| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Migraine and major depressive disorder (MDD) |
| Emicrania e disturbo depressivo maggiore (DDM) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Migraine and major depressive disorder (MDD) |
| Emicrania e disturbo depressivo maggiore (DDM) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027603 |
| E.1.2 | Term | Migraine headaches |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025453 |
| E.1.2 | Term | Major depressive disorder NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004873 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Valutare l’efficacia di fremanezumab 225 mg somministrato mensilmente SC in pazienti adulti con emicrania e DDM |
To evaluate the efficacy of monthly 225 mg sc fremanezumab in adult
patients with migraine and MDD |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the efficacy of monthly 225 mg sc of fremanezumab in adult patients with migraine and on the reduction of MDD symptoms
-To evaluate the efficacy of monthly 225 mg sc fremanezumab in adult patients with migraine and MDD in terms of responder rates in monthly migraine days
-To evaluate the efficacy of monthly 225 mg sc fremanezumab in adult patients with migraine and MDD in terms of improving quality of life
-To evaluate the efficacy of monthly 225 mg sc fremanezumab in adult patients with migraine and MDD in terms of improving disability
-To evaluate the safety and tolerability of monthly 225 mg sc and quarterly 675 mg sc fremanezumab in adult patients with migraine and MDD |
- Valutare l’efficacia di fremanezumab 225 mg somministrato mensilmente SC in pazienti adulti con emicrania e DDM sulla riduzione di sintomi di DDM
- Valutare l’efficacia di fremanezumab 225 mg somministrato mensilmente SC in pazienti adulti con emicrania e DDM in termini di tassi di pazienti rispondenti nei giorni mensili con emicrania
- Valutare l’efficacia di fremanezumab 225 mg somministrato mensilmente SC in pazienti adulti con emicrania e DDM in termini di miglioramento della qualità della vita
- Valutare l’efficacia di fremanezumab 225 mg somministrato mensilmente SC in pazienti adulti con emicrania e DDM in termini di miglioramento dell’invalidità
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di fremanezumab 225 mg somministrato mensilmente SC e fremanezumab 675 mg somministrato SC ogni tre mesi in pazienti adulti con emicrania e DDM |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
a. The patient is capable of giving signed informed consent, which
includes compliance with the requirements and restrictions listed in this
protocol.
b. The patient is male or female and 18 to 70 years of age, inclusive.
c. The patient has a diagnosis of migraine with onset at =50 years of
age.
d. Prior to the screening visit (V1), the patient has a 12-month history of
either:
¿¿-migraine (according to ICHD-3 criteria) or
¿¿-headache consistent with migraine (ie, migraine diagnosis not
better accounted for by another ICHD-3 diagnosis)
e. The patient fulfills the following criteria for migraine in a prospectively collected diary during the 28-day baseline period:
¿¿-on =4 days, headache attacks qualified as migraine based on the
following ICHD-3 criteria:
-ICHD-3 diagnostic criteria C and D for 1.1 Migraine without aura
-headache has at least 2 of the following 4 characteristics:
unilateral location; pulsating quality; moderate or severe pain intensity;
and aggravation by, or causing avoidance of, routine physical
activity (eg, walking or climbing stairs)
-during headache, at least one of the following: nausea and/or
vomiting; photophobia and phonophobia
-ICHD-3 criteria B and C for 1.2 Migraine with aura
-1 or more of the following fully reversible aura symptoms:
visual, sensory, speech and/or language, motor, brainstem, retinal
-at least 2 of the following 4 characteristics: at least 1 aura
symptom spreads gradually over =5 minutes, and/or 2 or more
symptoms
occur in succession; each individual aura symptom lasts 5 to
60 minutes; at least 1 aura symptom is unilateral; the aura is
accompanied, or followed within 60 minutes, by headache not
better accounted for by another ICHD-3 diagnosis, and transient
ischemic attack has been excluded
-probable migraine (a migraine subtype where only 1 migraine
criterion is missing)
-triptan or ergot derivative used to treat an established
headache.
f. The patient agrees not to initiate any migraine preventive medications
during the study. Up to 30% of patients, however, may take a single
such medication previously prescribed for the treatment of migraine.
g. The patient has a history of MDD according to the DSM-V criteria at
least 12 months prior to the screening visit (V1). Patients may take a
single medication prescribed for the treatment of depression as long as
the dose of that medication has been stable for at least 8 weeks prior to
the screening visit (V1) and expects to remain at the stable dose
throughout the study.
(V1).
i. The patient has a Mini Mental State Examination score of at least 26
points at the screening visit (V1).
j. The patient is in good health in the opinion of the investigator as
determined by medical evaluation, including medical and psychiatric
history, physical examination, laboratory tests, and cardiac monitoring.
k. The patient has a body weight >-45 kg and a body mass index within
the range of 17.5 to 34.9 kg/m2, inclusive.
l. The patient demonstrated compliance with the electronic headache
diary during the 28-day baseline period by entry of headache data on a
minimum of 21 days cumulative during the 28-day baseline period
(~75% diary compliance).
Etc... |
a. Il paziente è in grado di fornire il consenso informato firmato, che include la conformità con i requisiti e le restrizioni elencati nel presente protocollo.
b. Il paziente ambosesso ha un’età compresa tra 18 e 70 anni, estremi inclusi.
c. Il paziente presenta una diagnosi di emicrania con esordio a =50 anni di età.
d. Prima della visita di screening (V1), il paziente presenta un’anamnesi di 12 mesi di:
- emicrania (in base ai criteri ICHD-3 [IHS, 2013]) o
- mal di testa coerente con emicrania (vale a dire, diagnosi di emicrania non meglio spiegata da un’altra diagnosi secondo i criteri ICHD-3).
e. Il paziente soddisfa i seguenti criteri per emicrania in un diario raccolto in maniera prospettica durante il periodo basale di 28 giorni:
- Attacchi di mal di testa manifestati per =4 giorni, classificati come emicrania in base ai seguenti criteri ICHD-3:
¿ Criteri diagnostici C e D dell’ICHD-3 per emicrania senza aura 1.1
il mal di testa presenta almeno 2 delle seguenti 4 caratteristiche: sede unilaterale; qualità intermittente; dolore di intensità moderata o grave; e aggravato da, o induce il paziente a evitare, attività fisiche di routine (ad esempio, camminare o salire le scale);
durante il mal di testa, il paziente manifesta almeno uno dei seguenti disturbi: nausea e/o vomito; fotofobia e fonofobia.
¿ Criteri B e C dell’ICHD-3 per emicrania con aura 1.2
1 o più dei seguenti sintomi completamente reversibili dell’aura: visivi, sensoriali, della locuzione e/o linguaggio, motori, del tronco cerebrale, della retina;
almeno 2 delle seguenti 4 caratteristiche: almeno 1 sintomo dell’aura si diffonde gradualmente nel corso di =5 minuti e/o 2 o più sintomi si verificano in successione; ogni singolo sintomo dell’aura dura da 5 a 60 minuti; almeno 1 sintomo dell’aura è unilaterale; l’aura è accompagnata o seguita entro 60 minuti da mal di testa non meglio spiegata da un’altra diagnosi secondo i criteri ICHD-3 ed è stato escluso un attacco ischemico transitorio;
¿ probabile emicrania (un sottotipo di emicrania in cui manca soltanto 1 criterio di emicrania);
¿ utilizzo di un triptano o un derivato dell’ergot per trattare un mal di testa accertato.
f. Il paziente accetta di non iniziare ad assumere eventuali farmaci per la prevenzione dell’emicrania (come definito nell’Appendice G) durante lo studio. Tuttavia, una percentuale di pazienti fino al 30% può assumere una dose singola di tale farmaco precedentemente prescritto per il trattamento dell’emicrania.
g. Il paziente presenta un’anamnesi di disturbo depressivo maggiore (DDM) secondo i criteri DSM-V almeno 12 mesi prima della visita di screening (V1). I pazienti possono assumere un unico farmaco prescritto per il trattamento della depressione a condizione che la dose del farmaco sia rimasta stabile per almeno 8 settimane prima della visita di screening (V1) e si preveda che la dose rimanga stabile per tutta la durata dello studio (Appendice G).
h. Il paziente presenta un punteggio PHQ-9 di almeno 10 alla visita di screening (V1).
i. Il paziente presenta un punteggio del Mini esame dello stato mentale di almeno 26 punti alla visita di screening (V1).
j. Il paziente è in buona salute secondo il parere degli sperimentatori, in base a quanto determinato dalla valutazione medica, compresa l’anamnesi medica e psichiatrica, dall’esame obiettivo, dagli esami di laboratorio e dal monitoraggio cardiaco.
k. Il paziente possiede un peso corporeo =45 kg e indice di massa corporea entro l’intervallo di valori che va da 17,5 a 34,9 kg/m2 (estremi inclusi).
l. Il paziente ha dimostrato conformità al diario elettronico del mal di testa durante il periodo basale di 28 giorni inserendo dati concernenti il mal di testa nel corso di almeno 21 giorni cumulativi durante il periodo basale di 28 giorni (conformità al diario di circa il 75%).
Etc... |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
a. The patient uses medications containing opioids (incl. codeine) or
barbiturates (incl. butalbital/aspirin/caffeine,
butalbital/paracetamol/caffeine, or any other combination containing
butalbital) on more than 4 days during the 28-day baseline period for
the treatment of migraine or for any other reason.
b. The patient has failed 4 or more different medication classes to treat
depression.
c. If in the clinical judgment of the investigator/qualified psychiatrist,
the patient's antidepressant medication needs to be changed or doseadjusted
during the 28-day baseline period.
d. The patient has used an intervention/device for migraine/depression 2 months prior screening
e. The patient has used electroconvulsive therapy at any time.
f. The patient suffers from constant/nearly constant headache, defined
as having headaches for more than 80% of the time he/she is awake,
and less than 4 days without headache per month. Daily headache is
acceptable if patient has headaches 80% or less of the time he/she is
awake on most days.
g. The patient has clinically significant disease (e.g. hematological,
cardiac, renal, endocrine, pulmonary etc.), at the discretion of the
investigator.
h. The patient has evidence/medical history of other clinically significant
psychiatric issues that, in the opinion of the investigator, could
jeopardize or would compromise the patient's ability to participate in
this study incl. panic/bipolar disorder, schizophrenia, any suicide
attempt in the past, suicidal ideation, or other psychoactive spectrum
disorders incl. schizoaffective/delusional disorder, depression with
psychotic features, and catatonic disorder in the past 6 months.
i. The patient has a history of clinically significant cardiovascular
disease/vascular ischemia or thromboembolic events (arterial/venous
thrombotic/embolic events), e.g. cerebrovascular accident (incl.
transient ischemic attacks), deep vein thrombosis, or pulmonary
embolism.
j. The patient has a known infection/history of HIV, tuberculosis, any
history of Lyme disease, or chronic hepatitis B/C infection.
k. The patient has a past/current history of cancer, except for
appropriately treated non-melanoma skin carcinoma.
l. The patient is a pregnant/nursing female or plans to become pregnant
during the study, incl. the 6-month period after the administration of the
last dose.
m. The patient has a history of hypersensitivity reactions to injected
proteins, incl. monoclonal antibodies.
n. The patient has participated in a clinical study of a new chemical
entity or a prescription medicine within 2 months of the screening visit
(V1) or 3 months in case of biologics if the half-life of the biologics is
unknown or 5 half-lives, whichever is longer, or is currently participating
in another study of an IMP (or a medical device).
o. The patient has failed treatment with any monoclonal antibodies
targeting the CGRP pathway or have taken the medications within 5 halflives
of the screening visit or take them during the study.
Etc... |
a. Il paziente fa uso di farmaci contenenti oppiacei (inclusa codeina) o barbiturici (inclusi butalbital/aspirina/caffeina [Fiorinal®, Actavis plc], butalbital/paracetamolo/caffeina [Fioricet®, Cardinal Health], o qualsiasi altra combinazione contenente butalbital) per più di 4 giorni durante il periodo basale di 28 giorni per il trattamento dell’emicrania o per qualsiasi altro motivo.
b. Il paziente non ha risposto ad almeno =4 diverse classi di farmaci per il trattamento della depressione (Appendice G).
c. Se, a giudizio clinico dello sperimentatore o di uno psichiatra qualificato, deve essere modificato il farmaco antidepressivo assunto dal paziente o deve essere regolata la dose durante il periodo basale di 28 giorni.
d. Il paziente ha utilizzato un intervento/dispositivo per l’emicrania o la depressione 2 mesi prima dello screening.
e. Il paziente ha usato una terapia elettroconvulsivante in qualsiasi momento.
f. Il paziente soffre di mal di testa costanti o pressoché costanti, definiti come mal di testa manifestati per oltre l’80% del tempo di veglia e meno di 4 giorni senza mal di testa al mese. Il mal di testa giornaliero è accettabile se il paziente manifesta mal di testa per =80% del tempo di veglia per la maggior parte dei giorni.
g. Il paziente presenta una malattia ematologica, cardiaca, renale, endocrina, polmonare, gastrointestinale, genito-urinaria, neurologica, epatica od oculare clinicamente significativa secondo l’opinione dello sperimentatore.
h. Il paziente presenta evidenza o anamnesi medica di altri disturbi psichiatrici clinicamente significativi che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero pregiudicare o compromettere la capacità del paziente di partecipare a questo studio, inclusi disturbo da attacchi di panico, disturbo bipolare, schizofrenia, qualsiasi tentativo di suicidio in passato, ideazione suicida o altri disturbi dello spettro psicoattivo, compresi disturbi schizoaffettivi, disturbi deliranti, depressione con caratteristiche di psicosi e disturbi catatonici negli ultimi 6 mesi.
i. Il paziente presenta un’anamnesi di malattia cardiovascolare o ischemia vascolare clinicamente significativa (come ischemia miocardica, neurologica [per es. ischemia cerebrale], periferica delle estremità o altro evento ischemico) o eventi tromboembolici (eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi), come ictus cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
j. Il paziente presenta un’infezione nota o anamnesi di infezione da virus dell’immunodeficienza umana, tubercolosi, qualsiasi anamnesi di malattia di Lyme o infezione cronica di epatite B o C.
k. Il paziente presenta un’anamnesi pregressa o attuale di tumore, escluso il carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato.
l. Il paziente è un soggetto di sesso femminile in gravidanza o allattamento o prevede di avviare una gravidanza durante lo studio, incluso il periodo di 6 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose.
m. Il paziente presenta un’anamnesi di reazioni di ipersensibilità a proteine iniettate, compresi gli anticorpi monoclonali.
n. Il paziente ha partecipato a uno studio clinico di una nuova entità chimica o un farmaco su prescrizione nei 2 mesi precedenti la visita di screening (V1) o 3 mesi in caso di farmaci biologici se l’emivita di questi ultimi non è nota o 5 emivite, a seconda di quale periodo sia più lungo, o sta attualmente partecipando a un altro studio di un IMP (o un dispositivo medico).
o. Il paziente non ha risposto al trattamento con anticorpi monoclonali diretti contro il pathway peptidico correlato al gene della calcitonina (erenumab, eptinezumab, galcanezumab o fremanezumab) o ha assunto i farmaci entro 5 emivite della visita di screening (V1) o li assumerà durante lo studio.
Etc... |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Mean change in the monthly average number of migraine days from the
28-day baseline period during the 12-week period after the first dose of
study drug |
| Variazione media rispetto al periodo basale di 28 giorni nel numero medio mensile di giorni con emicrania durante il periodo di 12 settimane successivo alla prima dose del farmaco dello studio |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks after the first dose of study drug |
| 12 settimane dopo la prima dose del farmaco dello studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
-Mean change in depression symptoms from randomization visit (day 1)
to week 8 after the first dose of study drug as measured by HAM-D 17
-Number of patients with 50% or more reduction from the 28-day
baseline period until 12 weeks after the first dose of study drug, in the
monthly average number of migraine days
-Mean change in quality of life from randomization visit (day 1) to week
12 after the first dose of study drug as measured by the MSQoL
questionnaire, role functionrestrictive and role function-preventive
domains
-Mean change from randomization visit (day 1) in disability score for
overall impact, as measured by CGI-S and HIT-6, to the following time
points after administration of the first dose of study drug:
¿ -weeks 4 and 8 (CGI-S)
¿ -week 12 (CGI-S and HIT-6)
Safety and tolerability:
-occurrence of adverse events throughout the study
-changes from randomization visit (day 1) in vital signs (pulse, systolic
and diastolic blood pressure, body temperature, and respiratory rate)
measurements
-abnormal physical examination findings including body weight
-use of concomitant medication for adverse events during the study
-number (%) of patients who did not complete the study due to adverse
events
-occurrence of severe hypersensitivity/anaphylaxis reactions
-suicidal ideation and behavior as suggested by eC-SSRS |
Efficacia:
- Variazione media nei sintomi depressivi dalla randomizzazione (Giorno 1) alla Settimana 8 dopo la prima dose di farmaco dello studio, come misurata mediante HAM-D 17
- Numero di pazienti con una riduzione >=50% nel numero medio mensile di giorni con emicrania dal periodo basale di 28 giorni fino a 12 settimane dopo la prima somministrazione di farmaco dello studio
- Variazione media nella qualità della vita dalla randomizzazione (Giorno 1) alla Settimana 12 dopo la prima dose di farmaco dello studio, come misurata mediante il questionario MSQoL, domini relativi alla limitazione della funzione del ruolo e prevenzione della funzione del ruolo
- Variazione media nel punteggio di invalidità per l’impatto complessivo misurato mediante la scala CGI-S e il test HIT-6 dalla randomizzazione (Giorno 1) ai seguenti punti temporali dopo la somministrazione della prima dose del farmaco dello studio:
• settimane 4 e 8 (CGI-S);
• settimana 12 (CGI-S e HIT-6).
Sicurezza e tollerabilità:
• comparsa di eventi avversi durante tutto lo studio
• variazioni rispetto alla visita di randomizzazione (Giorno 1) nelle misurazioni dei segni vitali (frequenza del polso, pressione sanguigna sistolica e diastolica, temperatura corporea e frequenza respiratoria)
• riscontri anomali all’esame obiettivo, incluso il peso corporeo
• uso di farmaci concomitanti per eventi avversi durante lo studio
• numero (%) di pazienti che non hanno completato lo studio a causa di eventi avversi
• insorgenza di reazioni gravi di ipersensibilità/anafilassi
• ideazione e comportamento suicidari come indicato dal eC-SSRS |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy:
-Mean change in depression symptoms: week 8 after the first dose of
study drug
-Number of patients with 50% or more reduction in the monthly average
number of migraine days: 12 weeks after the first dose of study drug
-Mean change in quality of life: week 12 after the first dose of study drug
-Mean change in disability score for overall impact after administration
of the first dose of study drug: weeks 4 and 8 (CGI-S), week 12 (CGI-S
and HIT-6)
Safety and tolerability: throughout the study |
Efficacia:
-Variazione media nei sintomi depressivi: alla Settimana 8 dopo la prima dose di farmaco dello studio
-Numero di pazienti con una riduzione >=50% nel numero medio mensile di giorni con emicrania: 12 settimane dopo la prima dose di farmaco dello studio
-Variazione media nella qualità della vita: alla Settimana 12 dopo la prima dose di farmaco dello studio
- Variazione media nel punteggio di invalidità per l’impatto complessivo dopo la somministrazione della prima dose del farmaco dello studio: settimane 4 e 8 (CGI-S), settimana 12 (CGI-S e HIT-6)
Sicurezza e tollerabilità: durante tutto lo studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| La fase di trattamento in doppio cieco di 12 settimane è seguita da una fase di estensione in aperto |
| The 12-week double-blind treatment phase is followed by a 12-week open-label extension phase |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| United States |
| Czechia |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 30 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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