E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Severe hemophilia A |
Hemofilia A severa |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10016080 |
E.1.2 | Term | Factor VIII deficiency |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of BIVV001 as a prophylaxis treatment |
Evaluar la eficacia de BIVV001 como tratamiento profiláctico |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the efficacy of BIVV001 in the treatment of bleeding episodes - To evaluate BIVV001 consumption for the prevention and treatment of bleeding episodes - To evaluate the effect of BIVV001 prophylaxis on joint health outcomes - To evaluate the effect of BIVV001 prophylaxis on Quality of Life (QoL) outcomes - To evaluate the efficacy of BIVV001 for perioperative management Safety Objective - To evaluate the safety and tolerability of BIVV001 treatment Pharmacokinetic Objective - To assess the PK of BIVV001 based on the one stage activated partial thromboplastin time (aPTT) and two-stage chromogenic FVIII activity assays Exploratory Objectives - To evaluate joint-health structural outcomes via ultrasound using the JADE protocol and/or HEAD-US - To assess the impact of BIVV001 treatment on patient reported outcome (PRO) measurements and physical activity (measures per study arm and treatment regimen) |
-Evaluar la eficacia de BIVV001 en el tratamiento de las hemorragias -Evaluar el consumo de BIVV001 en la prevención y tratamiento de las hemorragias -Evaluar el efecto del tratamiento profiláctico con BIVV001 en los criterios de valoración de salud articular -Evaluar el efecto del tratamiento profiláctico con BIVV001 en los criterios de valoración de calidad de vida -Evaluar la eficacia de BIVV001 como tratamiento perioperatorio -Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con BIVV001 Objetivo farmacocinético: -Evaluar la FC de BIVV001 según el ensayo del tiempo de tromboplastina parcial activado en una etapa y el ensayo cromogénico de la actividad del FVIII en dos etapas Objetivos exploratorios: -Evaluar los resultados estructurales de la salud de las articulaciones mediante ultrasonido utilizando el protocolo JADE y/o HEAD-US -Evaluar el impacto del tratamiento con BIVV001 en las mediciones de resultados informados por el paciente y la actividad física |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant, male or female, must be equal to or greater than 12 years of age inclusive, at the time of signing the informed consent. 2. Severe hemophilia A, defined as <1 IU/dL (<1%) endogenous FVIII activity 3. Previous treatment for hemophilia A (prophylaxis or on demand) with any recombinant and/or plasma-derived FVIII, or cryoprecipitate for at least 150 EDs. 4. Current regimen includes one of the following: • Prophylactic treatment regimen with a marketed FVIII product or prophylactic emicizumab therapy for at least 6 months during the previous 12 months. Appropriate washout time needs to be taken into account. • On-demand regimen with a marketed FVIII product with a history of at least 12 bleeding episodes in the previous 12 months or at least 6 bleeding episodes in the previous 6 months prior to study enrollment. On-demand participant is accepting to move to a prophylaxis treatment regimen after 26-week on-demand period. 5. Willingness and ability of the participant or surrogate (a caregiver or a family member >=18 years of age) to complete training in the use of the study electronic Patient Diary (ePD) and to use the ePD throughout the study. 6. Ability of the participant or his or her legally authorized representative (eg., parent or legal guardian) to understand the purpose and risks of the study, willing and able to comply with study requirements and provide signed and dated informed consent or assent (as applicable) and authorization to use protected health information in accordance with national and local participant privacy regulations. |
1- El participante debe tener al menos 12 años en el momento de la firma del documento de consentimiento informado. 2- Hemofilia A grave, definida como una actividad del FVIII endógeno <1 UI/dl (<1 %) 3- Haber recibido tratamiento para la hemofilia A (profiláctico o a demanda) con cualquier FVIII recombinante o de origen plasmático, o con un crioprecipitado al menos durante 150 días de exposición (DE). 4- El tratamiento actual incluye uno de los siguientes: • Tratamiento profiláctico con un producto comercializado que incluya FVIII o tratamiento profiláctico con emicizumab, al menos durante 6 meses en el transcurso de los 12 meses anteriores. Debe considerarse el período de lavado farmacológico correspondiente. • Tratamiento a demanda con un producto comercializado que incluya FVIII y antecedentes de al menos 12 hemorragias en los 12 meses anteriores, o 6 hemorragias en los 6 meses anteriores al reclutamiento en el estudio. - El participante que reciba tratamiento a demanda está de acuerdo en pasar a recibir tratamiento profiláctico tras 26 semanas del tratamiento a demanda. 5- Estar dispuesto y ser capaz (bien el participante, bien un cuidador o familiar >=18 años) de completar la formación relativa al uso del diario electrónico del paciente (DPe) y utilizarlo a lo largo del estudio. 6- El participante o su representante legalmente autorizado (por ejemplo, su padre o tutor) debe ser capaz de comprender el objetivo y los riesgos del estudio, proporcionar el consentimiento o asentimiento (según corresponda) informado, firmado y fechado, y autorizar el uso de la información médica protegida, de conformidad con la normativa nacional y local relativa a la confidencialidad de los datos. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Clinically significant liver disease. - Serious active bacterial or viral infection (other than chronic hepatitis or HIV) present within 30 days of Screening. - Other known coagulation disorder(s) in addition to hemophilia A. - History of hypersensitivity or anaphylaxis associated with any FVIII product - Positive inhibitor results, defined as >=0.6 BU/mL at Screening. History of a positive inhibitor test defined as >=0.6 BU/mL. Family history of inhibitors will not exclude the participant. - Use of Emicizumab within the 20 weeks prior to Screening - Major surgery within 8 weeks prior to Screening. |
- Enfermedad hepática clínicamente significativa. - Infección vírica o bacteriana activa grave (salvo hepatitis crónica o VIH) presente en el transcurso de los 30 días anteriores a la selección. - Otros trastornos conocidos de la coagulación (además de la hemofilia A). - Antecedentes de hipersensibilidad o anafilaxia relacionada con cualquier producto que incluya FVIII. - Resultado positivo en una prueba para determinar la presencia de inhibidores, esto es, un valor >=0,6 BU/ml, en el momento de la selección. Antecedentes de un resultado positivo en una prueba para determinar la presencia de inhibidores, esto es, un valor >=0,6 BU/ml. En caso de que el participante presente antecedentes familiares de presencia de inhibidores, ello no excluirá su participación. - Haber recibido emicizumab en el transcurso de las 20 semanas anteriores a la selección. - Haberse sometido a una intervención de cirugía mayor en el transcurso de las 8 semanas anteriores a la selección. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint: Annualized bleeding rate (ABR) in prophylaxis treatment arm |
Criterio principal de valoración de la eficacia: Tasa anualizada de sangrado (TAS) en el grupo de tratamiento profiláctico. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
baseline to 52 weeks |
Desde el inicio hasta las 52 semanas |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints: -Intra-patient comparison of ABR of participants of this study to the ABR of same participants previously treated in an observational study -Annualized bleeding rate (ABR) by type of bleed -Annualized bleeding rate (ABR) by location of bleed -Annualized bleeding rate (ABR) for all bleeding episodes including untreated bleeding episodes -Intra-patient comparison of ABR during the weekly once (QW) prophylaxis treatment period versus ABR during the on-demand treatment period - Percentage of participants who maintain FVIII activity levels -Number of injection and dose of BIVV001 to treat a bleeding episode -Percentage of bleeding episodes treated with a single injection of BIVV001 -Assessment of response to BIVV001 treatment of individual bleeding episodes -Physician’s global assessment of the participant’s response based on BIVV001 treatment -Total annualized BIVV001 consumption -Annualized Joint Bleeding Rate (AJBR) -Target joint resolution -Change in Hemophilia Joint Health Score (HJHS) total score and domain scores -Change in PROMIS-SF Physical Function -Changes in Haem-A-QoL total score and physical health score -Investigators’ or Surgeons’ assessment of participant’s hemostatic response to BIVV001 treatment -Number of injections and dose to maintain hemostasis during perioperative period for major surgery -Total BIVV001 consumption during perioperative period for major surgery -Number of blood component transfusions used during perioperative period for major surgery -Type of blood component transfusions used during perioperative period for major surgery -Estimated blood loss during perioperative period for major surgery -Number of participants with occurance of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) -Number of participants with inhibitor development -Number of participants with occurrence of embolic and thrombotic events -PK parameter: Maximum activity (Cmax) -PK parameter: Elimination half-life (t1/2) -PK parameter: Total clearance (CL) -PK parameter: Total clearance at steady state (CLss) -PK parameter: Accumulation index (AI) -PK parameter: Area under the activity time curve (AUC) -PK parameter: Volume of distribution at steady state (Vss) -PK parameter: Mean residence time (MRT) -PK parameter: Incremental recovery (IR) -PK parameter: Trough activity (Ctrough) -PK parameter: Time above FVIII activity levels |
Criterios secundarios de valoración de la eficacia: - Comparación de la TAS intrapaciente de participantes en este estudio con la TAS de los mismos pacientes tratados previamente en un estudio observacional. - Tasa de hemorragia anualizada (ABR) por tipo de sangrado. -Tasa de hemorragia anualizada (ABR) por ubicación de sangrado. -Tasa de sangrado anualizada (ABR) para todos los episodios de sangrado, incluidos los episodios de sangrado no tratados. -Comparación intra-paciente de TAS durante el período de tratamiento de profilaxis semanal respecto a la TAS durante el período de tratamiento bajo demanda - Porcentaje de participantes que mantienen niveles de actividad del FVIII. -Número de inyecciones y dosis de BIVV001 para tratar un episodio de sangrado. - Porcentaje de episodios hemorrágicos tratados con una sola inyección de BIVV001. -Evaluación de la respuesta al tratamiento BIVV001 de episodios hemorrágicos individuales. -Evaluación global del médico de la respuesta del participante basada en el tratamiento BIVV001. - Consumo anualizado total de BIVV001. -Tasa Anualizada de Sangrado Articular (TASA). - Resolución de la articulación de referencia. - Variación en la puntuación total del cuestionario de salud articular de la hemofilia (HJHS) y en la puntuación de salud física. - Variación en los criterios de valoración de la función física PROMIS-SF. - Variación en la puntuación total del cuestionario Haem-A-QoL y en la puntuación de la salud física. - Evaluación por parte del investigador y el cirujano de la respuesta hemostática del participante al tratamiento con BIVV001 -Número de inyecciones y dosis para mantener la hemostasia durante el período perioperatorio para cirugía mayor - Consumo total de BIVV001 durante el período perioperatorio para cirugía mayor. -Número de transfusiones de hemoderivados administradas durante el período perioperatorio para cirugía mayor. -Tipo de transfusiones de hemoderivados administradas durante el período perioperatorio para cirugía mayor. - Hemorragia prevista durante el período perioperatorio de las cirugías mayores. - Ocurrencia de acontecimientos adversos (AA) y acontecimientos adversos graves (AAG). - Número de pacientes que han desarrollado inhibidores. - Número de pacientes que han sufrido episodios embólicos y trombóticos. -Parámetro de farmacocinética (PC): actividad máxima (Cmax). -Parámetro PC: semivida de eliminación (t1 /2). -Parámetro PC: aclaramiento total (CL). -Parámetro PC: aclaramiento total en el estado de equilibrio (CLee). -Parámetro PC: índice de acumulación (IA). -Parámetro PC: el área bajo la curva actividad-tiempo (ABC). - Parámetro PC: volumen de distribución en el estado de equilibrio (Vee). -Parámetro PC: media del tiempo de permanencia (MRP). -Parámetro PC: restablecimiento progresivo (RP). -Parámetro PC: actividad mínima (Cmín). -Parámetro PC: tiempo transcurrido por encima del grado predefinido de actividad del FVIII. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For efficacy, safety and PK assessments, planned time points are according to the Schedule of Activities in the study protocol |
Para las evaluaciones de eficacia, seguridad y farmacocinética, los puntos de tiempo planificados están de acuerdo con el Programa de Actividades en el protocolo del estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
Colombia |
France |
Germany |
Greece |
Hungary |
Italy |
Japan |
Mexico |
Netherlands |
Spain |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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EoS will occur when all of the following have been met: - 104 pts. reached 50 Exposure Days (ED) and completed a valid inhibitor test after the 50th ED. - At least 63 pts. in Arm A have at least 6 months of participation in this study and have at least 6 months of participation in Study 242HA201/OBS16221 prior to baseline. - 13 pts. in the PK subgroup completed the BIVV001 Day 1 PK profile, and a repeat 14-day BIVV001 PK profile 26 weeks later with adequate estimate of terminal half-life. |
Cumpla todo lo siguiente: - 104 pts. alcancen los 50 días de exposición (DE) y completen una prueba de inhibidor válida tras los 50 DE. -Al menos 63 pts. en el brazo A tengan al menos 6 meses de participación en este estudio y al menos 6 meses en los Estudios 242HA201 / OBS16221 antes del inicio del estudio. -13 pts. en el subgrupo PK completen el perfil PK BIVV001 el Día 1, y repetir el perfil de PK BIVV001 de 14 días 26 semanas después con estimación adecuada de la vida media terminal. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 22 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |