| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Esophageal Varices in NASH Cirrhosis |
| Varices esofágicas en la cirrosis por EHNA |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Varices (enlarged veins) in oesophagus (muscular tube connecting the throat with the stomach) in patients with liver cirrhosis (scarring) due to non-alcoholic fatty liver disease with inflammation. |
| Varices en esófago en pacientes con cirrosis hepática debido a enfermedad del hígado graso no alcohólico con inflamación. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10009214 |
| E.1.2 | Term | Cirrhosis of liver without mention of alcohol |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004871 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10055489 |
| E.1.2 | Term | Esophageal varices in cirrhosis of liver |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of 2 mg/kg and 4 mg/kg lean body mass (LBM) of belapectin (GR MD 02) compared to placebo in preventing the development of esophageal varices. |
| Evaluar la eficacia de 2 mg/kg y 4 mg/kg de masa magra corporal (MMC) de belapectin (GR-MD-02) en comparación con el placebo en la prevención del desarrollo de varices esofágicas. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the effect of belapectin on composite clinical outcomes. |
| Evaluar el efecto de belapectin en los resultados clínicos combinados |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Is male or female, ≥ 18 and ≤ 75 years of age at the time of Screening.
2. Is willing and able to provide written informed consent prior to the initiation of any study-specific procedures.
3. Has evidence of portal hypertension, with at least 2 of the following:
a. platelet count <150,000/mm3
b. spleen size ≥ 15 cm (by documented MRI, CT scan, or ultrasound imaging)
c. collateral vessels (by documented MRI or ultrasound imaging or physical examination, ie, caput medusae)
4. Has a history confirming NASH cirrhosis, with at least one of the following:
• There is a historical liver biopsy showing cirrhosis with steatohepatitis. There is no evidence for a competing etiology for the cirrhosis.
• There is a historical liver biopsy showing steatohepatitis, and there is evidence of cirrhosis from clinical or imaging data or a second liver biopsy showing cirrhosis without all features of NASH (as the histological NASH lesions may have burnt out). There is no evidence for a competing etiology. There is at least 1 co-existing or history of metabolic comorbidity at Screening: obesity (with either body mass index [BMI] ≥30 kg/m2 or waist circumference ≥102 cm [40 in, men] or ≥88 cm [35 in, women], or by ethnically appropriate cutpoints); hypertension (either on anti hypertensive drug therapy for at least 1 year or systolic/diastolic BP >140/80 mm Hg); Type 2 diabetes (glycated hemoglobin [HbA1c] ≥6.5%, or on anti-diabetic medication for at least 1 year); or dyslipidemia (triglycerides ≥150 mg/dL or on drug therapy for hypertriglyceridemia for at least 6 months; high-density lipoprotein cholesterol ≤40 mg/dL [men] or ≤50 mg/dL [women]) to corroborate a diagnosis of NAFLD.
• There is a historical liver biopsy showing cirrhosis with steatosis but not steatohepatitis. There is no evidence for a competing etiology. There are at least 2 co-existing (or history of) metabolic comorbidities (with obesity or diabetes being one of them) to corroborate a diagnosis of NAFLD.
• There is a historical liver biopsy showing steatosis but now with cirrhosis either by physical examination, imaging, or biopsy. If there is a current biopsy, it does not show evidence of steatosis or steatohepatitis as histological lesions may have burned out. There is no evidence for a competing etiology. There are at least 2 co existing (or history of) metabolic comorbidities (with obesity or diabetes being one of them) to corroborate a diagnosis of NAFLD.
• For patients without a historical liver biopsy with slides available for review by the central study pathologist, a screening liver biopsy is required.
5. Absence of HCC by valid imaging (liver ultrasound, triple phase CT or MRI of liver) within 6 months prior to randomization. If no such imaging result is available, then it should be performed as part of standard of care.
6. Patients with type 2 diabetes mellitus can be enrolled, if they are adequately controlled on a stable dose or doses of antidiabetic medication(s) for at least 3 months before study enrollment, and their screening HbA1c is ≤9.5%.
7. Patients on vitamin E or pioglitazone can be enrolled if they are on a stable dose and regimen for at least 3 months before screening, and the dose is expected to be held constant during the trial.
8. Patients on a statin can be enrolled if they are on a stable dose and regimen for at least 3 months before screening, and the dose is expected to be held constant during the trial.
9. Is not pregnant and must have a negative serum pregnancy test result prior to randomization.
10. Is of non-childbearing potential or if a fertile man or woman participating in heterosexual relations, agrees to use effective means of contraception (ie, 2 effective methods of contraception, one of which must be a physical barrier method).
11. If a lactating woman, agrees to discontinue nursing before the start of study treatment and refrain from nursing until 90 days after the last dose of study treatment.
12. If a man, agrees to refrain from sperm donation throughout the study period and for a period of 90 days following the last dose of investigational medicinal product (IMP). Female subjects may not begin a cycle of ova donation or harvest throughout the study period and for a period of 90 days following the last dose of IMP.
Please refer to the protocol for full details. |
1. Ser un hombre o una mujer ≥18 y ≤75 años de edad en el momento de la selección.
2. Ser capaz y está dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito antes del inicio de cualquier procedimiento específico del estudio.
3. Presentar indicios de hipertensión portal, con al menos 2 de los siguientes:
a. recuento de plaquetas <150 000/mm3
b. tamaño del bazo ≥15 cm (documentado mediante RMN, TAC o ecografía)
c. vasos colaterales (documentado mediante RMN o ecografía o exploración física, es decir, cabeza de medusa)
4. Tener antecedentes que confirman cirrosis por EHNA, con al menos uno de los siguientes:
• Existe una biopsia hepática histórica que muestra presencia de cirrosis con esteatohepatitis. No hay indicios de una etiología competitiva para la cirrosis.
• Existe una biopsia hepática histórica que muestra esteatohepatitis y hay indicios de cirrosis en los datos clínicos o en los de las pruebas de diagnóstico por la imagen o una segunda biopsia hepática que muestra cirrosis sin todas las características de la EHNA (ya que las lesiones histológicas de EHNA pueden haberse borrado). No hay indicios de una etiología competitiva. Hay al menos 1 comorbilidad metabólica coexistente o antecedentes de ella en la selección: obesidad (con un índice de masa corporal [IMC] ≥30 kg/m2 o perímetro de cintura ≥102 cm [40 pulgadas, hombres] o ≥88 cm [35 pulgadas, mujeres], o según los umbrales correspondientes al origen étnico); hipertensión (ya sea con tratamiento con antihipertensivos durante al menos 1 año o PA sistólica/diastólica >140/80 mmHg); diabetes tipo 2 (glucohemoglobina [HbA1c] ≥6,5 % o en tratamiento con antidiabéticos durante al menos 1 año); o dislipidemia (triglicéridos ≥150 mg/dl o en tratamiento farmacológico para la hipertrigliceridemia durante al menos 6 meses; colesterol de lipoproteínas de alta densidad ≤40 mg/dl [hombres] o ≤50 mg/dl [mujeres]) que corrobora el diagnóstico de EHGNA.
• Existe una biopsia hepática histórica que muestra presencia de cirrosis con esteatosis pero no esteatohepatitis. No hay indicios de una etiología competitiva. Hay al menos 2 comorbilidades metabólicas coexistentes (o antecedentes de ellas) (siendo una de ellas obesidad o diabetes) que corroboran el diagnóstico de EHGNA.
• Existe una biopsia hepática histórica que muestra esteatosis pero ahora con cirrosis ya sea por exploración física, pruebas de diagnóstico por la imagen o biopsia. Si hay una biopsia actual, no muestra indicios de esteatosis o esteatohepatitis, ya que las lesiones histológicas pueden haberse borrado. No hay indicios de una etiología competitiva. Hay al menos 2 comorbilidades metabólicas coexistentes (o antecedentes de ellas) (siendo una de ellas obesidad o diabetes) que corroboran el diagnóstico de EHGNA.
• En los pacientes sin una biopsia hepática histórica con cortes disponible para su revisión por el anatomopatólogo central del estudio, se requiere una biopsia hepática en la selección.
5. Ausencia de CHC según pruebas de diagnóstico por la imagen válidas (ecografía hepática, TAC de triple fase o RMN de hígado) en los 6 meses previos a la aleatorización. Si no se dispone de los resultados de dichas pruebas de diagnóstico por la imagen, deberá realizarse como parte de la práctica clínica habitual.
6. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se pueden inscribir si llevan al menos 3 meses controlados adecuadamente con dosis estables de antidiabéticos antes de la inscripción en el estudio y la HbA1c en la selección es ≤9,5 %.
7. Los pacientes tratados con vitamina E o pioglitazona se pueden inscribir si llevan al menos 3 meses con una dosis y pauta posológica estables antes de la selección y se prevé mantener la dosis de manera constante durante el ensayo.
8. Los pacientes tratados con un estatina se pueden inscribir si llevan al menos 3 meses con una dosis y pauta posológica estables antes de la selección y se prevé mantener la dosis de manera constante durante el ensayo.
9. No estar embarazada y tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero antes de la aleatorización.
10. No estar en edad fértil o, si es un hombre fértil o una mujer que mantiene relaciones heterosexuales, comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos eficaces (es decir, 2 métodos anticonceptivos eficaces, uno de los cuales debe ser un método de barrera física).
11. Si es una mujer en periodo de lactancia, acceder a interrumpir la lactancia antes de empezar el tratamiento del estudio y abstenerse de amamantar hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
12. Si es un hombre, comprometerse a abstenerse de donar esperma a lo largo del periodo del estudio y durante un periodo de 90 días después de la última dosis del medicamento en investigación (MI). Los pacientes de sexo femenino no deben iniciar un ciclo de donación o extracción de óvulos a lo largo del periodo del estudio ni durante un periodo de 90 días después de la última dosis del MI.
Más info protocolo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of esophageal, gastroesophageal, or isolated gastric varices, based on an upper GI EGD exam conducted within 2 months of randomization. Patients with clearly defined gastric fundal varices should be excluded, but patients with gastropathy could be considered for enrollment after approval/discussion with the Medical Monitor.
2. History of hepatic cirrhosis decompensation including any episode of variceal bleeding, ascites not controlled by medication, spontaneous bacterial peritonitis or overt hepatic encephalopathy (West Haven grade ≥2 as assessed by the principal investigator), OR develops signs of hepatic cirrhosis decompensation after Screening but before randomization.
3. Known or suspected abuse of alcohol, as per medical history. 4. Alcohol dependence.
5. Narcotics or any other drug abuse or dependence in the last 5 years
6. Prior trans-jugular intrahepatic portal-systemic (TIPS) shunt procedure
7. Documented causes of chronic liver disease other than NASH, including but not restricted to:
• Viral hepatitis, unless eradicated at least 3 years prior to Screening
• positive for hepatitis A
• positive hepatitis B surface antigen
• positive hepatitis C virus (HCV) ribonucleic acid (tested for in case of positive HCV antibody, at the latest 2 weeks prior to randomization)
• Suspicion of drug-induced liver disease
• Alcoholic liver disease
• Autoimmune hepatitis
• Wilson’s disease
• Hemochromatosis
• Primary biliary cholangitis (also termed primary biliary cirrhosis)
• Primary sclerosing cholangitis
• Genetic hemochromatosis
• Known or suspected HCC
• History or planned liver transplantation, or current MELD score ≥12
• Alpha-1 antitrypsin deficiency
8. Type 1 diabetes or poorly controlled Type 2 diabetes mellitus (HbA1c >9.5%)
9. History of human immunodeficiency virus (HIV), or positive HIV test at Screening
10. Any of the following test or score values during Screening Visit (SV) 1, SV2, and SV3 (if required/available):
• serum ALT > 5 × upper limit of normal (ULN)
• serum AST > 5 × ULN
• serum ALP > 1.5 × ULN
• platelet count < 150,000/mm3
• albumin ≤ 3.5 g/dL
• INR ≥1.5 (without anticoagulant therapy)
• total bilirubin ≥ 2.0 mg/dL (subjects with a documented history of Gilbert’s syndrome can be enrolled if the direct bilirubin is within normal reference range)
• MELD score ≥12
• CTP Score ≥7
• estimated creatinine clearance < 45 mL/min
11. Taking a statin, angiotensin converting enzyme inhibitor, angiotensin II receptor blocker, or β-1 selective adrenergic receptor inhibitor, unless on a stable dose and dosing regimen for at least 3 months prior to screening, and no changes in the dose or dosing regimen are anticipated during the entire study. Subjects taking a non-selective beta blocker are not eligible to be enrolled.
12. History of major surgery within 8 weeks of randomization, significant traumatic injury within 6 months, or anticipation of need for major surgical procedure during the course of the study.
13. History of a solid organ transplant requiring continuing immunosuppressive therapy.
14. History of bariatric surgery within 3 years of randomization, or plan to undergo weight reduction surgery or participate in weight reduction programs during the study.
15. Has positive screening test for illicit drugs of abuse, including, but not limited to, amphetamines, cocaine, or non-prescription opiates (eg, heroin, morphine) at Screening.
16. Has participated in an investigational new drug study within 30 days or 5 half-lives whichever is longer, prior to randomization (including follow-up visits) or at any time during the current study.
17. Has a history of malignancy, except for the following: adequately treated nonmetastatic basal cell skin cancer; any other type of skin cancer, except melanoma, that has been adequately treated and has not recurred for at least 1 year prior to enrollment; and adequately treated in situ cervical cancer that has not recurred for at least 1 year prior to Screening.
18. Has clinically significant cardiovascular disease (eg, uncontrolled hypertension, myocardial infarction within 6 months prior to randomization, unstable angina), New York Heart Association Grade II or greater congestive heart failure, serious cardiac arrhythmia requiring devise/ablation or Grade II or greater peripheral vascular disease within 12 months prior to randomization.
19. Has a history of clinically significant hematologic, renal, hepatic, pulmonary, neurological, psychiatric, gastrointestinal, systemic inflammatory, metabolic or endocrine disorder or any other condition that, in the opinion of the Investigator, renders the subject a poor candidate for inclusion into the study.
20. Has known allergies to the IMP or any of its excipients.
21. Has previously received belapectin within 6 months of randomization.
22. Is an employee or family member of the Investigator or study center personnel.
Please refer to the protocol for ful details. |
1. Presencia de varices esofágicas (VE) gastroesofágicas o gástricas aisladas según una exploración de EGD GI superior realizada en los 2 meses previos a la aleatorización. Los pacientes con varices en el fondo gástrico claramente definidas se deben excluir; sin embargo, se podría considerar la inscripción de los pacientes con gastropatía tras la aprobación/discusión con el médico
2. Antecedentes de cirrosis hepática descompensada, incluido cualquier episodio de hemorragia digestiva por rotura de VE. ascitis no controlada con medicamentos, peritonitis bacteriana espontánea o encefalopatía hepática manifiesta (West Haven de grado ≥2 evaluada por el investigador principal) O desarrollo de signos de cirrosis hepática descompensada después de la selección pero antes de la aleatorización
3. Consumo abusivo de alcohol según antecedentes
4. Dependencia del alcohol
5. Consumo o dependencia de narcóticos o de otras drogas en los últimos 5 años
6. Procedimiento de derivación portosistémica intrahepática transyugular (DPIT) previo
7. Causas documentadas de hepatopatía crónica aparte de la EHNA, entre otras:
• Hepatitis vírica, a menos que se haya erradicado al menos 3 años antes de la selección
• Positivo para la hepatitis A
• Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B
• Positivo para el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (VHC) ( análisis efectuado como muy tarde en las últimas 2 semanas previas a la aleatorización)
• Sospecha de enfermedad hepática por fármacos
• Enfermedad hepática alcohólica
• Hepatitis autoinmunitaria
• Enfermedad de Wilson
• Hemocromatosis
• Colangitis biliar primaria
• Colangitis esclerosante primaria
• Hemocromatosis genética
• Presencia o sospecha de CHC
• Antecedentes de trasplante de hígado o procedimiento programado, o bien puntuación actual de MELD ≥12
• Deficiencia de alfa-1 antitripsina
8. Diabetes tipo 1 o diabetes mellitus tipo 2 mal controlada, (HbA1c >9,5 %).
9. Antecedentes VIH o prueba de VIH positiva en la selección.
10. Cualquiera de los siguientes valores de análisis o puntuaciones de escalas durante la visita de selección (VS):
• ALT en suero >5 × el límite superior de la normalidad (LSN)
• AST en suero >5 × LSN
• ALP en suero >1,5 × LSN
• Recuento de plaquetas <150 000/mm3
• Albúmina ≤3,5 g/dl
• INR ≥1,5 (sin anticoagulantes)
• Bilirrubina total ≥2,0 mg/dl (los pacientes con síndrome de Gilbert se pueden inscribir si la bilirrubina directa está dentro de intervalo normal.
• Puntuación MELD ≥12.
• Puntuación CTP ≥7.
• Aclaramiento de creatinina <45 ml/min.
11. En tratamiento con estatina, inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina, bloqueador de la angiotensina II o inhibidor selectivo del receptor adrenérgico β-1, a menos que la dosis y la pauta posológica sean estables durante al menos 3 meses antes de la selección y no se prevea ningún cambio en la dosis ni en la pauta posológica durante todo el estudio. Los pacientes que estén tomando un bloqueador beta no selectivo no son aptos para la inscripción.
12. Antecedentes de cirugía mayor en las 8 semanas previas a la aleatorización, lesión traumática significativa en los 6 meses previos o previsión de necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor en el transcurso del estudio.
13. Antecedentes de trasplante de órgano sólido que requiera un tratamiento con inmunodepresores.
14. Antecedentes de cirugía bariátrica en los 3 años previos a la aleatorización o previsión de someterse a una cirugía de reducción de peso o de participar.
15. Resultado positivo en la prueba de detección de drogas de abuso.
16. Participación en un estudio de un producto en fase de investigación clínica en los 30 días previos o 5 semividas previas, lo que más dure, a la aleatorización o en cualquier momento durante el estudio actual.
17. Antecedentes de neoplasia maligna, excepto las siguientes: cáncer de piel basocelular no metastásico tratado adecuadamente; cualquier otro tipo de cáncer de piel, excepto melanoma que haya sido tratado adecuadamente y no haya tenido recurrencia durante al menos 1 año antes de la inscripción; cáncer de cuello uterino in situ tratado adecuadamente y que no haya tenido recurrencia durante al menos 1 año antes de la selección.
18. Presencia de enfermedad cardiovascular de importancia clínica, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II, arritmia cardíaca grave que requiere un dispositivo/una ablación o vasculopatía periférica de grado II o superior en los 12 meses previos a la aleatorización
19. Antecedentes de una afección hematológica, renal, hepática, pulmonar, neurológica, psiquiátrica, gastrointestinal, inflamatoria sistémica, metabólica, endocrina de importancia clínica o cualquier otra afección
20. Alergia conocida al MI o a alguno de sus excipientes
21. Haber recibido belapectin en los 6 meses previos a la aleatorización
22. Ser un empleado o familiar del investigador o del personal del estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients in the belapectin treatment groups who develop esophageal varices at 78 weeks (18 months) of treatment compared to placebo |
| Proporción de sujetos en los grupos de tratamiento con belapectin que desarrollan varices esofágicas a las 78 semanas (18 meses) de tratamiento en comparación con el placebo |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Phase 2b-Phase 3 |
| Fase IIb/III |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy Endpoint Incidence rate of patients in the belapectin
treatment groups, compared to placebo, who develop any of the following:
1) varices (esophageal or gastric) requiring treatment,
2) variceal bleed requiring hospitalization,
3) clinically significant ascites requiring hospitalization,
4) spontaneous bacterial peritonitis,
5) overt hepatic encephalopathy (West Haven score ≥2 and requiring hospitalization),
6) mortality (all-cause),
7) liver transplant,
8) model for end-stage liver disease (MELD) score ≥15 |
Tasa de incidencia de sujetos en los grupos de tratamiento con belapectin, en comparación con el placebo, que desarrollan cualquiera de lo siguiente:
1) varices (esofágicas o gástricas) que requieren tratamiento,
2) hemorragia variceal que requiere hospitalización,
3) ascitis clínicamente significativa que requiere hospitalización,
4) peritonitis bacteriana espontánea,
5) encefalopatía hepática manifiesta (puntuación de West Haven ≥2 y que requiere hospitalización),
6) mortalidad (por cualquier causa),
7) trasplante de hígado,
8) modelo de hepatopatía terminal (MELD) de puntuación ≥15 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Phase 2b-Phase 3 |
| Fase IIb/III |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 42 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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