxiciteit criteria en graft verus host ziekte classificatie criteria. Op basis hiervan wordt bepaald of er sprake is van dosis beperkende toxiciteit. Indien 1 patiënt in het cohort van een bepaalde dosis een DLT ervaart zal het cohort uitgebreid worden naar 6 patiënten. De maximaal verdraagbare dosis is de dosis waarbij minder dan 2 patiënten in een cohort van 6 patiënten een DLT ervaren.
Fase 2: hierin zal de klinische effectiviteit bepaald worden van natural killer cel toediening in combinatie met IL-2. Effectiviteit is gedefinieerd als een partiële of complete respons zoals gedefinieerd is in de ELN criteria.
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 1: DLT’s will be monitored till 28 days (4 weeks) after NK cell infusion. Four weeks after NK cell infusion of the last patient in a cohort, the next patient can be included in a new cohort.
Phase 2: If 3 or more of the 8 patients enrolled in part 1 of phase 2 show either CR or a PR according to ELN response criteria by day +28 post NK cell infusion an additional 10 patients will be enrolled in stage 2 to obtain a precise estimate of PR/CR. If < 3 of the 8 patients show CR or PR the study will be stopped. By the end of stage 2, 7 or more responses should be observed. |
Fase 1: toxiciteit zal gescoord worden tot 28 dagen na toediening van de natural killer cellen. 28 dagen na toediening van de natural killer cellen van de laatste patiënt van een bepaald cohort kan een nieuw cohort gestart worden.
Fase 2: fase 2 bestaat uit 2 stages; indien 3 of meer van de 8 patiënten uit stage 1 een respons laten zien, die bepaald wordt op 28 dagen na toediening van de natural killer cellen, zal stage 2 starten, waarin een additionele 10 patiënten geïncludeerd worden om de exacte respons rate te bepalen. Indien minder dan 3 patiënten een respons laten zien zal de studie gestaakt worden. Op het einde van de studie moeten 7 of meer patiënten een respons laten zien. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Evaluation of the in vivo lifespan and expansion potential of the NK cells following adoptive transfer, either with or without IL-2 administration. For phase 2: A positive expansion rate of the infused NK cells requires an absolute number of ≥ 100 donor-derived NK cells per µl blood at day +7 and/or +14.
- Exploration of the functional activity of the donor NK cells in PB and BM, either with and without sc IL-2 administration using flow cytometry and CD107a (LAMP-1)-based degranulation and IFNy-secretion assays
- Evaluation of IL-2 plasma levels and cytokine concentrations (IL-15, IL-7, IFN-γ, TNFα, IL-6) pre- and post infusion of IL-2, which will be correlated with absolute lymphocyte count and in vivo NK cells persistence and expansion
- Amount of patients eligible for allogeneic stem cell transplantation (phase II only). |
- Overleving en expansie van de natural killer cellen na toediening, met en zonder IL-2. In fase 2 van de studie wordt een succesvolle expansie gezien als een absoluut aantal van 100 NK cellen afkomstig van de donor per ul bloed op dag 7 en/of 14 na toediening.
- Functionele activiteit van de donor natural killer cellen in bloed en beenmerg, met of zonder toediening van IL-2, gebruik maken van flow cytometry en CD107a degranulatie en IFNy secretie assays.
- Evaluatie van IL-2 plasma levels en cytokine concentraties voor en na toediening van IL-2, die gecorreleerd zal worden aan lymfocyten aantal en natural killer cel overleving en expansie.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1 year after completion of the study |
| 1 jaar na het voltooien van de studie |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Toxicity of administration of natural killer cells with or without IL-2 administration.
Lifespan, expansion and functionale activity of natural killer cells with or without IL-2 administration.
|
Toxiciteit van de toediening van natural killer cellen met en zonder IL-2 toediening.
Overleving, expansie en functionele capaciteit van natural killer cellen met en zonder IL-2 toediening.
|
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Phase 1: dose escalating study; Phase 2: Simon’s optimal two-stage single-arm phase II study design |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Day 28 after NK cell infusion of the last patient. After this moment this patient will have another 2 visits to our outpatient clinic, but clinical response is defined as response at day 28, so at that moment it is the end of the trial. |
| Dag 28 na natural killer cel toediening van de laatste patiënt. Hierna zal deze patiënt nog 2 controle afspraken hebben maar het klinische eindpunt wordt bepaald op 28 dagen na natural killer cel toediening, dus op dat moment kan de trial gesloten worden. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
Print
