| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| severe hemophilia A |
| súlyos A-típusú hemofília |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| severe hemophilia A |
| súlyos A-típusú hemofília |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10016080 |
| E.1.2 | Term | Factor VIII deficiency |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of BIVV001 as a prophylaxis treatment |
| A BIVV001 hatékonyságának értékelése profilaktikus kezelés esetén |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the efficacy of BIVV001 as a prophylaxis treatment
-To evaluate the efficacy of BIVV001 in the treatment of bleeding episodes
- To evaluate BIVV001 consumption for the prevention and treatment of bleeding episodes
- To evaluate the effect of BIVV001 prophylaxis on joint health outcomes
- To evaluate the effect of BIVV001 prophylaxis on Quality of Life (QoL) outcomes
- To evaluate the efficacy of BIVV001 for perioperative management
Safety Objective
- To evaluate the safety and tolerability of BIVV001 treatment
Pharmacokinetic Objective
- To assess the PK of BIVV001 based on the one stage activated partial thromboplastin time (aPTT) and two-stage chromogenic FVIII activity assays
Exploratory Objectives
- To evaluate joint-health structural outcomes via ultrasound using the JADE protocol and/or HEAD-US
- To assess the impact of BIVV001 treatment on patient reported outcome (PRO) measurements and physical activity (measures per study arm and treatment regimen) |
• A BIVV001 hatékonyságának értékelése profilaktikus kezelés esetén
• A BIVV001 hatékonyságának értékelése a vérzési események kezelésében
• Értékelni a BIVV001 felhasználást a vérzési események megelőzésére és kezelésére
• Értékelni a BIVV001 profilaktikus hatását az ízületek egészségére
• Értékelni a BIVV001 profilaktikus hatását mely az életminőségi kérdőívek eredményében tükröződik (QoL)
• A BIVV001 hatásossága a perioperatív szakasz levezetésében
Biztonságossági célkitűzések
• Értékelni a BIVV001 kezelés biztonságosságát és tolerálhatóságát
Farmakokinetikai célkitűzés
• Értékelni a BIVV001 PK-ját az egylépcsős aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTI) és a kétlépcsős kromogén FVIII aktivitási tesztek alapján |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant, male or female, must be equal to or greater than 12 years of age inclusive, at the time of signing the informed consent.
2. Severe hemophilia A, defined as <1 IU/dL (<1%) endogenous FVIII activity
3. Previous treatment for hemophilia A (prophylaxis or on demand) with any recombinant and/or plasma-derived FVIII, or cryoprecipitate for at least 150 EDs.
4. Current regimen includes one of the following:
• Prophylactic treatment regimen with a marketed FVIII product or prophylactic emicizumab therapy for at least 6 months during the previous 12 months. Appropriate washout time needs to be taken into account.
• On-demand regimen with a marketed FVIII product with a history of at least 12 bleeding episodes in the previous 12 months or at least 6 bleeding episodes in the previous 6 months prior to study enrollment. On-demand participant is accepting to move to a prophylaxis treatment regimen after 26-week on-demand period.
5. Willingness and ability of the participant or surrogate (a caregiver or a family member ≥18 years of age) to complete training in the use of the study electronic Patient Diary (ePD) and to use the ePD throughout the study.
6. Ability of the participant or his or her legally authorized representative (eg., parent or legal guardian) to understand the purpose and risks of the study, willing and able to comply with study requirements and provide signed and dated informed consent or assent (as applicable) and authorization to use protected health information in accordance with national and local participant privacy regulations. |
BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK
A résztvevők kizárólag akkor választhatók be a vizsgálatba, ha az összes alábbi kritérium teljesül:
Életkor
-A résztvevő a beleegyező nyilatkozat aláírásakor betöltötte a 12. életévét vagy annál idősebb.
Résztvevő típusa és a betegség jellemzői
-Súlyos „A” típusú hemofília, amely a meghatározás szerint <1 IU/dl (<1%) endogén FVIII aktivitás.
-Korábban kapott A-hemofília kezelés (profilaxisként vagy szükség szerint) valamely rekombináns és/vagy plazmából kivont FVIII-cal vagy krioprecipitátummal legalább 150 kezeléses napig (ED = exposure day).
-A jelenlegi kezelés az alábbiak egyikét tartalmazza:
• Profilaktikus kezelés valamely törzskönyvezett FVIII-termékkel vagy profilaktikus emicizumab-kezelés legalább 6 hónapon át az elmúlt 12 hónapban. Kellő kiürülési időt kell számításba venni.
• Törzskönyvezett FVIII-termékkel végzett szükség szerinti kezelés, a kórtörténetben legalább 12 vérzéses epizód előfordulásával a vizsgálati beválasztást megelőző 12 hónapban, vagy legalább 6 vérzéses epizóddal a beválasztást megelőző 6 hónapban.
- A szükség szerinti kezelésen lévő résztvevő elfogadja, hogy 26 hét szükség szerinti kezelés után profilaktikus kezelést kap.
-Vérlemezke szám ≥100.000 sejt/μl szűréskor.
-Annak a résztvevőnek, akiről korábbi dokumentáció vagy a szűréskori értékelés alapján ismert, hogy humán immunhiányvírus (HIV) antitestre pozitív, beválasztás előtt az alábbi értékekkel kell rendelkeznie:
a. CD4 limfocita szám >200 sejt/mm³
b. Vírustelítettség <400 db/ml
A CD4 limfocita szám és a virustelítettség dokumentált eredményei csak akkor elfogadhatóak, ha a mintákat a szűrést megelőző 26 hétben gyűjtötték, vagy ha a szűrés során és azokat a központi laboratórium értékelte ki.
Azoknak a résztvevőknek, akiknek előzőleg negatív HIV-eredményük volt, szűrés során el kell végezniük a központi laboratórium ismétlő tesztjét.
-A résztvevő vagy az őt képviselő személy (gondozó vagy ≥ 18 éves családtag) hajlandó és képes részt venni egy tréningen és megtanulni az elektronikus betegnapló (ePD) használatát, majd a vizsgálat során hajlandó is végig használni azt.
Nem
-Férfi vagy nő
A férfi vagy női fogamzásgátlásnak összhangban kell lennie a klinikai vizsgálatok résztvevőit érintő fogamzásgátlási módszerekre vonatkozó helyi rendelkezésekkel.
a) Férfi résztvevők
- Rájuk ebben a vizsgálatban nem vonatkoznak fogamzásgátlási előírások.
b) Női résztvevők
- A női résztvevő akkor választható be, ha nem terhes vagy nem szoptat, és esetében az alábbi feltételek közül legalább egy fennáll:
- Nem fogamzóképes – meghatározását lásd a vizsgálati terv 10.4. szakaszában.
vagy
- Fogamzóképes és a 10.4. szakaszban ismertetett valamelyik elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmazza az intervenciós időszakban (legalább a biztonságossági utánkövetéses hívásig vagy vizitig). A vizsgálónak kell megítélnie a fogamzásgátlási módszer hatékonyságát a vizsgálati beavatkozás első dózisával összefüggésben.
és
- a fogamzóképes résztvevőnek a vizsgálati eljárás első dózisát megelőzően nagy érzékenységű terhességi tesztet kell elvégeznie, amelynek eredménye negatív kell, hogy legyen. A szérum terhességi tesztet szűréskor kell elvégezni. Minden egyéb időpontban sor kerülhet szérum vagy vizelet alapján végzett terhességi tesztre a vizsgáló belátása szerint.
A vizsgálati eljárás alatti és utáni terhességi tesztre vonatkozó további előírásokat a 10.2. szakasz tartalmazza.
A vizsgáló felelősségi körébe tartozik a kórtörténet és a menstruációs történet áttekintése, valamint az elmúlt időszakra vonatkozó szexuális aktivitás kiderítése annak érdekében, hogy csökkenteni lehessen a korai, nem detektált terhességű női résztvevők beválasztásának kockázatát.
Beleegyező nyilatkozat
-A vizsgálati terv 1. mellékletében (10.1. szakasz) ismertetettek szerint képes beleegyező nyilatkozat aláírására, melybe beletartozik a beleegyező nyilatkozatban (ICF) és a vizsgálati tervben foglalt előírások és korlátozások betartása. [Azokban az országokban, ahol a jogszabályok szerint a nagykorúság betöltése 18 életév felett van, a résztvevő törvényes képviselőjének is alá kell írni egy külön ICF-et.
-A résztvevőnek vagy törvényes képviselőjének (pl. szülő vagy gyám) képesnek kell lennie arra, hogy megértse a vizsgálat célját és kockázatait, és hogy keltezett aláírásával beleegyezését vagy (esettől függően) hozzájárulását adja, valamint felhatalmazást arra, hogy a védett egészségügyi információkat a résztvevőre vonatkozó nemzeti és helyi adatvédelmi rendeletekkel összhangban használják.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Clinically significant liver disease.
- Serious active bacterial or viral infection (other than chronic hepatitis or HIV) present within 30 days of Screening.
- Other known coagulation disorder(s) in addition to hemophilia A.
- History of hypersensitivity or anaphylaxis associated with any FVIII product
- Positive inhibitor results, defined as ≥0.6 BU/mL at Screening. History of a positive inhibitor test defined as ≥0.6 BU/mL. Family history of inhibitors will not exclude the participant.
- Use of Emicizumab within the 20 weeks prior to Screening
- Major surgery within 8 weeks prior to Screening. |
Ha az alábbi kritériumok bármelyike teljesül, a résztvevő kizárandó a vizsgálatból:
Egészségügyi állapot
-Bármely egyidejűleg fennálló klinikailag szignifikáns májbetegség, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná tenné a vizsgálati alanyt a beválasztásra. Ilyen lehet többek között a májcirrózis, a magas vérnyomás a májkapu vénában és az akut hepatitisz.
-Súlyos bakteriális vagy vírusos fertőzés (más mint krónikus hepatitisz vagy HIV) a szűrést megelőző 30 napban.
-Az „A” típusú hemofílián kívül valamely más véralvadási zavar.
-Bármely FVIII-termékkel összefüggésben túlérzékenység vagy anafilaxia a kórtörténetben.
-A kórtörténetben szereplő pozitív inhibitor teszt, mely ≥0,6 BU/ml-t mutat, vagy bármely olyan értéket, amely egyenlő vagy nagyobb az alsó érzékenységi határértéknél a 0,7 és 1,0 BU/ml közötti inhibitor kimutatási határértékekkel dolgozó laboratóriumokban; vagy olyan klinikai jelek vagy tünetek, melyek az FVIII-beadásra adott csökkent válaszreakcióra utalnak. Ha a családi anamnézisben szerepel inhibitor, az nem zárja ki a résztvevőt a vizsgálatból.
-Szűréskor pozitív inhibitor-eredmény, mely ≥0,6 BU/ml-t jelez.
-Szűréskor a normálistól eltérő vesefunkció, vagyis a szérum kreatinin > 2,0 mg/dl.
-Szűréskor a szérum alanin aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát aminotranszferáz (AST) érték több, mint a normálérték felső határának 5 x-öse.
-Szűréskor a szérum összbilirubin érték meghaladja a normálérték felső határának 3 x osát.
Korábbi/egyidejű kezelések
-Oltás a szűrést megelőző 30 napban.
-Kezelés acetilszalicil-savval (ASA) a szűrést megelőző 2 hétben.
-Kezelés nem szteroid gyulladáscsökkentőkel (NSAID-ok), ami túllépte a regionálisan előírt dózis mértékét a szűrést megelőző 2 hétben.
-Szisztémás kezelés a szűrést megelőző 12 hétben kemoterápiával és/vagy egyéb immunszuppresszánsokkal (kivételt képez a hepatitisz C-vírusra [HCV] vagy a HIV-re kapott kezelés). A kortikoszteroidok használata megengedett, kivéve a több mint 14 napon át tartó napi vagy másnaponkénti szisztémás kortikoszteroid kezelést. Lokális, helyi alkalmazású és/vagy inhalációs szteroidok használata megengedett.
Korábbi/egyidejű klinikai vizsgálat
-Emicizumab használat a szűrést megelőző 20 hétben
-Korábbi részvétel ebben a vizsgálatban; a szűréskor alkalmatlannak bizonyult betegek újabb szűrésen vehetnek részt.
-Kezelés vizsgálati készítménnyel a szűrést megelőző 30 napban vagy a felezési idő 5,5-szörösén belül, amelyik hosszabb. Azon vizsgálati készítmények esetében, melyeknek a farmakodinámiás hatása a felezési időn túl is fennmarad, a maximális farmakodinámiás hatásnak még szűrés előtt vissza kell térnie a kiindulási szintre.
Egyéb kizárási kritériumok
-Nagyműtét a szűrést megelőző 8 hétben. Nagyműtétnek számít minden olyan műtéti eljárás (akár elektív, akár sürgősségi), mely rendszerint, de nem mindig, általános anesztéziával és/vagy légzéstámogatással jár együtt, melynek során egy főbb testüregbe behatolnak és azt feltárják, vagy ha a beavatkozás a fizikai vagy fiziológiai funkciók jelentős romlását idézi elő (pl. laparotómia, thorakotómia, kraniotómia, ízületi protézis beültetése vagy végtag amputálása).
-Azok az egyének, akik hatósági vagy jogi végzés következtében valamely intézményben kerülnek elhelyezésre; börtönbüntetésre ítéltek vagy egyéb olyan résztvevők, akik jogi úton kerültek valamely intézménybe.
-Bármely olyan ország specifikus rendelet, amely megakadályozza, hogy a résztvevő belépjen a vizsgálatba – lásd 10. melléklet (10.10. szakasz, ország specifikus előírások)
-A résztvevő a vizsgáló megítélése szerint, az ok jellegétől függetlenül, nem alkalmas a részvételre. Idesorolható például egészségügyi vagy klinikai állapot, vagy fennállhat annak a kockázata, hogy a résztvevő nem tartja be a vizsgálati eljárásokra vonatkozó előírásokat.
-A résztvevő a szponzorral vagy a vizsgálóval függő viszonyban van (az ICH-GCP E6 1.61. szakaszában leírtak szerint).
-A résztvevő a klinikai vizsgálóhely alkalmazottja vagy egyéb olyan személy, aki közvetlenül részt vesz a vizsgálat lefolytatásában, vagy az ilyen személy közvetlen hozzátartozója.
-A vizsgálat megvalósítása/folyamata során minden olyan sajátos helyzet, amely etikai kérdéseket vethet fel.
-Érzékenység a vizsgálati eljárások bármelyikére vagy azok komponenseire, vagy gyógyszer-, illetve egyéb allergia megléte, amelynek következtében, a vizsgáló megítélése szerint, a vizsgálatban való részvétel ellenjavalt.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint:
Annualized bleeding rate (ABR) in prophylaxis treatment arm |
| A vizsgálat elsődleges hatékonysági célkitűzése a profilaktikusan, hetente alkalmazott BIVV001 hatékonyságának értékelése, amit az ABR átlaga (éves szintén összesített vérzések aránya) és az egyoldalas 97,5%-os CI alapján becslünk meg az A karon. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| baseline to 52 weeks |
| indulástól 52 hétig |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints:
-Intra-patient comparison of ABR of participants of this study to the ABR of same participants previously treated in an observational study
-Annualized bleeding rate (ABR) by type of bleed
-Annualized bleeding rate (ABR) by location of bleed
-Annualized bleeding rate (ABR) for all bleeding episodes including untreated bleeding episodes
-Intra-patient comparison of ABR during the weekly once (QW) prophylaxis treatment period versus ABR during the on-demand treatment period
- Percentage of participants who maintain FVIII activity levels
-Number of injection and dose of BIVV001 to treat a bleeding episode
-Percentage of bleeding episodes treated with a single injection of BIVV001
-Assessment of response to BIVV001 treatment of individual bleeding episodes
-Physician’s global assessment of the participant’s response based on BIVV001 treatment
-Total annualized BIVV001 consumption
-Annualized Joint Bleeding Rate (AJBR)
-Target joint resolution
-Change in Hemophilia Joint Health Score (HJHS) total score and domain scores
-Change in PROMIS-SF Physical Function
-Changes in Haem-A-QoL total score and physical health score
-Investigators’ or Surgeons’ assessment of participant’s hemostatic response to BIVV001 treatment
-Number of injections and dose to maintain hemostasis during perioperative period for major surgery
-Total BIVV001 consumption during perioperative period for major surgery
-Number of blood component transfusions used during perioperative period for major surgery
-Type of blood component transfusions used during perioperative period for major surgery
-Estimated blood loss during perioperative period for major surgery
-Number of participants with occurance of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs)
-Number of participants with inhibitor development
-Number of participants with occurrence of embolic and thrombotic events
-PK parameter: Maximum activity (Cmax)
-PK parameter: Elimination half-life (t1/2)
-PK parameter: Total clearance (CL)
-PK parameter: Total clearance at steady state (CLss)
-PK parameter: Accumulation index (AI)
-PK parameter: Area under the activity time curve (AUC)
-PK parameter: Volume of distribution at steady state (Vss)
-PK parameter: Mean residence time (MRT)
-PK parameter: Incremental recovery (IR)
-PK parameter: Trough activity (Ctrough)
-PK parameter: Time above FVIII activity levels |
| A kulcsfontosságú másodlagos végpont igazolására összehasonlítjuk az ABR-t a BIVV001 heti profilaktikus kezelési szakasz és a korábbi profilaxis között a “nem rosszabb mint” (non-inferiority, NI) próbával az A kar azon betegeinél, akiknek legalább 6 havi adatuk van korábbi profilaktikus kezelésükről a 242HA201/OBS16221 obszervációs vizsgálatban. Az NI határérték becsléséhez a szükség szerinti kezelés és a profilaktikus kezelés közti ismert hatásosságot vettük alapul. A rekombináns FVIII termékekkel végzett 3. fázisú, a szükség szerinti és profilaktikus kezelésekre is kiterjedő engedélyezett szerekkel végzett vizsgálatok meta-analízise évi 31 vérzésre becsülte a csökkenést. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For efficacy, safety and PK assessments, planned time points are according to the Schedule of Activities in the study protocol |
| A hatékonyság, a biztonság és a farmakokinetika értékeléséhez a tervezett időpontok a vizsgálati protokollban szereplő tevékenységek ütemtervének felelnek meg |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Colombia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Japan |
| Mexico |
| Netherlands |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
EoS will occur when all of the following have been met:
- 104 pts. reached 50 Exposure Days (ED) and completed a valid inhibitor test after the 50th ED.
- At least 63 pts. in Arm A have at least 6 months of participation in this study and have at least 6 months of participation in Study 242HA201/OBS16221 prior to baseline.
- 13 pts. in the PK subgroup completed the BIVV001 Day 1 PK profile,
and a repeat 14-day BIVV001 PK profile 26 weeks later with adequate estimate of
terminal half-life.
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
Print
